Farmacologia: Biotransformação

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Fármaco: Resumo pós aula: Metabolização e Excreção: 
================ Metabolização ================ 
. Metabolismo/biotransformação dos fármacos: Processo pelos quais 
as reações bioquímicas alteram os fármacos no corpo. 
. Pode alterar os fármacos de 4 maneiras: 
Fármaco ativo-> convertido em um fármaco inativo-> Menos 
lipossolúvel/ mais hidrossolúvel-> visando facilitar sua excreção 
(Maioria dos casos) 
Fármaco ativo -> Pode potencializar seu efeito-> Sendo 
potencialmente toxico para o organismo. 
Pró-fármaco inativo pode ser convertido em fármaco ativo-> Minoria 
das vezes. 
Um fármaco não passível de excreção pode ser convertido em um 
metabolito passível de excreção-> aumentando a depuração renal ou 
biliar. 
➔ Locais de metabolismo dos fármacos: 
. Fígado-> Principal órgão de metabolismo dos fármacos-> Efeito de 
primeira passagem-> Fármacos administrados via oral-> absorvidos no 
TGI e transportados para o fígado-> Fígado metaboliza-os antes de 
alcançarem a circulação sistêmica, alguns fármacos são inativados 
de modo tão eficiente que não podem ser administrados via oral, pois 
sua biodisponibilidade estará muito baixa, devendo utiliza-lo via 
parenteral. 
. Outros: Pele, pulmões, TGI e rins. 
➔ Reações de biotransformação: 
• Oxidação/redução (Fase I): Transformam o fármaco em metabolitos 
mais hidrofílicos pela adição/exposição a grupos funcionais 
polares (Hidroxila -OH, Amina -NH2)-> Sendo farmacologicamente 
inativos e sendo secretados sem qualquer modificao adicional-> 
favorecendo sua excreção, entretanto, alguns produtos de reações 
de oxidação necessitam de modificações adicionais antes de 
serem secretados. 
• Conjugação/hidrolise (Fase II): Modificam os compostos por meio 
da ligação de grupos hidrofílicos (Acido glicuronico) criando 
conjugados mais polares-> Ocorre de forma independente em 
relação a reação de Fase I. 
➢ Reações de oxidação/redução: De forma mais aprofundada: 
. Envolvem enzimas associadas a membranas, expressas no RE dos 
hepatócitos-> Enzimas que catalisam essas reações são as oxidases-
> Hemeproteinas mono-oxigenases do citocromo P450 (CYP)-> 
Também conhecidas como oxidases microssomais (reações 
oxidativas microssomais) de função mista e envolvidas no 
metabolismo de 75% de todos os fármacos. Além disso, pode haver 
reações oxidativas não microssomais. 
. Aumentam a hidrossolubidade do fármaco. 
. Podem tornar o fármaco ativo, inalterado ou inativo. 
. Em alguns casos, o fármaco fica tao hidrossolúvel que não precisa 
passar pela reação de fase II, podendo ser excretado direto. 
. São reações catabólicas (de quebra). 
. Suas reações produzem os grupos reativos/polares (OH, COOH, NH2) 
que as vezes podem ser mais tóxicos. 
. Os grupos reativos produzidos servem de ponto de ataque para as 
reações de conjugação. 
➔ Ex de reações oxidativas não microssomais: Ocorrem no citosol e 
mitocôndrias: 
 
➔ Exemplos de Reações oxidativas microssomais: Envolvem a 
participação das CYP (Citocromo P450-> Principal mecanismo de 
metabolização de produtos endogenio e xenobioticos, como falado 
acima, relacionado a efeitos tóxicos de determinados fármacos e 
envolvido no mecanismo de interação entre as drogas), Ferro, Co 
enzimas (NAD e FAD) e Oxigênio. 
 
Exemplo de formação de compostos reativos/tóxicos: 
Acetoaminofeno-> CYP 2E1-> Transforma-o no metabolito ativo: 
Acetilbenzoquinona-> Que é uma molécula instável que deve-se 
reduzir para se estabilizar-> Essa redução ocorre por meio da 
oxidação de um outro composto, a glutationa (Importante para manter 
os níveis de radicais livres baixos, evitando efeitos tóxicos as 
celulas)-> Entretanto, quando ela começa a ser utilizada nessas 
reações, pode haver um esgotamento da mesma, com isso, os lipídios 
da membrana começam a ser oxidados por conta dos EROS-> Gerando 
a lise celular-> Por conta disso o Acetoaminofeno são considerados 
hepatotoxicos, por conta dessa citotoxicidade. 
 
➔ Indutores enzimáticos: Compostos que induzem a atividade de 
enzimas do CYP450, dessa forma, aumentam a velocidade de 
excreção dos fármacos e consequentemente diminuem sua 
biodisponibilidade. 
. Na presença de um indutor: 
- Aumenta a atividade da enzima CYP acometida. 
- Aumenta a velocidade do metabolismo do substrato (fármaco) 
envolvido com a enzima acometida. 
- Aumento da velocidade de excreção do substrato da enzima e 
dimiuicao da concentração do substrato no sangue. 
>> Na administração de 2 fármacos, onde: 
1 é substrato da enzima-> Haverá uma diminuição dos efeitos desse 
fármaco. 
1 é indutor enzimático-> Se ligará a enzimas e aumentará a 
metabolização do fármaco substrato, aumentando sua metabolização. 
➢ Reações de conjugação/hidrolise: Proporcionam um segundo 
conjunto de mecanismos destinados a modificar compostos para 
sua excreção-> Os substratos dessas reações envolvem tanto 
metabolitos de reações de oxidação, quanto compostos que já 
contem grupos químicos apropriados para que a conjugação ocorra 
(Hidroxila, Amina ou Carboxila), sem necessitar de passar pela 
fase I. Os substratos são acoplados a metabolitos endógenos 
(Acido glicuronico, acido sulfúrico, acido acético, aa, glutationa) 
por enzimas de transferência/transferases. 
. Reações anabólicas (De síntese)-> onde há inclusão do acido 
glicuronico em sua maioria das vezes-> QUE SEMPRE VAI 
RESULTAR EM COMPOSTOS INATIVOS. 
. Inativam o fármaco, deixando-o cada mais hidrossolúvel. 
. As enzimas de conjugação e hidrolise-> localizam-se no citosol, 
RE dos hepatócitos e de outros tecidos. 
. Em sua maioria, o processo de conjugação torna o fármaco mais 
polar-> mais hidrossolúvel-> facilitando sua excreção. 
. Praticamente todos os produtos conjugados são farmacológicos 
inativos, com exceções importantes (glicuronidio de morfina). 
. UGT’s (UDP-glicuroniltransferase)-> super família de enzimas que 
catalisam a conjugação do acido glicuronico-> Alguns fármacos 
podem inibir ou aumentar sua expressão. Muita atenção a RN-> 
Pois possuem níveis deficientes de UGT. 
Inibição das UGT’s-> diminui as reações de fase 2-> Diminuindo o 
processo de excreção do fármaco. 
Aumento das UGT’s-> aumenta as reações de fase 2-> Aumentando 
o processo de excreção do fármaco. 
RN-> Possuem níveis deficientes de UGT-> Ou seja, esse processo 
fica comprometido, e caso acumule os metabolitos de fase 1 
acumule, pode gerar toxicidade. 
➔ Inibidores enzimáticos: Compostos que inibem a atividade de 
enzimas do CYP450, portanto, diminuem a excreção dos fármacos, 
aumentando sua biodisponibilidade! 
. Na presença de um inibidor: 
- Diminui a atividade da enzima acometida. 
- Diminui a velocidade do metabolismo do substrato. 
- Consequentemente diminui a velocidade de excreção e aumenta 
a concentração de substrato no sangue-> podendo atingir níveis 
tóxicos, superiores a taxas terapêuticas. 
>> Na administração de 2 farmacos, onde: 
1 é inibidor enzimático: Diminui a atividade da enzima-> 
Favorecendo o aumento da concentração do substrato enzimático. 
1 é substrato enzimático: Aumento de sua biodisponibilidade, 
podendo alcançar a citotoxicidade. 
• Alguns exemplos de interações entre inibidores/indutores e 
substratos: 
Indutor: Rifampicina. 
Substrato: Omeprazol. 
Enzima: CYP2C19. 
Rifampicina é um antibiótico utilizado no tratamento de 
tuberculose, ao ser administrada ela aumenta a atividade da 
enzima citada, que irá aumentar a velocidade do metabolismo do 
omeprazol (medicamento pra tratar ulcera), com isso aumentará a 
velocidade de excreção, consequentemente diminui a 
concentração de omeprazol no sangue, diminuindo assim, seu 
efeito e biodisponibilidade-> diminuindo o efeito no tratamento de 
ulcera gástrica. 
Substrato: Warfarina. 
Inibidor: Fluconazol. 
Enzima: CYP2C9. 
Fluconazol (fármaco anti fúngico) diminui a atividade do CYP2C9, 
diminuindo a velocidade do metabolismo da WARFARINA (que é um 
anticoagulante),afetando a velocidade de excreção (ficara mais 
lenta)-> Com isso aumentara sua biodisponibilidade, aumentando 
sua concentração plasmática-> Potencializando seu efeito 
(atingindo a citotoxicidade), podendo causar hemorragias ou algum 
tipo de sangramento mais leve. 
➔ Além de inibidores e indutores que inteferem no 
metabolismo/biotransformação do fármaco, há variações genéticas 
dos metabolizadores: 
. A maioria das pessoas metabolizam os farmacos de uma maneira 
constante. Entretanto, por fatores genéticos, há indivíduos que são: 
- Pobre metabolizadores: Metabolizam o fármaco de forma muito mais 
lenta/deficiente-> Consequentemente a taxa de eliminação dos 
fármacos também será menor. 
- Ultrarrápidos metabolizadores-> Metabolizam o fármaco de forma 
muito mais rápida e eficiente-> Taxa de eliminação maior que o 
normal. 
>> Com isso, a posologia/dosagem deverá ser ajustadas, para que não 
haja produção de efeitos tóxicos (metabolizadores lentos) ou uma 
dosagem subterapeutica (Em caso de metabolizadores rápidos). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
➢ Meia vida plasmática: Possui relação direta com a metabolização 
dos fármacos. 
. O que é? É o tempo necessário para que a quantidade original do 
fármaco/dose seja reduzida pela metade. 
Ex: Fármaco é administrado-> Concentrações irão aumentando-> Até 
atingir o platô (Concentração estável)-> Concentração máxima-> 
Começa a etapa de biotransformação/metabolização-> Geração de 
metabolitos hidrossolúveis (facilmente eliminados)-> Concentração 
começa a reduzir-> Por exemplo: Estava em 100% (100mg) e após 2 
horas diminuiu 50% (50mg)-> Seu tempo de meia vida foi de 2 horas e 
assim vai, até atingir a concentração mínima ou sua eliminação total. 
Normalmente os farmacos possuem de 5-10 meias vidas para sua 
excreção total.