Farmacocinética: Absorção e Transporte

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FARMACOCINÉTICA
 
A farmacocinética é o seguimento da farmacologia que estuda quantitativamente
os processos de absorção, distribuição, biotransformação e excreção dos
fármacos, em função do tempo. Neste estudo, as concentrações dos fármacos e
de seus metabólitos (produtos da biotransformação) no organismo são
determinados, permitindo a obtenção de importantes dados sobre estas
substâncias, tais como:
Determinação da via de administração, doses, posologia (intervalo entre as
doses) e ajustes de dose segundo a disfunção de alguns órgãos chaves na
farmacocinética, como insuficiência renal e alterações hepáticas;
Previsão de efeitos indesejados decorrentes de interações medicamentosas
em nível dos processos de absorção, distribuição, biotransformação e
excreção;
Determinação dos principais locais de biotransformação;
Determinação das vias de excreção.
 
O efeito ou resposta terapêutica é o resultado dos fenômenos que ocorrem após
administração de um medicamento e estes dependem, por sua vez, das
características do fármaco, das características do indivíduo e, o mais importante,
da interação entre estes dois fatores: fármaco e indivíduo.
 
Os fármacos em geral passam através das células e não pelos espaços
intercelulares que são diminutos, permitindo apenas o trânsito de água, eletrólitos
e compostos de baixo peso molecular. A membrana celular é uma estrutura
dinâmica, mutável e adaptável à passagem de diferentes substâncias. Seu
comportamento funcional é bastante variável no organismo, o que explica as
diferenças observadas na velocidade, quantidade e tipo de substâncias
transportadas pelas diversas membranas celulares.
 
A membrana plasmática consiste em uma dupla camada de lipídeos anfifílicos com
suas cadeias de hidrocarboneto orientadas para dentro, a fim de formar uma fase
hidrófoba contínua e suas cabeças hidrófilas voltadas para fora. Cada molécula de
lipídeo na camada dupla pode movimentar-se no sentido lateral, conferindo à
membrana fluidez, flexibilidade, grande resistência elétrica e relativa
impermeabilidade a moléculas altamente polarizadas.
 
A absorção pode ser definida como a passagem do fármaco do seu local de
administração para a circulação sistêmica. Assim, a absorção é importante para
todas as vias de administração, exceto para a intravenosa.
 
“O ideal seria que os fármacos fossem administrados diretamente no local de
ação”, isto aumentaria a eficácia farmacológica, diminuiria a dose necessária para
a obtenção do efeito terapêutico e ainda atenuaria os efeitos adversos e tóxicos
do fármaco. Porém, como isto não é possível na maioria das vezes, eles
atravessam as membranas celulares por processos passivos ou por mecanismos
que envolvem a participação ativa dos componentes da membrana, para chegar
ao local de ação.
 
 Dentre os mecanismos que o fármaco pode atravessar as membranas
temos:
 
- Difusão passiva: é o mecanismo mais comum em que os fármacos transpõem
as membranas celulares, sempre a favor do gradiente de concentração. O
movimento das moléculas vai das regiões de maior para as de menor
concentração através da membrana, sem interferência e gasto de energia. São
parâmetros importantes no processo de difusão passiva o tamanho da molécula,
pois quanto menor mais rapidamente ela passará a membrana; e o seu
coeficiente de partição lipídeo/água, isto é, quanto maior a lipossolubilidade da
molécula, maior é seu coeficiente de partição e mais rápida será sua difusão.
Apesar disto, não podemos esquecer que o organismo é uma sucessão de fases
lipídicas e aquosas e que portanto um coeficiente de partição muito elevado ou
muito baixo, pode constituir um obstáculo à difusão generalizada do fármaco. Na
difusão passiva não é necessário um transportador, o mecanismo não é saturável
e não há gasto de energia.
 
 
Meio Extracelular
Meio Intracelular
 
 
 
 
 
 
Forma não-ionizada
Forma ionizada
 
 
Membrana Celular
 
 
 
 
- Difusão por poros ou difusão através dos canais aquosos: ocorre para
substâncias hidrossolúveis de pequeno tamanho (íons inorgânicos, uréia, metanol,
água) e estas podem transpor a membrana através de poros, verdadeiros canais
aquosos formados entre as proteínas; essa passagem envolve fluxo de água,
resultante de diferenças de pressão hidrostática ou osmótica através da
membrana, o qual arrasta pequenos solutos. O diâmetro dos canais é muito
reduzido, permitindo somente a passagem de substâncias com peso molecular
muito pequeno. Já nas células endoteliais dos capilares, os poros têm diâmetro
maior que permite a passagem de moléculas maiores, mas impede a passagem de
moléculas tão grandes quanto a albumina. Por isso fármacos ligados às proteínas
plasmáticas não passam, em condições fisiológicas, ao líquido intersticial.
 
 
- Difusão facilitada: transporte a favor do gradiente de concentração, que tem o
auxílio de proteínas transportadoras ou carregadoras chamadas de permeases. A
molécula se liga ao seu transportador, que sofre alteração conformacional, e libera
as moléculas do outro lado da membrana, sem que haja gasto de energia. A
glicose, por exemplo, é pouco solúvel nos lipídeos, no entanto, em condições
normais, atravessa a matriz lipídica com relativa facilidade. Isso se deve à
presença de carregadores.
- Transporte ativo: o movimento do fármaco se faz contra o gradiente de
concentração, ou seja, as moléculas fluem da região menos concentrada para a
mais concentrada. Há gasto energético pela célula e esta energia é fornecida por
hidrólise do ATP. Este sistema de transporte especializado é passível de saturação,
ou seja, substâncias similares ao fármaco, endógenas ou exógenas, podem
competir pelo mesmo carreador na membrana. Muitas macromoléculas de
fármacos. Por exemplo, no mecanismo da bomba de Na+e K+são observadas
concentração de potássio muito maior dentro da célula do que no plasma
sanguíneo, ocorrendo o inverso com o sódio. Este fenômeno só pode ser explicado
por um tipo de transporte no qual há bombeamento constante de potássio para
dentro e sódio para fora da célula. Este transporte é chamado ativo e só pode ser
realizado com gasto de energia.
 
ATP
 
 
- Fagocitose: é o englobamento de partículas sólidas pela membrana, mediante
sua invaginação, seguida de estrangulamento, formando-se vesículas.
 
- Pinocitose: é o englobamento de partículas líquidas pela membrana, mediante
sua invaginação, seguida de estrangulamento, formando-se vesículas.
 
 
Propriedades como a lipossolubilidade forma molecular e o tamanho da molécula
são decisivas no processo de absorção dos fármacos.
 
A velocidade de transporte de substâncias através de uma membrana é
influenciada pelas características do fármaco, como tamanho da molécula, forma
molecular (grau de ionização) e coeficiente de partição lipídeo/água. A constante
de dissociação (pKa) da substância ativa e o pH do meio onde se encontra,
também influenciam potencialmente a absorção dos fármacos. Para ácidos ou
bases fracas, como são a maioria de nossos fármacos, o pH do meio determina
seu grau de dissociação em solução. Para estes fármacos, a passagem passiva
através da membrana dependerá da lipossolubilidade e da quantidade da forma
não ionizada.
 
O grau de ionização é dependente de dois fatores:
· A constante de dissociação da substância ou pKa
· O pH do meio onde se encontra a molécula, o qual pode ser diferente entre
os lados da membrana
 
O valor do pKa de uma substância representa o valor de pH do meio no qual a
concentração da forma ionizada é igual a concentração da forma não inonizada.
Qualquer pH diferente desse, origina proporções diversas das formas ionizada e
não ionizada. Assim, ácidos fracos em meio ácido se dissociam pouco
permanecendo predominantemente em forma molecular, mais lipossolúvel e com
melhor capacidade de difusão. Na expressão geral para ácidos, abaixo, há
predomínio do primeiro termo da equação:
 
HA = H+ + A
Onde:
HA = Forma protonada do ácido, molecular, não ionizada.
 
No mesmo meio ácido, bases fracas (aceptoras de prótons) estão,predominantemente, em forma ionizada, polar, mais hidrossolúvel e, portanto,
com maior dificuldade para transpor membranas. Na expressão geral para bases,
abaixo, há predomínio do segundo termo da equação:
 
B + H+ = BH+
Onde:
BH+ = Forma protonada da base, ionizada.
 
Em pH básico, meio alcalino, os processos são inversos.
 
Esta relação entre a forma molecular e a formula ionizada é conhecida como a lei
de ação das massas, e é de extrema relevância no processo de absorção dos
fármacos através do trato gastrointestinal (TGI), por exemplo, onde são amplas
as variações de pH (1 a 3,5 no estômago, 5 a 6 no duodeno e próximo de 8 ao
nível do íleo).
 
A equação de Henderson Hasselbach nos permite hipotetizar o cálculo da
quantidade de formas moleculares e ionizadas de um fármaco, partindo do
conhecimento de seu pKa e do pH do meio. A equação é a seguinte:
 
Para Bases:
· pH – pKa = log [Formas não ionizadas]
 [íons]
 
Para Ácidos:
· pH – pKa = log [íons] .
[Formas não ionizadas]
 
Logo, uma substância de pKa = 8, como a escopolamina (antiespasmódico)
comporta-se da seguinte maneira:
 
No Estômago:
 
2 – 8 = log [forma não ionizada]
 [íon]
 
10-6 = [forma não ionizada]
 [íon]
 
10-6 = 1 . = 1 .
106 1.000.000
 
 1 . = [formas não ionizadas]
1.000.000 [íons]
 
 
No Intestino:
 
6 – 8 = log [forma não ionizada]
 [íon]
10-2 = [forma não ionizada]
 [íon]
10-2 = 1 = 1 .
102 100
 
 1 . = [formas não ionizadas]
 100 [íons]
 
 
* 10.000 vezes menos formas ionizadas que no estômago
 
Além da influência do pH, há de se considerar que o intestino é o órgão
especializado em absorção, possuindo uma superfície de contato de ± 200 m2,
enquanto que o estômago é menor, não especializado em absorção (órgão
responsável pela digestão de alimento, e desintegração e dissolução dos
fármacos) e revestido por uma espessa camada de muco.
 
 Após a absorção o fármaco chega a circulação sistêmica e está disponível
para ser distribuído, com isto surge o conceito de biodisponibilidade.
 
Biodisponibilidade é a velocidade e a quantidade do fármaco, contido no
medicamento, que alcança a circulação sistêmica.
Por se tratar de um parâmetro relacionado à absorção, não se aplica a fármacos
administrados por via intravascular, uma vez que o processo de absorção não
ocorre nesta via. A absorção é a transferência do fármaco do local de
administração para a corrente sanguínea. Assim, por definição, um fármaco
administrado por via intravenosa é 100% biodisponível, isto é, toda a dose do
fármaco é administrada diretamente na corrente circulatória e está disponível para
interagir com os receptores e desencadear o efeito farmacológico.
Partindo do princípio de que a ação terapêutica de um fármaco depende da sua
disponibilização no local de ação, numa concentração efetiva, durante um período
determinado, é previsível que, na presença de resultados farmacocinéticos
semelhantes, se obtenha uma ação terapêutica equivalente. Em outras palavras,
se um mesmo indivíduo apresentar durante um período adequadamente
estabelecido, concentrações plasmáticas semelhantes de um mesmo fármaco, a
partir de dois medicamentos distintos, supõem-se que se observem efeitos
similares. Surge assim o conceito de bioequivalência.
Assim como os estudos clínicos são úteis para determinar a segurança e eficácia
terapêutica, os estudos de biodisponibilidade são úteis para definir como sua
formulação afeta a farmacocinética do princípio ativo. Podemos traçar, a partir dos
testes de biodisponibilidade, uma curva de concentração X tempo na circulação
sistêmica.
Os testes de biodisponibilidade fornecem dois dados muito importantes: (1) a
concentração máxima (Cmax) – quantidade máxima absorvida a partir da dose
administrada ou pico de absorção; e (2) o tempo gasto para atingir a
concentração máxima ou pico de concentração (tmax).
 
 
 
Concentração plasmática máxima (Cmáx): representa a maior concentração
sangüínea alcançada pelo fármaco após administração oral, sendo, por isso,
diretamente proporcional à absorção. Desta forma, depende diretamente da
extensão e velocidade de absorção, porém, também da velocidade de eliminação,
uma vez que esta inicia-se assim que o fármaco é introduzido no organismo. Para
efeito terapêutico ótimo e seguro, este parâmetro deve estar posicionado, na
curva de concentração. sanguínea X tempo, entre a concentração mínima efetiva
(CME) e a concentração máxima tolerada (CMT).
 
Tempo para alcançar a concentração máxima no plasma (Tmáx): este
parâmetro tem íntima relação com a velocidade de absorção do fármaco e pode
ser usado como simples medida desta. É alcançado quando a velocidade de
entrada do fármaco na circulação é excedida pelas velocidades de eliminação e
distribuição; absorção não pode, portanto, ser considerada completa neste
estágio.
 
Área sob a curva de concentração plasmática (AUC): representa a
quantidade total de fármaco absorvido. Pode ser considerado representativo da
quantidade total de fármaco absorvido após administração de uma só dose desta
substância ativa.
 
 
 
 
 
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACOS
 
A via de administração é o local que escolhemos para administração de um
medicamento para que ele exerça seus efeitos de modo local ou sistêmico.
 
Enterais:
· Oral (per os (p.o.) = pela boca)
· Sublingual
· Retal (RT)
 
Parenterais:
· Intravenosa (IV)
· Intramuscular (IM)
· Subcutânea (SC)
· Intra-arterial
· Intracardíaca
· Intra-articular
· Intraperitoneal (IP)
· Intratecal (IT)
 
Transmucosas:
· Conjuntiva oftálmica
· Epitélio alveolar
· Mucosa rinofaríngea
 
Tópica ou Transcutânea
 
1. VIAS ENTERAIS:
 
1.1. Via oral:
 Via mais utilizada. É a mais cômoda e de mais fácil administração
(conveniência) promovendo dessa forma maior adesão do paciente ao tratamento.
É possível a administração de diversas formas farmacêuticas, tais como
comprimidos, drágeas, cápsulas, xaropes. É a via de mais baixo custo. É passível
de intervenção em casos de sobredose. É a mais segura e ainda é indolor. Pode
ser utilizada para efeito local (infecção intestinal, êmese) ou sistêmico (inúmeros
processos patológicos – de dor a infecções).
 Pode limitar a absorção de alguns fármacos devido a características físico-
quimicas do fármaco – inativação/destruição pelas enzimas digestivas, pelo pH
gástrico, presença de alimentos ou pela microbiota intestinal. Os fármacos estão
sujeitos ao efeito de 1ª passagem. Alguns fármacos podem ser irritantes da
mucosa gástrica, ou ainda induzir ao vomito (êmese).
 
Importância da ingestão de água na administração de medicamentos por via oral.
 
1.2. Via retal:
 É uma via de alternativa quando, por diversos motivos, a via oral não
pode ser utilizada (intolerância gástrica, inconsciência do paciente). As formas
farmacêuticas destinadas a essa via são específicas, sendo o supositório – forma
sólida em temperatura ambiente e liquido a temperatura corporal (mais utilizado),
e os enemas – formas liquidas.
 Esta via é muito utilizada em pediatria, psiquiatria, e geriatria.
 Serve para ação local (laxativos) e sistêmica (inúmeros grupos
farmacológicos, entre eles: antiinflamatórios – cetoprofeno). Possui absorção
errática.
 Evita em partes (cerca de 50%) o efeito de 1ª passagem, pois a irrigação
inferior e mediana do reto fluem direto para circulação sistêmica através da veia
cava inferior, e a irrigação distal as veias fluem para a circulação portal.
 A motilidade intestinal pode influenciar na absorção do fármaco.
 A maior limitação é a baixa aceitação do paciente.
1.3. Via sublingual:
 É uma viasimples, segura e eficaz, apesar da área de absorção ser
pequena, porém altamente vascularizada tem absorção rápida e proporciona alta
biodisponibilidade do fármaco, permite a administração de fármacos de baixa
estabilidade, devido ao pH da mucosa bucal ser relativamente neutro.
 Fármacos absorvidos pela mucosa oral (bucal) vão para a veia cava
superior, evitando dessa forma o efeito de primeira passagem hepática, e também
a degradação que ocorre nos fluidos gástrico e intestinal.
 É muito utilizada para a administração de nitratos orgânicos
(nitroglicerina) – agente vasodilatador usado na angina pectoris.
 Uma das desvantagens é que ela permite apenas a administração de
pequenas doses de fármaco.
 
2. VIAS PARENTERAIS
 
Considerações das vias parenterais:
· Mais onerosas
· Exige pessoal treinado
· Uma vez administrado o medicamento, não podemos impedir sua
distribuição
· Maiores concentrações iniciais aumentam os riscos de toxicidade
· Por ser uma via invasiva aumenta os riscos de infecção
· Reações alérgicas podem ser desencadeadas instantaneamente
· Dolorosas
· Rejeitadas por muitas pessoas
· Os materiais devem ser estéreis e descartáveis
 
 
2.1. Via intravenosa:
 É via que oferece mais rápida e completa disponibilidade do fármaco, uma
vez que ela evita a etapa de absorção.
 Quase inevitável contornar os efeitos de uma sobredose.
 Utiliza-se essa via principalmente:
· Em emergências e em pacientes inconscientes (necessidade de inicio
rápido da ação do fármaco)
· Administração de grandes volumes
· Administração de substâncias irritantes (paredes dos vasos
relativamente insensíveis e o fármaco quando injetado lentamente é muito diluído
pelo sangue)
Desvantagens:
· Reações adversas acentuadas (alta concentração de fármaco)
· Dor
· Incomodo do paciente
· Não permite a administração de fármacos em veículos oleosos e
suspensões
· É necessário um profissional habilitado para infusão de fármacos por esta
via
· O medicamento deve ser administrado lentamente, monitorando a resposta
do paciente
· Anafilaxia
 
Cuidados: assepsia, pH, tonicidade e pirógenos.
 
2.2. Via intramuscular:
 É uma via comumente utilizada, porém requer treinamento específico.
 Volume de aplicação: até 3 mL.
A absorção por esta via depende do fluxo sanguíneo local.
 Pode-se modular a absorção (aumento da velocidade) através de:
· Calor (compressa de água quente – vasodilatação)
· Exercício (aumento do fluxo sanguíneo local e vasodilatação)
· Massagem
 
Nas mulheres a absorção de fármacos infundidos no glúteo é mais lenta devido à
distribuição de gordura.
 
 O músculo é mais vascularizado que o tecido subcutâneo, por isso tem
absorção mais rápida.
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2.3. Via subcutânea:
 É utilizada com freqüência. Esta via é a principal utilizada na
administração de insulina, permitindo a auto-medicação.
Tempo de absorção “Abdome > Braço > Coxa”
A taxa de absorção de fármacos administrados por essa via costuma ser lenta e
mantida, porém completa.
A absorção pode ser modulada por influencia do veiculo, ou adição de substâncias
vasoconstritoras.
Permite a implantação de pellets sob a pele (liberação lenta do fármaco, podendo
durar ate meses, ex: hormônios)
Devem ser administrados somente fármacos que não provocam irritação tecidual,
para evitar dor, necrose e descamação.
 Volume máximo para aplicação é de 2 mL.
 
 
 
 
2.4. Via intratecal
 O fármaco é injetado direto no espaço subaraquinóide.
Deve ser realizada apenas por especialistas.
A barreira hematoencefálica e hematoliquórica são altamente seletivas e impedem
ou reduzem a penetração de fármacos no SNC. Quando se deseja atingir as
meninges (infecções do SNC – meningite) ou o eixo cerebroespinhal
(raquianestesia) os fármacos são administrados diretamente no espaço
subaraquinóide.
 
2.5. Via tópica ou transcutânea
 A camada córnea da pele funciona como uma barreira de proteção para a
penetração das mais diversas substâncias em nosso organismo.
 Para serem absorvidos, os fármacos administrados diretamente na pele
precisam atravessar tal barreira, sendo para isso necessário alguns fatores como:
baixo peso molecular, lipossolubilidade, etc. Pele inflamada (aumento do fluxo
sanguíneo) ou queimada (perda de barreiras naturais) facilita a absorção dos
fármacos.
 Os fármacos são administrados por essa via tanto com o objetivo de ação
local (géis de anestésico local, antiinflamatórios), quanto de ação sistêmica
(adesivos de estrógeno – hormônio feminino).
 No caso de ação sistêmica, esta via apresenta algumas vantagens:
· Evita alguns fatores que possam prejudicar a absorção do fármaco no TGI
· Evita efeito de primeira passagem
· Tem baixa incidência de efeitos adversos
· O tratamento pode ser suspenso a qualquer momento, através da
interrupção abrupta do tratamento.
· Indolor
· Alta adesão dos pacientes
 
 
 
3. IMPORTÂNCIA DO TEMPO DE INFUSÃO E DO ESQUEMA POSOLÓGICO
DOS FÁRMACOS
 
Diferença na concentração de meropenem dependente do tempo de administração.
4. DISTRIBUIÇÃO
Após absorção ou administração direta na circulação sistêmica o fármaco se
distribui nos líquidos corporais (intersticial e intracelular) chegando até o local de
ação, onde desempenha sua atividade farmacológica, podendo ainda ser
armazenado nos tecidos.
 
O termo distribuição se refere à transferência reversível do fármaco de um local a
outro dentro do organismo. Informações precisas da distribuição de um fármaco
requerem seu doseamento nos diferentes tecidos, que é bastante difícil de ser
realizado em humanos. Por isso estes dados são obtidos, frequentemente, em
animais.
 
Os padrões de distribuição de um fármaco refletem alguns fatores fisiológicos,
como débito cardíaco, fluxo sanguíneo tecidual e propriedades físico-químicas do
fármaco, bem como das características da membrana celular.
 
Inicialmente os órgãos com melhor perfusão sanguínea como fígado, rins, cérebro
e pulmões recebem a maior parte do fármaco, enquanto que em tecidos com
baixa perfusão, como os músculos, gordura e pele, esta distribuição demora mais
a ocorrer.
 
Características do fármaco, como lipossolubilidade, forma e peso moleculares,
dificultam seu transporte através da membrana celular. Já a distribuição pode ser
limitada pela ligação do fármaco às proteínas plasmáticas.
 
Muitos fármacos ligam-se a proteínas presentes no lúmen vascular, especialmente
à albumina, no caso de fármacos ácidos, e à alfa1-glicoproteína ácida, no caso de
fármacos básicos. Esta ligação costuma ser reversível. A fração ligada do total de
fármaco no plasma é determinada por sua afinidade à proteína plasmática.
 
É importante frisar que é a fração livre do fármaco (não ligada às proteínas) a
responsável pela atividade farmacológica, pois a ligação às proteínas limita sua
chegada aos tecidos, e consequentemente ao local de ação. Normalmente ocorre
um equilíbrio entre as concentrações de fármaco livre no plasma, no líquido
intersticial e intracelular, exceto quando há envolvimento de transporte ativo.
 
Como a distribuição do fármaco é um processo dinâmico e ocorre concomitante à
biotransformação e excreção, na medida em que as concentrações do fármaco
livre vão sendo diminuídas rapidamente acontece a dissociação do complexo
fármaco-proteína, mantendo-se a proporcionalidade anteriormente comentada.
 
A ligação dos fármacos às proteínas plasmáticas é generalizada, ou seja, não-
seletiva (a maioria se liga às mesmas proteínas). Muitos fármacos com
características semelhantes podem competir entre si ou com substâncias
endógenas pelos locais de ligação às proteínas.Em algumas situações pode
ocorrer o deslocamento da ligação de determinadas substâncias. Por exemplo, as
sulfonamidas (antimicrobianos) podem deslocar a ligação da bilirrubina à
albumina em recém-nascidos, devido à maior afinidade, ocasionando o risco de
encefalopatia induzida pelo acúmulo de bilirrubina no cérebro (Kernicterus). Além
disso, doenças hepáticas podem conduzir a hipoalbuminemia, levando à
diminuição da ligação do fármaco às proteínas e ao aumento da fração livre.
Nestes casos, atenção especial deve ser dada a fármacos com estreita faixa
terapêutica, pois o deslocamento de 1% da ligação protéica de um fármaco que se
liga 99% à proteína, terá duplicada a percentagem da fração livre,
farmacologicamente ativa, podendo por isso ocorrer um aumento de sua atividade
farmacológica ou aparecimento de efeitos indesejados.
Hipotetizando:
 
- Temos dois fármacos, A e B, sendo que A apresenta-se 30% ligado às proteínas
plasmáticas e 70% livre. O fármaco B liga-se 90% à mesma proteína plasmática
de A, deslocando a ligação de A, às proteínas, em 10%. Isto leva a um aumento
da quantidade livre de A, ou seja, sua concentração livre passa de 70% para 73%,
um aumento de 5% da forma livre.
 
- Por outro lado, se o fármaco A apresenta-se 98% ligado às proteínas
plasmáticas e 2% livre e o fármaco B desloca esta ligação em 10%, a quantidade
livre do fármaco A passaria de 2% para 12%, ou seja, um aumento de 600%, que
poderia implicar em efeitos clínicos indesejados.
 
Exemplos de fármacos que se ligam extensamente às proteínas plasmáticas:
- Varfarina ≈ 99,5%
- Diclofenaco ≈ 99,4%
- Diazepam ≈ 99%
- Amitriptilina ≈ 96%
- Furosemida ≈ 97%
- Propranolol ≈ 96%
 
 
Alguns fármacos podem se acumular nos tecidos em concentrações maiores que
as esperadas, a partir do equilíbrio estável de difusão. Por exemplo, o antimalárico
quinacrina pode ter sua concentração hepática milhares de vezes maior que a do
sangue, sendo tal acúmulo decorrente do transporte ativo associado à ligação às
proteínas teciduais. Além disso, fármacos extremamente lipossolúveis podem se
acumular no tecido adiposo, como é o caso do barbitúrico tiopental. Outros podem
ainda se acumular nos osso, como é o caso das tetraciclinas.
 
O acúmulo de um fármaco em determinado tecido pode atuar como um
reservatório, prolongando sua ação nesse mesmo tecido ou em um local distante
atingido pela circulação.
 
Duas regiões do corpo humano são “guardadas a sete chaves”, ou seja, são
compostas por barreiras funcionais que restringem a penetração de fármacos
nestes locais, sendo o SNC, protegido pela barreira hematoencefálica, e o feto,
nas mulheres grávidas, pela barreira placentária. Nestas regiões anatômicas,
ocorrem capilares com junções endoteliais contínuas, sem zônulas de oclusão,
portanto a penetração dos fármacos é limitada àqueles com alta lipofilia, não
ligados a proteínas plasmáticas, não-ionizado, ou então àqueles que contam com
o auxílio de transportadores de membrana.
 
Além dessa formação anatômica diferenciada que os capilares apresentam nestas
regiões, há a participação ativa da glicoproteína P, a qual atua retirando fármacos
que penetram as barreiras hematoencefálica e placentária, tornando o SNC e o
feto “santuários” farmacológicos.
 
 
5. VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO
O volume de distribuição (Vd) relaciona a quantidade de fármaco no corpo com a
concentração de fármaco no sangue. Este parâmetro avalia a extensão da
distribuição da substância ativa pelo organismo, ou seja, reflete a extensão em
que ele está presente nos tecidos extravasculares.
 
O volume de distribuição é definido como o volume de líquido necessário para
conter a quantidade total de fármaco no organismo, na mesma concentração do
plasma.
 
Considerando-se um homem saudável de 70 kg, teremos um volume total
aproximado de 42 litros de líquido corporal; sendo 2 a 3 litros de plasma, 12 litros
do líquido intersticial e 28 litros do líquido intracelular.
 
Muitas vezes os valores do volume de distribuição de alguns fármacos no
organismo mostram-se muito maiores que o volume de líquido corporal total de
um indivíduo. Isto ocorre porque o Vd expressa o volume de líquido que seria
necessário para conter a mesma quantidade do fármaco presente no tecido. Por
exemplo, a digoxina possui o Vd de 650 litros. Isto indica que a digoxina distribui-
se preferencialmente pelos tecidos (principalmente adiposo e muscular), deixando
uma quantidade muito pequena de fármaco no plasma.
 
 
Vd (litros) Provável local dedistribuição
3 a 5 Plasma e sistema circulatório
10 a 20 Fluido intersticial
25 a 40 Fluido intracelular
> 70 Acúmulo em tecidos
 
 
 
6. TEMPO DE MEIA VIDA (t½)
 A meia vida (t½) é o tempo necessário para as concentrações plasmáticas
ou a quantidade do fármaco no corpo serem reduzidas à metade (50%).
 
A caracterização de um evento farmacocinético pelo valor da meia vida possibilita
uma estimativa da rapidez com que o processo ocorre, originando dados
importantes para a interpretação dos efeitos terapêuticos ou tóxicos dos
fármacos, da duração do efeito farmacológico e do regime posológico adequado.
 
 
7. BIOTRANSFORMAÇÃO
As características lipofílicas dos fármacos que promovem sua passagem através
das membranas biológicas dificultam sua eliminação do organismo, uma vez que
os compostos lipofílicos filtrados através do glomérulo são amplamente
reabsorvidos para a circulação sistêmica durante a passagem pelos túbulos renais.
 
A biotransformação dos fármacos em substâncias mais hidrofílicas é, portanto,
fundamental para a eliminação desses compostos do corpo e também para o
término da sua atividade farmacológica. A biotransformação submete o fármaco
às reações químicas, geralmente mediadas por enzimas, que o converte em um
composto diferente do originalmente administrado, conhecido como metabólito.
Em geral, os metabólitos gerados são mais polares, inativos e rapidamente
excretados do organismo. No entanto, em alguns casos, são gerados metabólitos
com atividade farmacológica relevante ou propriedades tóxicas.
 
Exemplos de metabólitos ativos, inativos e tóxicos:
 
- Codeína (analgésico opiáceo central): após sofrer desmetilação gera seu
metabólito ativo, a morfina, que é cerca de 5 vezes mais potente que a codeína
quanto a sua atividade analgésica. A morfina por sua vez, é conjugada ao ácido
glicurônico formando um metabólito ainda ativo.
 
- Paracetamol (analgésico, antitérmico): após sofrer hidroxilação gera o
metabólito NAPQI (imina N-acetil-p-benzoquinona), que é extremamente
hepatotóxico. A dose terapêutica para adultos é de 325-650mg a cada 4-6 horas
ou 1.000mg 3-4 vezes/dia, não devendo exceder 4 g/dia, devido ao risco de
hepatotoxicidade. A toxicidade com o paracetamol, portanto, pode ocorrer com
quantidades de apenas 3 a 4 vezes a dose terapêutica.
 
- Diclofenaco (anti-inflamatório não-esteroidal): após biotransformação gera um
metabólito inativo que é excretado pelos rins.
 
O fígado é o principal e algumas vezes o único sítio de biotransformação de
fármacos; ocasionalmente o fármaco é biotransformado em outros tecidos como
os rins, pele, pulmões, sangue e trato gastrintestinal.
 
As principais enzimas responsáveis pela biotransformação dos fármacos
pertencem à superfamília de enzimas do citocromo P450. Esta superfamília
catalisa uma ampla variedade de reações oxidantes e redutoras contra um grupo
variado grupo de substâncias. Até o momento são conhecidas 12 famílias de
enzimas do citocromo P450 humano. No entanto apenas as famílias CYP1, CYP2 e
CYP3 são importantes na biotransformação de fármacos. Dentro dessas famílias,
as isoenzimas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 são reconhecidamente as mais
importantes para o metabolismo de fármacos. No gráfico abaixo estão
relacionadas às principais enzimas do citocromo P450 (CYP 450) que participam
da biotransformação de fármacos.
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 As reações de biotransformação dos fármacos são divididas em dois tipos,
podendo ser de fase I ou de fase II.As reações de fase I são classificadas como reações de alteração
funcional, sendo as principais oxidação, redução e hidrólise.
 
 As reações de fase II são tidas como reações de conjugação, nas quais
o fármaco é conjugado ao ácido glicurônico, à glutationa ou são sulfatados
 
 Muitos fármacos são administrados em formas moleculares inativas,
necessitando, portanto, serem biotransformados para produzirem a forma
molecular ativa. Estes fármacos são conhecidos como pró-fármacos. Estas
substâncias não possuem atividade farmacológica até o momento em que seus
metabólitos ativos sejam gerados. Esta “conversão” da forma ativa da molécula
ocorre principalmente no fígado através de reações de fase I. São exemplos de
pró-fármacos utilizados na terapêutica: prednisona (anti-inflamatório esteroidal),
que após sofrer redução gera o metabólito ativo prednisolona; bem como o
clopidogrel (antiagregante plaquetário) e o enalapril (anti-hipertensivo – IECA).
 
 Devido à anatomia humana fazer com que as substâncias absorvidas pelo
trato gastrointestinal sejam direcionadas diretamente à veia porta que irriga o
fígado, muitos fármacos são biotransformados, e consequentemente inativos
antes de serem distribuídos, a este fenômeno chamamos de efeito de primeira
passagem.
 
Efeito de primeira passagem
 
O dinamismo do processo de biotransformação muitas vezes se resvala na
alteração da atividade da maquinaria enzimática. Desta forma, algumas enzimas
podem ter sua atividade aumentada ou diminuídas, ou seja, temos a indução e a
inibição enzimática.
 
A inibição enzimática faz referência à inibição da atividade de enzimas
específicas que participam da biotransformação dos fármacos. As conseqüências
são:
- Diminui a velocidade de produção de metabólitos
- Aumenta a meia vida do fármaco
- Aumenta as concentrações plasmáticas do fármaco
- Aumento dos efeitos farmacológicos se os metabólitos forem inativos
- Redução da conversão de pró-fármacos em suas formas ativas
 
A competição de dois ou mais fármacos pela pelo local ativo da mesma enzima
pode diminuir a biotransformação de um destes agentes, dependendo das
concentrações relativas de cada substrato e de suas afinidade pela enzima.
 
A cimetidina e o cetoconazol são exemplos clássicos inibidores de reações
oxidativas de biotransformação. O dissulfiram inibe a enzima mitocondrial
Acetaldeído Desidrogenase e provoca a acúmulo de acetaldeído após o consumo
de álcool.
 
Na indução enzimática, certos fármacos induzem um aumento da síntese das
enzimas que participam da biotransformação dos fármacos. A indução enzimática
proporciona:
- Aumento a velocidade de biotransformação hepática de determinados fármacos
- Aumento a velocidade de produção dos metabólitos ativos dos pró-fármacos e
consequentemente dos seus níveis plasmáticos e efeitos farmacológicos
- Redução da meia-vida plasmática do fármaco
- Diminuição as concentrações plasmáticas do fármaco droga livre e total
- Aumento da toxicidade no caso dos fármacos que são biotransformados ativas
ou tóxicas.
 
 A rifampicina é um dos principais indutores enzimáticos, assim como o
álcool e os barbitúricos.
 
Variações genéticas:
 
Uma anormalidade genética sobre os genes que controlam a produção de enzimas
responsáveis pela biotransformação dos fármacos pode gerar alterações na
resposta desses compostos, fazendo com que a administração de uma droga
produza respostas inesperadas, determinadas por uma concentração plasmática
anormal da droga.
 
 
8. EXCREÇÃO
A excreção é a passagem dos fármacos da circulação sanguínea para o meio
externo; é através deste processo que os compostos são efetivamente removidos
do organismo. As leis gerais de passagem através de membranas, também aqui
se aplicam, só que em sentido contrário ao dos processos de absorção e
distribuição.
 
Os fármacos podem ser eliminados do organismo inalterado ou convertidos em
metabólitos. Os metabólitos são substâncias mais hidrossolúveis que as
administradas, visando favorecer a excreção.
 
O rim é o mais importante órgão de eliminação dos fármacos e seus metabólitos.
Outra via de excreção bastante comum é a biliar (entero-hepática), na qual os
compostos são secretados diretamente no trato intestinal, e subsequentemente,
eliminados. Pulmões, suor, glândulas lacrimais e salivares, mama (leite materno),
também constituem vias de excreção de fármacos, todavia, bem menos
relevantes que as anteriormente mencionadas.
 
 
8.1. Excreção renal:
Os mecanismos que asseguram a excreção renal de fármacos são os mesmos que
intervém na formação da urina, isto é, a filtração glomerular, a secreção
tubular ativa e a reabsorção tubular passiva.
 
Em um primeiro momento o fármaco é filtrado ou secretado para a luz tubular;
em seguida, podem ser eliminados com a urina ou reabsorvidos ativa ou
passivamente, pelo epitélio tubular. A reabsorção dependerá do grau de ionização
do fármaco, dependente do pH urinário, pois ionizado o fármaco não atravessará
a membrana do túbulo renal.
 
Desta forma, quando a urina tubular está mais alcalina, ácidos fracos são
excretados mais rápida e extensamente, por estarem mais ionizados e a
reabsorção ser reduzida. Já, quando a urina tubular se torna ácida, a excreção de
fármacos ácidos fracos é reduzida, e a de bases fracas aumenta.
 
É importante lembrar que o comprometimento da função renal interfere
diretamente na excreção dos fármacos que são eliminados por esta via. Estima-se
que durante a vida adulta há um declínio de aproximadamente 1% da função
renal por ano, de modo que os idosos apresentam um importante grau de
comprometimento.
 
Determinados fármacos devem ter suas doses ajustadas de acordo com a função
renal dos indivíduos. Tais ajustes são baseados no clearance de creatinina (ClCr),
que permite estimar a taxa de filtração glomerular. O ClCr é calculado pela
seguinte fórmula:
 
Clearance da creatinina (mL/min) = (140-idade) x Peso/(72 x creatinina)
 
* Para o sexo feminino = clearance x 0,85
 
Idade: em anos; Peso: em kg; Creatinina plasmática: em mg/dl.
 
 
8.2. Excreção biliar
 Sistema análogo aos dos rins estão presentes na membrana dos
canalicular dos hepatócitos, composto por proteínas carreadoras que secretam
ativamente fármacos e seus metabólitos pela bile. Desta forma, os fármacos
secretados no trato digestório são eliminados pelas fezes. No entanto, alguns
fármacos podem ser reabsorvidos a partir do intestino, uma vez que metabólitos
conjugados ao ácido glicurônico podem sofrer hidrólise pelas enzimas da
microbiota intestinal. Esta “reciclagem”, se extensa, pode prolongar a meia vida
do fármaco.
 
 
8.3. Outras vias de excreção
A excreção de fármacos no leite materno é importante porque pode produzir
efeitos
farmacológicos indesejados no bebê em sua fase de amamentação. Já a excreção
pulmonar, por sua vez, é importante na eliminação dos gases e vapores
anestésicos.
 
 
Exercício 1:
As diferentes vias de administração podem apresentar características muito distintas, traduzidas como
vantagens e desvantagens específicas para cada rota. Em suma, não existe uma via de administração ideal, e
sim a mais adequada para um dado objetivo com um determinado princípio ativo. Em relação às características
das vias de administração é correto afirmar que:
 
A)
A via oral apresenta como desvantagem a possibilidade de degradação do medicamento pela ação do suco
gástrico
 
B)
A via retal permite que o medicamento alcance a circulação sistêmica sem qualquer efeito de
metabolização de primeira passagem
 
C)
A via sub-lingual apresenta como desvantagem uma absorção extremamente lenta
 
D)
A via endovenosa, por permitir acesso direto à corrente sistêmica, não apresenta qualquer tipo de risco
 
E)
A via oral apresenta como vantagem a ausência de fenômeno de primeira passagem
 
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Exercício 2:
O estudo de aspectos farmacocinéticos da interação de princípios ativos com o organismo
possibilita, dentre outras coisas, o desenvolvimentode formulações adequadas quanto à sua
composição e dose de princípio ativo. Tais estudos visam permitir a manutenção de doses
sanguíneas e/ou locais mínimas necessárias para que o efeito farmacológico seja possível. Dentre
as afirmações abaixo, a(s) que corretamente argumenta(m) aspectos farmacocinéticos relevantes
é(são):
I) A absorção da droga no organismo depende do local de administração e da taxa de
metabolização da mesma na primeira passagem pelo fígado.
II) A biodisponibilidade depende da solubilidade da droga em meio aquoso, da sua concentração,
do fluxo sanguíneo no local e da via de administração da forma farmacêutica.
III) A administração por via oral é amplamente utilizada devido a sua eficácia e a sua praticidade
para o paciente.
IV) A via de eliminação pelos rins é importante na excreção de metabólitos apolares e neutros que
são mais facilmente eliminados
 
A)
Estão corretas I, II e III
 
B)
Estão corretas I, III e IV
 
C)
Estão corretas II, III e IV
 
D)
Estão corretas I e II
 
E)
Todas estão corretas
 
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Exercício 3:
São fatores que interferem com a absorção dos fármacos, EXCETO:
 
A)
solubilidade
 
B)
o pKa do fármaco
 
C)
o pH do meio
 
D)
A ligação com albumina
 
E)
Tamanho das partículas
 
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Exercício 4:
Todas as afirmativas abaixo referentes à ligação das drogas às proteínas plasmáticas são
verdadeiras, EXCETO: 
 
A)
as drogas acídicas normalmente se ligam à albumina plasmática; as drogas básicas ligam-se
preferencialmente à alfa-glicoproteína ácida
 
B)
a ligação às proteínas plasmáticas é um processo reversível
 
C)
os sítios de ligação nas proteínas plasmáticas são não -seletivos e as drogas competem por
esses sítios limitados
 
D)
a fração ligada da droga é inativa e não se encontra disponível para distribuição sistêmica
 
E)
a ligação das proteínas ao plasma normalmente limita a secreção através de dos túbulos
renais e a biotransformação
 
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Exercício 5:
A excreção das drogas ou de seus metabólitos é quantitativamente Menos
significante em qual dos seguintes sistemas?
 
A)
Trato Biliar
 
B)
Rins
 
C)
Fezes
 
D)
Pulmões
 
E)
suor
 
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Exercício 6:
A excreção de drogas inalteradas ou seus metabólitos é menos importante no
ponto de vista quantitativo a partir da via:
 
A)
renal
 
B)
biliar
 
C)
ar exalado
 
D)
leite materno
 
E)
suor
 
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Exercício 7:
As formas farmacêuticas, além de proporcionar a liberação segura e conveniente
da dose correta, também são necessárias porque
I. proporcionam ação de um fármaco a partir de pontos de administração, por
ex., tópica.
II. protegem o fármaco de fatores externos.
III. permitem a elaboração de preparações líquidas de fármacos insolúveis.
Pela análise da situação acima, conclui-se que:
 
A)
I está correta
 
B)
II está correta
 
C)
III está correta
 
D)
I e II estão corretas
 
E)
Todas estão corretas
 
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Exercício 8:
A farmacocinética de um medicamento pode ser influenciada por:
I. pela alimentação.
II. pelo tabagismo.
III. pela gravidez.
IV. pela idade.
Pela análise das afirmativas, conclui-se que
 
A)
I está correta
 
B)
I e II estão corretas
 
C)
II e III estão corretas
 
D)
III e IV estão corretas
 
E)
Todas estão corretas
 
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Exercício 9:
A absorção de um fármaco depende do grau de ionização e este depende do pH do meio e do pKa do fármaco.
Com base nisto, é correto afirmarmos que:
 
A)
quanto mais ionizado, mais facilmente o fármaco é absorvido
 
B)
um fármaco básico é mais rapidamente absorvido em meio básico
 
C)
um fármaco ácido é mais rapidamente absorvido em meio básico
 
D)
um fármaco ácido é facilmente absorvido em qualquer parte do TGI
 
E)
um fármaco básico é mais rapidamente absorvido em meio ácido
 
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Exercício 10:
Os parâmetros farmacocinéticos para a avaliação ou comparação da biodisponibilidade de
fármacos a partir das curvas de concentração sanguínea de fármaco vs. tempo são:
 
A)
Concentração sanguínea mínima, temperatura máxima alcançada, área sob a
curva
 
B)
Concentração sanguínea máxima, temperatura máxima alcançada, área sob a
curva
 
C)
Concentração sanguínea mínima, tempo máxima alcançada, área sob a curva
 
D)
Concentração sanguínea máxima, tempo de concentração máxima, área sob a
curva
 
E)
Concentração sanguínea mínima, tempo máxima alcançada, área sob a curva
 
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Exercício 11:
A difusão passiva de uma droga pela membrana lipídica é aumentada se:
 
A)
ela for altamente polar
 
B)
ela contiver um nitrogênio quaternário
 
C)
se for uma base muito hidrossolúvel na forma protonada
 
D)
se for um ácido lipossolúvel na forma ionizada
 
E)
se a droga for muito lipossolúvel
 
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Exercício 12:
Todos os processos abaixo tendem a ↓ a [droga ]plasmática, EXCETO:
 
A)
biotransformação metabólica
 
B)
secreção renal
 
C)
excreção biliar
 
D)
reabsorção tubular renal
 
E)
ligação às proteínas plasmáticas
 
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Exercício 13:
As oxidações de drogas frequentemente envolvem todos os fatores abaixo, EXCETO:
 
A)
proteínas do CYP450
 
B)
co-fatores NADH ou NADPH
 
C)
esterases
 
D)
O2
 
E)
Retículo endoplasmático hepático
 
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Exercício 14:
Em relação às reações de conjugação é correto afirmar que:
 
A)
ocorrem com ácido fracos mas não com bases fracas
 
B)
não necessitam da presença de enzimas metabolizadoras
 
C)
envolve o acoplamento da droga a um substituinte exógeno
 
D)
é um processo que gasta energia, pois utiliza compostos de fosfato de alta
energia para a “ativação”
 
E)
esse tipo de modificação química tende a aumentar a atividade dos compostos
modificados
 
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Exercício 15:
O aumento da motilidade intestinal diminui o tempo disponível para absorção do
fármaco. Apesar da teoria de partição, a maioria dos fármacos são absorvidos no
intestino, devido ao maior tempo de permanência do fármaco neste órgão, em
comparação ao estômago e, principalmente devido a ampla superfície de absorção
deste órgão que é, aproximadamente, 200 vezes maior que a do estômago;
ácidos fracos, são absorvidos na primeira porção do intestino onde o pH é de
aproximadamente 4,5-5,0. O ritmo de esvaziamento gástrico pode ser alterado
por nervosismo, hiperacidez, tipo de alimento presente e presença de outros
fármacos.
I -Podem formar complexos insolúveis com a substância ativa, o que diminuiria
sua absorção.
II - Normalmente a presença de alimentos dificulta a desintegração de formas
farmacêuticas sólidas.
III - Repouso no leito e exercício, aumenta e diminui o tempo de trânsito
intestinal, respectivamente.
Está correta o que se afirma em
 
A)
I
 
B)
II
 
C)
III
 
D)
I e II
 
E)
I e III
 
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Exercício 16:
A fase farmacocinética de um fármaco pode ser definida como a ‘relação da
evolução temporal das concentrações de um fármaco obtidas em diferentes
regiões do organismo durante e após a administração de uma dose’ - Rang&Dale,
6ªed, 2007). Avalie as afirmações a seguir.
I – Em situações de urgência, uma “dose de ataque” pode ser necessária para
atingir a concentração terapêuticarapidamente.
II – Alguns fármacos apresentam cinética de “saturação” não exponencial,
levando ao aumento desproporcional na concentração plasmática de equilíbrio
quando se aumenta a dose diária.
III – A depuração (clearence) total (CL) de um fármaco é o parâmetro
fundamental que descreve sua eliminação.
Esta correto somente o que se afirma em
 
 
A)
I.
 
B)
 I e II .
 
C)
 III. 
 
D)
 I e III.
 
 
E)
 I, II e III 
 
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Exercício 17:
A eliminação de um fármaco representa sua exclusão irreversível do corpo. Ela
ocorre através de dois processos: metabolismo (biotransformação) e excreção. A
biotransformação envolve a conversão enzimática de um fármaco em metabólitos,
enquanto a excreção consiste na saída do fármaco (que foi transformado em
metabólitos, na maioria dos casos) através da urina ou fezes, geralmente. Sobre
a eliminação de fármacos e metabólitos, assinale a alternativa correta:
 
A)
 biotransformação transforma os fármacos em metabólitos mais lipossolúveis,
com isso, serão mais facilmente excretados na urina;
 
B)
após a biotransformação, não é possível a produção de metabólitos tóxicos ou
com atividade farmacológica;
 
C)
 os fármacos são melhor biotransformados no intestino grosso, quando
comparado com o fígado;
 
 
D)
 biotransformação e excreção são sinônimos.
 
E)
 os metabólitos dos fármacos podem ser reabsorvidos, secretados e excretados
através da rede tubular renal (néfron);
 
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