Farmacocinética - P1 - Aula 02 - Rossi Bastos

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Farmacocinética
P1- Farmacologia Médica I Raissa Fidelis - XLVI
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➝ Farmacocinética
É o ramo da farmacologia que estuda o movimento do medicamento pelo corpo. É tudo o que o corpo faz com o fármaco desde a entrada do medicamento no corpo até sua saída. Durante esse movimento o medicamento pode passar por diferentes locais, como cérebro, fígado, tecido adiposo, etc.
O corpo absorve, distribui, metaboliza e elimina.
Cada medicamento possui sua farmacocinética. Nem todo medicamento passa por todas as etapas farmacocinética (absorção, metabolização e eliminação). Se o medicamento passar por todas as etapas, obrigatoriamente, absorção deve ser a primeira e eliminação a última.
Absorção é chegar ao compartimento central (sangue da grande circulação - Veia cava). Nem todo medicamento precisa chegar ao sangue. Por exemplo, um medicamento de uso tópico como, shampoo.
Metabolismo: possui função de alterar o medicamento. Há medicamentos que são eliminados de forma inalterada.
Eliminação é a saída do medicamento. Nem todo medicamento precisa ser eliminado do organismo, mas não significa que ele não será eliminado em algum momento. 
Ex.: Paciente com anemia e administração de sulfato ferroso. Se todo medicamento administrado fosse eliminado não aconteceriam intoxicações por fármacos.
· A rapidez de ação da droga depende da velocidade de absorção. 
· Velocidade de absorção varia com as formas:
Soluções;
Suspensões;
Pó;
Cápsula;
Comprimido;
Drágea – forma farmacêutica solida cujo núcleo é um comprimido, que passou por um processo de revestimento com açúcar e corante, processo denominado drageamento. 
Mecanismos de Absorção 
1. Transporte Passivo: sem gasto de energia. 
Difusão simples: gradiente de [ ].
Difusão facilitada: transportador. 
Filtração: pequenas moléculas. 
2. Transporte ativo: com gasto de energia.
Absorção e Tipo de Transporte
Absorção: é a transferência do fármaco do seu sítio de administração para a circulação sistêmica. 
É um processo no qual há a saída do medicamento do local que foi administrado e a sua chegada ao compartimento central. Isso impõe que administração IV não há absorção, já que ‘pula’ essa etapa.
Administração IV ➝ biodisponibilidade: 100% e absorção: 0%
Anestésico local quanto mais for absorvido, ➝ menos ele fará efeito.
Fatores que influenciam a absorção de um medicamento
1. Forma da Droga;
2. Concentração da droga;
3. Solubilidade da droga;
4. Superfície de absorção;
5. Fluxo sanguíneo local. 
	FATORES
	MAIOR
	MENOR
	Concentração
	Maior
	Menor
	Peso molecular
	Pequeno
	Grande
	Solubilidade
	Lipossolúvel
	Hidrossolúvel
	Forma farmacêutica
	Líquida
	Sólida
	Dissolução em sólidos
	Grande
	Pequena
	Área absortiva
	Grande
	Pequena
	Espessura da membrana
	Menor
	Maior
	Circulação local
	Grande
	Pequena
	Condições patológicas
	Inflamação, queimadura
	Edema, choque
Tamanho
Em peso molecular. Quanto maior for o fármaco, mais difícil será de absorvê-lo. A unidade de medida é em kDa.
Fármacos pequenos: AAS, nicotina, cafeína.
Fármacos grandes: anfotericina B.
Solubilidade
Quanto mais lipossolúvel um fármaco, mais ele será absorvido.
Se ele tiver uma característica muito hidrossolúvel depende de outras característica de absorção (tamanho, membrana, etc).
OUTROS FATORES QUE INTERFEREM NA ABSORÇÃO DOS FÁRMACOS
Esvaziamento gástrico -- O aumento da motilidade intestinal diminui o tempo disponível para absorção do fármaco
Diferenças regionais de pH -- é semelhante à absorção. Se a droga está no sangue e se o pH do sangue estiver mais ácido e se a droga for ácida, a mesma será distribuída mais facilmente.
Absorção – pH e pKA
- pH - 
Existem medicamentos ácidos, básico e neutros. A maioria possui caráter ácido ou básico. Os fármacos possuem uma característica própria que é uma constante relacionada a dissociação/ionização do fármaco (pKa - ácido e pKb - básico).
Quanto mais carrega eletricamente o fármaco for, menos ele atravessará membranas.
Se um fármaco ácido está em um local ácido, ele não ioniza.
Agora ele se ele está em um local básico, ele ionizará e vice-versa.
Uma droga ionizada tem maior dificuldade de passar pela membrana, então ela tem uma absorção diminuída. 
➝ REGRA
Fármacos básicos: são melhores absorvidos em ambientes básicos porque ionizam menos e menos ionizados absorve melhor.
Fármacos ácidos: são melhores absorvidos em ambientes ácidos porque ionizam menos e menos ionizados absorve melhor.
Em algumas vias de administração a passagem através da membrana é imprescindível para a absorção do fármaco. 
Pegando como exemplo a via oral, o fármaco passa por dois extremos de pH, passando do estomago (ácido) ao intestino (alcalino) ficando claro que a influência do pH merece uma atenção maior. 
Via de regra, os fármacos são ácidos fracos ou bases fracas, logo existem na forma ionizada e não ionizada no meio. 
A forma não ionizada do fármaco é mais apolar e mais fácil de ser difundida pela membrana plasmática. 
A forma ionizada, que possui carga e uma polaridade elevada. 
Forma não ionizada →Lipossolúvel → Bem absorvida
Bases fracas: boa absorção em pH ↑.
Ácidos fracos: boa absorção em pH ↓.
Estômago: variação do pH de 1-3;
Intestino: variação do pH de 5-8;
Inflamação: possui pH ácido.
- pH e pKa - 
As drogas possuem uma característica específica que é o pKa (constante da droga). 
O pKa do Tiopental é de 7,4 – coincidindo com o pH do nosso plasma (7,4).
Quando a droga se encontra no pH semelhante ao pKa, ela está 50% na forma iônica e 50% na forma molecular. 
*AAS: VO de pKa = 3,5. Colocando na fórmula do pH para cada molécula com carga (A⁻), no estômago, eu teria 1.000 moléculas sem carga. Então, ele atravessa membrana e vai para o estômago e temos para cada molécula sem carga (AH) temos 1000 moléculas com carga (A⁻). Isso chama-se aprisionamento iônico. O medicamento não consegue voltar ao estômago por ter muitas moléculas com cargas e não atravessa a membrana.
Você deve se preocupar com os fatores que influenciam a biodisponibilidade da droga!!
Bioequivalência
	Bioequivalência farmacêutica 
 Droga A = Droga B
	Bioequivalência terapêutica
 Droga A = Droga B.
	Mesmo princípio;
Mesma dose;
Mesma via de administração.
	Mesma biodisponibilidade;
Mesma taxa e extensão de absorção.
Umas das causas de Bioequivalência são fatores que modificam a taxa de desintegração ou dissolução da preparação farmacêutica como o tamanho das partículas e o grau de compactação do comprimido.
Biodisponibilidade
Quantidade de fármaco disponível no organismo para utilização. 
Absorção adequada não garante biodisponibilidade, devido alguns fármacos serem biotransformados, no fígado, antes de atingirem a circulação geral (metabolismo de primeira passagem). 
*****muitos medicamentos gastrointestinais são biotransformados, onde normalmente, eles perdem um pouco do seu efeito/concentração. 
*****por exemplo: 10mg de loratadina quando são absorvidos e passam pelo fígado, vão ser biotransformados em desloratadina – 5mg. 
Influência: resposta clínica, escolha de doses e vias de administração. 
Conceito: é a fração do fármaco administrado que atinge a circulação sistêmica. 
Quanto maior o tempo que o meu medicamento ficar em uma faixa terapêutica (nível plasmático efetivo mínimo), maior a eficácia do medicamento. 
Distribuição
Passagem da droga da circulação para os tecidos onde exerce seus efeitos. 
Fatores que influenciam:
1. Dose e nível sanguíneo da droga;
2. Ligação com proteínas plasmáticas;
3. Permeabilidade capilar;
4. Compartimentos hídricos;
5. Biodisponibilidade;
6. Bioequivalência;
7. Barreiras orgânicas. 
É a saída do medicamento do sangue e a chegada em outros tecidos. O medicamento circular no sangue não é sinônimo de distribuição em farmacocinética. O medicamento circula enquanto ele estiver no sangue. Nem todo medicamento precisa se distribuir. Por exemplo, anticoagulante.
Acúmulo: o medicamento acumulado precisa sair do sangue, então, ele sofreu uma grande distribuição.
VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO 
Cada fármaco possui o seu. É uma medida de capacidadedo medicamento sair do sangue.
Medicamento que possuem baixo Vd, tem uma maior probabilidade de ser filtrado pelo rim e ser eliminado.
Clopidogrel: Vd= 5L.
Diazepam: Vd= 120L
Acúmulo: Se o medicamento possui um Vd alto, ele também possui uma maior probabilidade de ser acumulado.
Quanto maior o volume de distribuição menor vai ser a concentração do fármaco no local destino. 
Barreiras do organismo:
Barreira hematoencefálica 
Barreira placentária.
Barreira glomerular e outras. 
FASES DA DISTRIBUIÇÃO 
Essas fases dependem do débito cardíaco e do fluxo sanguíneo regional. 
Alguns órgãos recebem com mais lentidão o fármaco. 
1ª fase: Coração → Fígado → Rim → Cérebro. (mais rápida).
2ª fase: Músculo → Maioria das vísceras → Pele → Gordura (mais lenta).
Fluxo sanguíneo dos tecidos:
Reservatórios 
Proteínas do plasma. 
Células. 
Ex: paciente fez uma anestesia geral, ele recebe uma certa quantidade de medicamento por minuto, para que mantenha a anestesia ativa. 
Algumas vezes alguns fármacos se ligam a proteínas e ficam depositados nos tecidos, por isso o paciente não acorda logo que tira a anestesia. 
LIGAÇÃO A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS E TECIDUAIS 
Forma livre 
Forma ligada – albumina/ alfa-1 glicoproteína ácida – reversibilidade. 
Fração livre aumenta com: hipoalbuminemia (cirrose, síndrome nefrótica, desnutrição grave e uremia). 
Velhice (↓ capacidade de ligação).
Gestação (hemodiluição). 
TECIDO ADIPOSO → TIOPENTAL → OSSO → TETRACICLINA LIQUIDOS INTRACELULARES (TGI – HUMOR AQUOSO).
Biotransformação 
Fígado 
Hepatócitos na unidade microssomal.
Citocromo P450.
Outros – rins, TGI, pele, pulmões e etc.
BIOTRASNFORMAÇÃO: essencial para o termino da atividade biológica e para eliminação de um fármaco do organismo.
Os fármacos serão metabolizados em compostos mais polares. 
Tem como função:
1. Inativar o fármaco.
2. Podem produzir metabólitos com atividade biológica potente ou toxica. 
3. Metabolitos inativos produzem metabólitos de composto endógeno ativos. 
Biotransformação hepática:
FASES DA BIOTRANSFORMAÇÃO
Fase 1: FUNCIONALIZAÇÃO. 
Sistema de monooxigenases P450. 
Oxidação – hidroxilação – desalquilação – desaminação – hidrÓlise (mais reativos quimicamente – mais tóxicos – inativos). 
Fase 2: BIOSSINTÉTICAS.
Conjugação: ac glicurônico, glutation, AA e acetato. 
Resulta em compostos inativos.
Metabolismo hepático: Ativação
Metabolismo hepático: Inativação 
FATORES QUE AFETAM A BIOTRANSFORMAÇÃO 
Determinantes ambientais indução e inibição:
1. Indução enzimática;
Glicocorticoides; Etanol; Anticonvulsivantes. 
1. Inibição enzimática: 
Cimetidina;
Cetoconazol.
A inibição enzimática leva a uma redução na taxa de metabolismo e com isso o efeito terapêutico pode aumentar.
A inibição enzimática é geralmente considerada como potencialmente perigosa, ou, pelo menos, indesejável.
O cetoconazol precisa de pH ácido gástrico e a cimetidina interfere neste mecanismo.
Outros fatores: Doenças – Idade/Sexo – Polimorfismos genéticos. 
Fígado está mais lento e atividade enzimática menor.
· Metil dopa funciona melhor em raça negra do que na calcasiana, por causa do polimorfismo genético. 
METABOLISMO DE PRIMEIRA PASSAGEM (PRÉ-SISTÊMICO)
Fígado – Parede Intestinal
Drogas gastrointestinais podem sofrer metabolismo de primeira passagem. 
Excreção dos Fármacos 
Vias: Rins, fezes, bile, leite materno, pulmão. 
Outras: suor, saliva, lágrima. 
VIA RENAL 
· Filtração glomerular;
· Secreção Tubular ativa. 
Quando o fármaco chega no túbulo contornado, grande parte dele é reabsorvido. 
A filtração é importante, só que as vezes, esse fármaco é todo absorvido, daí precisa de uma proteína que possa fazer uma secreção tubular ativa e que manda esse fármaco de volta para a urina, para ser eliminado. 
· Paciente com função renal ruim, ou com hipotensão renal: além de chegar pouco sangue no rim, esse remédio vai ficar mais tempo na circulação.
· É preciso ter uma secreção tubular ativa muito importante para eliminar a droga. 
· Uma droga que é ácida e é eliminada na urina – ela fica na sua forma não ionizada e precisa ser absorvida. 
· Droga básica será eliminada, mas o pH da urina é acido dai ela fica ionizada e tem dificuldade de passar pela membrana. 
Secreção tubular ativa:
Glicoproteína C e proteína do tipo 2 associada a multirresistência (MRP2).
São proteínas carreadoras para secreção do fármaco. 
Excreção Renal:
pH e o grau de ionização;
Tratamento de intoxicação farmacológica. 
Alcalinização ou acidificação adequada da urina. 
PROBENICIDA X PENICILINAS (ÁCIDAS)
A probenecida pode aumentar as concentrações plasmáticas e a meia vida das penicilinas. O mecanismo é a inibição competitiva pela probenecida que interfere na secreção tubular renal das penicilinas, devido acidificar a urina, assim facilitando a reabsorção posterior a sua secreção.
Meia-Vida
É o tempo que leva para que metade da droga seja eliminada do corpo.
Importância:
É usada para avaliar o tempo durante o qual se espera que a droga permaneça no corpo após a última dose.
O tempo necessário para que uma droga atinja seu estado de equilíbrio dinâmico.
(quando a taxa com que a droga entra no corpo é igual a taxa da droga que sai do corpo).
Número de doses diárias.
Estado de equilíbrio estável:
Eliminação da droga = a taxa de disponibilidade da droga. 
São necessárias aproximadamente cinco meias-vidas para que 97% da droga seja eliminado do corpo (a despeito da duração da meia-vida).
Logo, se alguém desejar trocar o medicamento do paciente por outra medicação, mas não tem ambas as drogas presentes em quantidades substanciais, o médico deve aguardar cinco meias vidas antes de administrar a segunda droga.
São necessárias cinco meias-vidas para que uma droga alcance o estado de equilíbrio.