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BENEFÍCIOS DO USO DE METFORMINA EM PACIENTES COM SÍNDROME DOS OVÁRIOS POLICÍSTICOS Ana Emília Franklin de Melo * Milena Nunes Alves de Sousa ** Maria Stefania Nóbrega Batista *** RESUMO A Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP) é caracterizada por oligo-ovulação crônica ou anovulação, excesso de andrógenos e ovários policísticos. O seu tratamento é feito com contraceptivos orais combinadose a metformina. Assim sendo, objetivou-se identificar os benefícios do uso de metformina em pacientes com SOP.Foi realizada uma Revisão Integrativa da Literatura (RIL), a partir da avaliação de fontes secundárias, executada em seis passos: Foi definido o tema do estudo e constituída a pergunta norteadora, em seguida foram definidos os Descritores Controlados em Ciências da Saúde (DeCS): “Metformina” AND “Síndrome dos Ovários Policísticos” e iniciou-se a busca nas bases de dadosPubMed, Science Direct e BVS.Foram encontradas 5.285 publicações e após a aplicação dos critérios de exclusão e inclusão, a amostra constituiu-se de 19 artigos. Depois, realizou- se a categorização, feita a análise e interpretação dos estudos selecionados, o desenvolvimento dos resultados e apresentação revisão/síntese do conhecimento. Os achados dos estudos mostraram que a metformina traz grandes benefícios principalmente em mulheres obesas com SOP, pois melhora o metabolismo da insulina e dos hormônios sexuais, reduzindo os níveis de resistência insulínica e a progressão para diabetes mellitus tipo 2, além disso, reduz os níveis de citocinas inflamatórias e atua como coadjuvante no tratamento de infertlidade em mulheres clomifeno-resistentes.Por isso, devido à importância clínica e seu impacto na qualidade de vida, é fundamental a realização do tratamento corretamente, por vezes com o uso de metformia, para que se evite uma série de complicações para a paciente, como resistência insulínica e infertilidade. Palavras-chave: Metformina. Síndrome dos Ovários Poli- císticos. * Acadêmica de Medicina das Faculdades Integradas de Patos - FIP ** Turismóloga, Administradora e Enfermeira. Especialista em Gestão e Análise Ambiental, Saúde da Família, Administração e Auditoria em Serviços de Saúde e em Docência em Enfermagem. Ainda possui MBA em Liderança Sustentável e Coaching Executivo, Mestrado em Ciências da Saúde, Doutorado e Pós- Doutorado em Promoção de Saúde. Pós-Doutorado em Sistemas Agroindustriais. *** Possui Bacharelado em Medicina pela Universidade Federal de Campina Grande (UFCG) em 2010. Concluiu Residência Médica em Mastologia no Instituto Brasileiro de Controle do Câncer (IBCC) em 2016 e em Tocoginecologia no Instituto de Medicina Integral Professor Fernando Figueira (IMIP) em 2014. Atua como Mastologista no Hospital Universitário Alcides Carneiro (HUAC) e no Centro de Especialidades Frei Damião e como professora de Tocoginecologia das Faculdades Integradas de Patos e da Faculdade Santa Maria. Doi: 10.11602/1984-4271.2019.12.3.2 C&D-Revista Eletrônica da FAINOR, Vitória da Conquista, v.12, n.3, p.502-519, set./dez. 2019 502 ar ti go d e re vi sã o Benefícios do uso de metformina em pacientes com Síndrome dos Ovários Policísticos 1 INTRODUÇÃO Em grande parte do século XX, as políticas nacionais de saúde da mulher foram voltadas apenas ao ciclo gravídico-puerperal (FREITAS et al., 2009). Em 2014, foi proposta uma nova política de assistência à saúde da mulher, voltada para a promoção de saúde mediante a Política Nacional de Assistência Integral à Saúde da Mulher (PNAISM) (FREITAS et al., 2009). Para os autores, a PNAISM visava atender a mulher em todos os aspectos, segundo as especificidades do ciclo vital feminino, e não apenas no aspecto reprodutivo (FREITAS et al., 2009). Conforme a política de saúde vigente, o cuidado deve ser baseado no acolhimento com escuta sensível das queixas, reconhecendo a influência das relações de etnia, gênero, classe e geração no processo saúde- adoecimento das mulheres (COELHO et al., 2009). A assistência clínico- ginecológica passou a englobar ações e procedimentos voltados para a identificação, diagnóstico e tratamento de patologias, através da anamnese e exame clínico dirigido à descoberta de doenças, especialmente do aparelho reprodutivo (SANTOS, 2005). A Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP) é uma das endocrinopatias mais frequentes na mulher em idade fértil, sem preferência por raças; embora os sinais e sintomas possam distinguir nas variadas etnias (MOURA et al., 2011). Conforme os autores, acredita-se que 105 milhões de mulheres na faixa etária dos 15 aos 49 anos apresentam SOP em todo o mundo, sendo a prevalência maior entre as adolescentes. Essa síndrome é definida por variações anatômicas e morfológicas, complexas e multigênicas dos ovários (FREITAS et al., 2016). Sua patogênese está associada a uma alteração na ação do hormônio luteinizante (LH), resistência insulínica e a uma provável predisposição ao hiperandrogenismo (WILLIAMS et al., 2016). Para tais autores, uma teoria defende que a insulino-resistência intensifica o hiperandrogenismo reduzindo a produção de globulina ligadora de hormônios sexuais e elevando a síntese ovariana e adrenal dos andrógenos, elevando, assim, os seus níveis. A SOP apresenta sinais clínicos como ciclos menstruais irregulares, com períodos de amenorreia ou oligomenorréia, "vestígios" do excesso C&D-Revista Eletrônica da FAINOR, Vitória da Conquista, v.12, n.3, p.502-519, set./dez. 2019 503 Ana Emília Franklin de Melo, Milena Nunes Alves de Sousa, Maria Stefania Nóbrega Batista de androgênios, diminuição da fertilidade, hirsutismo, numerosos cistos ovarianos, obesidade, acne e alopecia, além da resistência à insulina (FREITAS et al., 2016). Baseado nisso, os critérios para diagnóstico são irregularidade menstrual, sinais clínicos e/ou bioquímicos com a identificação do hiperandrogenismo e a existência de ovários policísticos à ultrassonografia (CHANG et al., 2004). Os ovários policísticos podem apresentar complicações como alto risco de infertilidade, resistência ao hormônio insulínico, obesidade central, síndrome metabólica e risco para neoplasias endometriais e síndrome plurimetabólica (MOURA et al., 2011). Além disso, também pode estar associada ao maior risco para desenvolvimento de diabetes mellitus tipo 2, doença hepática gordurosa não alcoólica, apnéia do sono e dislipidemias, além disso, está associado a transtornos de humor. (WILLIAMS et al., 2016). A etiologia da SOP não está totalmente elucidada, embora haja inúmeras hipóteses, como alterações na liberação dos hormônios gonadotrófico (GnRH), luteinizante (LH) e folículo estimulante (FSH) e desregulação do eixo hipotalâmico-hipofisário, além de alterações nos ovários e nas suprarrenais (BARACAT; SOARES- JUNIOR, 2007). Os autores citados acreditam que cerca de 50 a 70% das mulheres com SOP tenham resistência periférica à insulina, sendo um dos elementos mais relevantes da etiopatogenia, o que piora o quadro de hiperandrogenismo, já que a insulina estimula a produção de esteróides e secreção de andrógenos.Para tais pesquisadores, a hiperinsulinemia ainda acelera a lipogênese (eleva a produção de ácidos graxos livres), reduz os níveis da globulina transportadora dos hormônios sexuais (SHBG) e aumenta os níveis de LH e FSH. Drogas sensibilizadoras à insulina estão sendo recomendadas como escolha terapêutica de longo prazo no tratamento da SOP. Diversas drogas podem ser utilizadas, noentanto, a mais estudada delas é a metformina (ARIE et al., 2009). Esse medicamento é também utilizado para o tratamento da diabetes mellitus tipo 2 e seu mecanismo de ação baseia-se na redução dos níveis plasmáticos de insulina, pois ele favorece a utilização da glicose nos tecidos sensíveis a insulina e, além disso, reduz a neoglicogênese (ARIE et al., 2009). Segundo tais autores, o uso da C&D-Revista Eletrônica da FAINOR, Vitória da Conquista, v.12, n.3, p.502-519, set./dez. 2019 504 Benefícios do uso de metformina em pacientes com Síndrome dos Ovários Policísticos metforminana SOP pode trazer inúmeros benefícios, como redução dos níveis de insulina e concomitante diminuição do peso das mulheres, períodos menstruais mais regulares, redução significativa dos níveis de androgênios e melhora da fertilidade. Devido à importância clínica da SOP e seu impacto na qualidade de vida, é fundamental que o tratamento seja feito de forma correta e eficaz, por vezes com o uso de metformina, para que se evite uma série de complicações para a paciente, como resistência à insulina e infertilidade, pois, em alguns casos, o seu uso é capaz de induzir a ovulação e ciclos menstruais regulares, especialmente quando há perda de peso concomitante. Baseado nisso, objetivou- se identificar os benefícios do uso de metformina em pacientes com SOP. Com base no exposto, vê-se a relevância do tema, já que envolve uma significativa melhora na qualidade de vida da mulher, com redução dos riscos e complicações da SOP. Além disso, este estudo tem impacto em esclarecer sobre as vantagens do uso da metformina no tratamento da síndrome. 2 MATERIAIS E MÉTODOS Para alcançar os objetivos deste estudo, foi aplicada uma Revisão Integrativa da Literatura (RIL). A RIL tem o propósito de sintetizar os resultados atingidos em pesquisas sobre uma questão ou um tema, de forma ordenada, sistemática e abrangente. (ERCORE; MELO; ALCOFORADO, 2014). O processo de elaboração da RIL é composto por seis fases (SOUZA; SILVA; CARVALHO, 2010). A primeira fase, a mais importante, foi baseada na identificação do tema e definição da pergunta norteadora, eis a questão fundamental do estudo: quais os benefícios do uso da metformina em pacientes com síndrome dos ovários policísticos? Na segunda fase, foram definidos os critérios de inclusão para seleção dos artigos: pesquisas disponíveis na íntegra em revistas nacionais e internacionais, anexadas em bases de dados eletrônicas publicados em português, inglês e espanhol, entre os anos de 2014 a 2019. Excluíram-se os artigos semelhantes em bases de dados diferentes. A busca dos artigos foi realizada com os Descritores C&D-Revista Eletrônica da FAINOR, Vitória da Conquista, v.12, n.3, p.502-519, set./dez. 2019 505 Ana Emília Franklin de Melo, Milena Nunes Alves de Sousa, Maria Stefania Nóbrega Batista Controlados em Ciências da Saúde (DeCS): “Metformina” AND“Síndrome dos Ovários Policísticos” e dos Medical SubjectHeadings(MeSH): “Metformin” AND“PolycysticOvarySyndrome”. Na terceira fase, ocorreu investigação virtual na Biblioteca Virtual em Saúde (BVS), Publicações Médicas (PUBMED) e Science Direct, no período de janeiro de 2019 a abril de 2019. Foram encontrados, a partir dos DeCS, 5285 publicações distribuídas conforme Figura 1. Após a aplicação dos critérios de inclusão, a amostra final foi constituída por 19 artigos (Figura 1). Figura 1. Fluxograma de desenvolvimento da Pesquisa. Patos, PB, Brasil, 2019. PERGUNTA DA PESQUISA Quais os benefícios do uso da metformina em mulheres com ovários policísticos? , Para a organização das publicações selecionadas, optou-se pela realização do fichamento contemplando os dados: autor(es)/ano, título do artigo, periódico e base de dados. Em seguida, foi realizada análise de conteúdo para efetuar a categorização dos estudos, em que foi dividida em três grupos: 1) Infertilidade e Ovulação; 2) Obesidade e Resistência Insulínica; 3) Inflamação Crônica. C&D-Revista Eletrônica da FAINOR, Vitória da Conquista, v.12, n.3, p.502-519, set./dez. 2019 506 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO: - Artigos disponíveis na íntegra online; - 2014 a 2019 - Idiomas: português, inglês e espanhol. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO: - Artigos duplicados foram considerados apenas uma vez. Benefícios do uso de metformina em pacientes com Síndrome dos Ovários Policísticos 3 RESULTADOS O Quadro 1 expõe as características dos artigos selecionados de acordo com os quesitos ano de publicação, autores, título, idioma, periódico de publicação e base de dados. Assim, baseando-se nos anos de publicação dos artigos, foi observado um aumento do número de publicações ao longo do tempo, considerando os 19 estudos selecionados. Percebeu-se que o ano de 2017 contabilizou a maior quantidade de pesquisas (36,8%; n=7) Em relação ao idioma, foi constatado que 94,7% (n=18) das publicações estavam em inglês e em 18 periódicos diferentes. Quanto à base de dados, verificou-se que 89,4% (n=17) dos artigos eram da base PUBMED. C&D-Revista Eletrônica da FAINOR, Vitória da Conquista, v.12, n.3, p.502-519, set./dez. 2019 507 Ana Emília Franklin de Melo, Milena Nunes Alves de Sousa, Maria Stefania Nóbrega Batista Quadro 1. Aspectos dos estudos selecionados para composição da pesquisa. Patos, PB, Brasil, 2019. Ano/ Autores Título Idioma Periódico Base de dados 2016 Freitaset al. Uso de metformina em mulheres obesas com Síndrome do Ovário Policístico Português Revista de Ciências Médicas Scielo 2017 Morley, Tang e Balen Metformin Therapy for the Manage- ment of Infertility in Women with Poly- cystic Ovary Syn- drome Inglês Royal College of Obstetricians and Gynaecologists PUBMED 2016 Pau et al. Metformin improved health-related qual- ity of life in ethnic Chinese women with polycystic ovary syndrome. Inglês Health and Quality of Life Outcomes PUBMED 2017 Ou, Chen e Wu Effect of metformin by employing 2- hour postload in- sulin for measuring insulin resistance in Taiwanese women with polycystic ovary syndrome. Inglês Journal of the For- mosan Medical As- sociation PUBMED 2016 Wang et al. Comparison of Drospirenone- with CyproteroneAc- etateContaining Oral Contracep- tives, Combined with Metformin and Lifestyle Modifica- tions in Women with Polycystic Ovary Syndrome and Metabolic Dis- orders: A Prospec- tive Randomized Control Trial Inglês Chinese Medical Journal PUBMED 2016 Fruzzetti et al. Adolescents with classical polycystic ovary syndrome have alterations in the surrogate mark- ers of cardiovascu- lar disease but not in the endothelial function. The Inglês Journal of Pediatric and Adolescent Gynecology PUBMED C&D-Revista Eletrônica da FAINOR, Vitória da Conquista, v.12, n.3, p.502-519, set./dez. 2019 508 Benefícios do uso de metformina em pacientes com Síndrome dos Ovários Policísticos possiblebenefitsofm etformin 2015 Kong et al Impact of Treat- ment with Met- formin on Adipocy- tokines in Patients with Polycystic Ovary Syndrome: A Meta-Analysis Inglês PLOS ONE PUBMED 2015 Iwata et al. Association of oral contraceptive and metformin did not improve insulin re- sistance in women with polycystic ovary syndrome Inglês Revista da Associação Médica Brasileira PUBMED 2015 Cahill e O'Brien Polycystic ovary syndrome (PCOS): metformin Inglês BMJ ClinicalEvidence PUBMED 2017 Wang et al. Effects of met- formin treatment on serum levelsof C- reactive protein and interleukin-6 in womenwith poly- cystic ovary syn- drome: a meta-analysis A PRISMA Inglês Medicine PUBMED 2017 Chen et al. Impact of metformin on C-reactive pro- tein levels in women with poly- cystic ovary syn- drome: a meta- analysis Inglês Oncotarget PUBMED 2018 Peder- senet al. The Pharmacoge- netics of Metformin in Women with Polycystic Ovary Syndrome: A Ran- domized Trial Inglês Basic &ClinicalPharmaco logy&Toxicology PUBMED 2014 Xuet al. Effect of metformin on serum inter- leukin-6 levels in polycystic ovary syndrome: a sys- tematic review Inglês BMC Women's Health PUBMED 2014 Pau et al. Metformin improves glucose effective- ness, not insulin sensitivity: predict- ing treatment re- sponse in women Inglês The Journal of Clinical Endocrinol- ogy & Metabolism PUBMED C&D-Revista Eletrônica da FAINOR, Vitória da Conquista, v.12, n.3, p.502-519, set./dez. 2019 509 Ana Emília Franklin de Melo, Milena Nunes Alves de Sousa, Maria Stefania Nóbrega Batista with polycystic ovary syndrome in an open-label, in- terventional study 2017 Al-Ruthi- aet al. Ovulation induction by metformin among obesever- sus non-obese women with poly- cystic ovarysyn- drome Ingles Saudi PharmaceuticalJou rnal Science Direct 2018 Yanget al. The Efficacy of 24- Month Metformin for Improving Menses, Hor- mones, and Meta- bolic Profiles in Polycystic Ovary Syndrome Inglês The Journal Of Clinical Endocrinol- ogy & Metabolism PUBMED 2018 Abdalma geedet al. Impact of Metformin on IVF Outcomes in Overweight and Obese Women With Polycystic Ovary Syndrome: A Ran- domized Double- BlindControlledTrial Inglês ReproductiveScien ces XX PUBMED 2017 Penzias et al. Role of metformin for ovulation induction in infertile patients with polycystic ovary syndrome (PCOS): a guideline Inglês American Society for Reproductive Medicine PUBMED 2017 Morleyet al Insulin-sensitising drugs (metformin, rosiglitazone, pioglitazone, D- chiro-inositol) for women with poly- cystic ovary syndrome, oligoamenorrhoea and subfertility (Re- view) Inglês Cochrane Data- base of Systematic Reviews PUBMED A figura 2 traz os achados referentes a análise de conteúdo dos estudos selecionados, com a respectiva categorização dos principais achados. C&D-Revista Eletrônica da FAINOR, Vitória da Conquista, v.12, n.3, p.502-519, set./dez. 2019 510 Benefícios do uso de metformina em pacientes com Síndrome dos Ovários Policísticos Figura 2. Síntese dos principais resultados. Patos, PB, Brasil, 2019. 4 DISCUSSÃO A SOP é uma endocrinopatia caracterizada por oligo-ovulação crônica ou anovulação, excesso de andrógenos e ovários policísticos (BACARAT; SOARES-JUNIOR, 2007). Essas características são decorrentes de alterações morfológicas e anatômicas dos ovários que envolvem distorções no eixo-hipotalâmico-hipofisário (CAHILL; O ´BRIEN, 2015; FREITAS et al., 2016). Em pacientes com SOP, os contraceptivos orais combinados (COC’s) são considerados o tratamento de primeira linha, pois abrandam os sinais e sintomas de hiperandrogenismo e diminui o volume ovariano, sendo usado naquelas pacientes que não desejam gestar (IWATA et al., 2015; LIZNEVA et al., 2016). Os COC’s melhoram o hirsutismo, acne e normaliza o ciclo menstrual (LIZNEVA et al., 2016). Além disso, a metformina, da classe das biguanidas, também pode ser usada para o tratamento da SOP (SHARMA; WICKHAM; NESTLER, 2007), pois a hiperinsulinemia causada pela resistência à insulina estimula a produção ovariana de andrógenos, inibe a produção hepática de globulina ligadora de hormônios sexuais, que aumenta os níveis de testosterona livre, e impede a ovulação por atuar diretamente no folículo ou aumentar C&D-Revista Eletrônica da FAINOR, Vitória da Conquista, v.12, n.3, p.502-519, set./dez. 2019 511 Ana Emília Franklin de Melo, Milena Nunes Alves de Sousa, Maria Stefania Nóbrega Batista indiretamente os androgênios (JOHN; NESTLER, 2008). Por isso, a importância de intervenções que inibam a liberação insulínica e melhora da sensibilidade à insulina, pois essas intervenções auxiliam na diminuição dos níveis de andrógenos nas células da teca (JOHN; NESTLER, 2008; PAU et al., 2014). As mulheres obesas com a síndrome dos ovários policísticos possuem um fardo adicional de resistência a insulina, devido à sua adiposidade. (JOHN; NESTLER, 2008). Baseado nisso, a metformina vem sendo bastante usada em mulheres com SOP e obesidade, visto que essa medicação em altas doses (>1500mg/dia) melhora os índices do hormônio folículo estimulante (FSH), testosterona total e livre, e da prolactina, além de reduzir a circunferência abdominal, o Índice de Massa Corporal (IMC) e diminuir a resistência insulínica na SOP (FREITAS et al., 2016; PAU et al., 2017). Wang et al. (2016) reforçam que a metformina associada aos contraceptivos orais combinados em pacientes obesas diminui significativamente o IMC, melhora o metabolismo dos carboidratos e os distúrbios metabólicos, além do mais diminui os riscos de doença cardiovascular e limita significativamente os valores da pressão arterial sistólica e diastólica (FRUZZETI et al., 2016). Outro estudo corrobora o fato de a metformina melhorar a ovulação e sintomas hiperandrogênicos nas mulheres jovens obesas com SOP, além de retardar a evolução para diabetes mellitus tipo 2 (ABDALMAGEED et al., 2018; PAUet al., 2016; OU; CHEIN; WU, 2017).Outro fato é que essa biguanida está associada a aumento da concentração sérica de adiponectina e à diminuição dos níveis séricos de leptina, ambos os hormônios relacionados indiretamente com o metabolismo da glicose (KONG et al., 2015). Em mulheres não obesas, mas com resistência insulínica foi observado que a administração de metformina reduziu os níveis circulantes de insulina, retardou a progressão para diabetes mellitus tipo 2, além de diminuir a atividade da 17,20-liase ovariana e a secreção ovariana de andrógenos melhorando significativamente a ovulação e ciclicidade menstrual (JOHN E. NESTLER, M.D, 2008; YANG, et al., 2018). C&D-Revista Eletrônica da FAINOR, Vitória da Conquista, v.12, n.3, p.502-519, set./dez. 2019 512 Benefícios do uso de metformina em pacientes com Síndrome dos Ovários Policísticos No entanto, a utilização da metformina parece ser um adjuvante no tratamento global, pois foi observada que a principal terapêutica para essas mulheres é a mudança do estilo de vida (MEV), uma vez que a redução do peso é crucial para restabelecimento e normalização da ovulação e dos níveis glicêmicos (FREITAS et al., 2016; FRUZZETI et al., 2016). Além disso, a MEV pode potencializar os efeitos das medicações reduzindo ainda mais as manifestações da SOP (WANG et al., 2016). A metformina também atua no tratamento da anovulação na SOP tanto em monoterapia como também associado ao citrato de clomifeno, medicamento que induz a ovulação em mulheres com SOP (FREITAS et al., 2016). Verificou-se que a metformina isolada aumenta as taxas de ovulação, porém é significativamente menos eficaz do que o citrato de clomifeno (CC) sozinho (MORLEY; TANG; BALEN, 2017; PENZIASet al., 2017).Por isso, a metformina isoladamente não deve ser usada como terapia de primeira linha para indução da ovulação em mulheres com SOP, uma vez que o CC e letrozol são mais eficazes. (PENZIASet al.,2017) Já nos casos de mulheres clomifeno-resistentes ou obesas, a terapia combinada, citrato de clomifeno e metformina 500g, 3x/dia, obtiveram melhor resposta terapêutica, com maiores taxas de ovulação e gravidez (FREITAS, et al., 2016;MORLEY; TANG; BALEN, 2017; PENZIAS et al., 2017). Porém, em mulheres jovens e sem comorbidades, a metfomina parece ter um papel limitado (MORLEY; TANG; BALEN, 2017). Por isso, a farmacoterapia deve estar em combinação com as modificações no estilo de vida, como dieta adequada e exercício físico, pois a MEV ainda são a base do tratamento e devem ser enfatizadas (AL-RUTHIA et al.,2017). A utilização do fármaco pode aperfeiçoar a resposta às gonadotrofinas exógenas ou o resultado da fertilização in vitro (FIV) (MORLEY; TANG; BALEN, 2017). Outro fato, de acordo com os autores, é que as mulheres que receberam metformina apresentaram risco significativamente menor de desenvolver a síndrome de hiperestimulação ovárica, por promover uma modulação da resposta ovariana à estimulação. Outro estudo confirma que essa medicação reduz os índices de hiperestimulação ovárica, entretanto, C&D-Revista Eletrônica da FAINOR, Vitória da Conquista, v.12, n.3, p.502-519, set./dez. 2019 513 Ana Emília Franklin de Melo, Milena Nunes Alves de Sousa, Maria Stefania Nóbrega Batista afirma que a metformina, na FIV, não melhora a taxas de fertilização, de implantação, de gravidez clínica ou aborto espontâneo (ABDALMAGEED et al., 2018).Além disso, outra pesquisa ratifica que a metformina usada durante a tentativa de gravidez e interrompida no início da gravidez não afeta a taxa de aborto espontâneo e não aumenta a taxa de nascidos vivos. (PENZIAS et al., 2017) As pacientes com SOP que tem resistência à insulina ou hiperinsulinemia são caracterizadas por um estado infamatório crônico, sugerido pela presença de valores mais elevados de proteína-C reativa (PCR) que pode ser responsável por um estado hiperfibrinolítico (FRUZZETI et al., 2016). Grandes valores de PCR sustentadas por um longo período foram associados ao aumento no risco de diabetes, eventos cardiovasculares e mortalidade (WANG et al., 2017). O uso da metformina em doses de 1000 a 2000mg diariamente, reduziu significativamente os índices de PCR e o estado hiperfibrinolítico (FRUZZETI et al., 2016; WANG et al., 2017). A medicação proporciona uma redução nos níveis de insulina e, consequentemente, diminui as taxas de PCR além de ser eficaz na prevenção de doença cardiovascular em mulheres com SOP, especialmente nas obesas (WANG et al., 2017; CHEN et al., 2017). A interleucina-6 (IL-6) é uma das principais citocinas pró-inflamatórias na inflamação crônica de baixo grau, e possui intima relação com a resistência a insulina e o tratamento com a metformina, 1500mg/dia, proporcionou uma diminuição nos índices de IL-6 (WANG et al.,2017; XU et al., 2014). No entanto, para que o efeito da medicação alcance os valores desejados é crucial que a paciente mude seus hábitos de vida com alimentação saudável e exercícios físicos, pois a perda de peso reduz os níveis das citocinas inflamatórias (WANG et al.,2017; CHEN et al., 2017). 5 CONCLUSÃO A metformina vem sendo bastante usada nas mulheres com síndrome dos ovários policísticos, na tentativa de melhorar os sinais e sintomas dessa patologia. Foi visto que essa medicação traz grandes benefícios, principalmente para as mulheres que apresentam SOP e obesidade, pois a metformina auxilia na perda de peso, redução do IMC e C&D-Revista Eletrônica da FAINOR, Vitória da Conquista, v.12, n.3, p.502-519, set./dez. 2019 514 Benefícios do uso de metformina em pacientes com Síndrome dos Ovários Policísticos melhora do metabolismo da glicose e a resistência insulínica. Além disso, essa medicação também contribui no tratamento da infertilidade especialmente nas pacientes clomifeno-resistentes e obesas, e diminui os índices da síndrome de hiperestimulação ovárica. E por fim, a SOP causa inflamação crônica de baixo grau que pode ser reduzida com o uso da metformina, pois ela atua minimizando os níveis de citocinas inflamatórias como a PCR e IL-6. BENEFITS OF THE USE OF METFORMIN IN PATIENTS WITH POLYCYSTIC OVARY SYNDROME ABSTRACT: Polycystic Ovarian Syndrome (PCOS) is characterized by chronic oligo-ovulation or anovulation, excess androgens and polycystic ovaries. Your treat- ment is with combined oral contraceptives and metformin. Therefore, it was aimed to identify the benefits of using metformin in patients with PCOS. An Integrated Litera- ture Review (RIL) was carried out, based on the evaluation of secondary sources, carried out in six steps: It was defined the theme of the study and constituted the guiding question, then the Controlled Descriptors in Health Sciences (DeCS) : "Met- formin" NA D "Polycystic Ovarian Syndrome" and began the search in PubMed, Sci- ence Direct and VHL databases. There were 5,285 publications and after the appli- cation of exclusion and inclusion criteria, the sample consisted of 19 articles. Then, the categorization was carried out, the analysis and interpretation of the selected studies, the development of the results and the presentation of the revision / synthe- sis of the knowledge. Findings from the studies showed that metformin brings great benefits mainly to obese women with PCOS because it improves the metabolism of insulin and sex hormones, reducing levels of insulin resistance and progression to type 2 diabetes mellitus, it also reduces levels of inflammatory cytokines and acts as a coadjuvant in the treatment of infertility in clomiphene-resistant women. Therefore, due to the clinical importance and its impact on quality of life, it is fundamental to per- form the treatment correctly, sometimes with the use of metformin, in order to avoid a series of complications for the patient, such as insulin resistance and infertility. Keywords: Metformin. Polycystic Ovarian Syndrome. Artigo recebido em 22/06/2019 e aceito para publicação em 28/06/2019 C&D-Revista Eletrônica da FAINOR, Vitória da Conquista, v.12, n.3, p.502-519, set./dez. 2019 515 Ana Emília Franklin de Melo, Milena Nunes Alves de Sousa, Maria Stefania Nóbrega Batista REFERÊNCIAS ABDALMAGEED, O.S. et al. Impact of metformin on ivf outcomes in over- weight and obese women with polycys- tic ovary syndrome: a randomized dou- ble-blind controlled trial. Reproductive Sciences, v. 20, n. 10, p. 1-22, 2018. Disponível em: <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 29576001>. AL-RUTHIA, Y.S. et al. Ovulation in- duction by metformin among obese versus non-obese women with poly- cystic ovary syndrome. Saudi Pharmaceutical Journal, v. 25, n. 5, p. 795-800, 2017. Disponível em: <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 28725153>. ARIE, W.M.Y. et al. Síndrome do ovário policístico e metformina: revisão baseada em evidências. Femina, v.37, n.11, p.585-602, 2009. 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