TADs: topologically associating domains

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TADs
André, Camila, Laura, Matheus
● TADs 
● Interações de cromatina 
● Dinâmica de formação de TADs
O que são TADs?
● Definição: Topologically 
associated domains
● Regiões genômicas que 
interagem mais frequentemente 
entre si do que com regiões fora 
da TAD.
● Região composta por: limite 
(boundary), muito enriquecidas 
com fator CTCF e coesinas.
TADs e Interações de cromatina
● São a unidade primária do envelopamento de 
cromossomos
● Funções importantes na replicação de DNA e na 
regulação transcricional
● TADs costumam se associar com outros TADs em 
um estado de cromatina semelhante, formando 2 
compartimentalizações
● Segmentação em TADs empacota juntos genes e 
seus enhancers, e também pode separá-los 
tornando genes inativos (efeito isolador)
● A e B podem ser divididos em mais 6 
subcompartimentalizações
Perda das 
compartimentalizações durante 
a mitose: a recuperação pode 
estar relacionada a domínios de 
cromatina retidos por 
modificações de histonas, como 
uma metilação.
Organização cromossomal é dinâmica
● Posição de TADs é consistente entre células
● Porém há tremenda diferença no enovelamento 
cromossomal relacionados a TADs cis e trans
● Laços de TADs são probabilísticos, resultando da 
soma de múltiplos fatores da célula
● Múltiplas formas de laços de TADs, facilitando ou 
dificultando associação
● Hi-C é limitado para aferir mudança na arquitetura e a 
dinâmica dos TADs
● 2 tipos celulares diferentes compartilham 50-75% dos 
laços de TADs, e 25% do genoma muda de 
compartimento depois de diferenciação 
TADs parecem estar associados com corregulação de genes com um mesmo grupo de enhancers.
Isso resolve um grande problema do genoma de regular a atuação dos enhancers, uma vez que um gene 
pode ser regulado por vários enhancers ao mesmo tempo, e alguns enhancers podem ter efeito 
regulatório de longa distância.
● O LEF (loop extrusion factor) que contém 
coesina “expulsa” o DNA. 
● O complexo tende a ser estabilizado na 
presença de CTCF.
Dinâmica da formação das TADs
Sanborn et al., 2015
A remodelação do TAD é a base do surgimento de 
novidades evolucionárias
Os rearranjos genômicos apesar de geralmente causarem efeitos deletérios também fornecem 
substrato para evolução, podem resultar no ganho de novas funções. 
● Exemplo: Este foi provavelmente o caso com o surgimento de membros em vertebrados, 
para os quais a reestruturação das TADs na HOXA e HoxD loci foi essencial. 
Disrupções de TADs causam um religamento patogênico de 
interações entre gene e enhancer.
Exemplo importância das TADs
● A conformação das TADs deve ser importante para a expressão gênica correta;
● A disrupção da região da TAD que engloba o gene EPHA4 está relacionada com o 
fenótipo de braquidactilia;
● A deleção avança sobre o boundary da TAD, removendo-o.
● Utilização de CRISPR em modelos animais para gerar a mesma deleção;
● O fenótipo foi bastante similar ao encontrado em humanos;
● A disrupção da TAD gera novas interações ectópicas entre o gene Pax3 e a 
região centromérica de EPHA4, resultando numa expressão errada do gene 
Pax3.
● A deleção na TAD sem avançar sobre o limite não causa nenhuma 
anormalidade fenotípica.
● A disrupção da TAD gera uma 
nova interação do promotor do 
gene Pax3 com o enhancer de 
EPHA4, que é então responsável 
pelo fenótipo observado.
● Observa-se então a importância 
dos boundaries em manter a 
estrutura das TADs para garantir 
correta expressão gênica, 
evitando interações ectópicas do 
promotor que podem levar a 
patogenicidade.
TADs and Cancer 
IDH1:
É uma enzima citoplasmática 
que desempenha um papel 
significativo na produção 
citoplasmática de NADPH. 
A mutação desse gene 
estabelece padrões distintos 
no metabolismo do câncer, 
mudança epigenética e 
resistência à terapia. 
TADs and Cancer 
● Os gliomas mutantes IDH 
humanos exibem 
hipermetilação nos locais de 
ligação da coesina e do fator 
de ligação CCCTC (CTCF), 
comprometendo a ligação 
desta proteína isolante 
sensível à metilação. A 
redução da ligação ao CTCF 
está associada à perda de 
isolamento entre os domínios 
topológicos e à ativação do 
gene aberrante