Produtos Naturais - Alcaloides da vinca, Taxanos, Antibióticos e Epipodofilotoxinas

Prévia do material em texto

NAYSA GABRIELLY ALVES DE ANDRADE 1 
 
AGENTES QUE CAUSAM LESÃO NOS 
MICROTÚBULOS: 
- Vários agentes antineoplásicos atuam atavés dos 
microtúbulos, causando estabilização 
desorganizada dos microtúbulos em áreas 
distantes do centríolo, ou provocando 
desestabilização do fuso mitótico, interferindo na 
mitose 
- Os alcaloides da vinca se mostram efetivos no 
tratamento de neoplasias malignas hematológicas, 
cânceres de mama, de células germinativas e de 
pulmão 
- Os taxanos se tornaram os principais agentes no 
tratamento dos cânceres de ovário, mama, cabeça 
e pescoço e pulmão 
ALCALOIDES DA VINCA: 
- Os extreados da planta pervinca de Madagascar, 
Catharanthus roseus, depertaram interesse devido 
seus efeitos hipoglicemiantes no diabetes 
- Os alcaloides purificados, como a vimblastina e a 
vincristina, produziram regressão de uma leucemia 
linfocítica em camundongos 
- A vinorelbina, um derivado estreitamente 
relacionado, possui atividade importante contra o 
câncer de pulmão e o câncer de próstata 
- Os alcaloides da vinca são compostos diméricos 
assimétricos, formados pela condensação das 
subunidades vindolina e catarantina 
MECANISMO DE AÇÃO: 
- Os alcaloides da vinda são agentes específicos 
do ciclo celular que como a colchicina, a 
podofilotoxina, os taxanos e as epotilonas, 
bloqueiam as células em mitose 
- As atividades biológicas dos alcaloides da vinca 
podem ser explicadas pela sua capacidade de se 
ligar especificamente à beta-tubulina e bloquear a 
sua polimerização com a alfa-tubulina em 
microtúbulos 
- Além do seu papel na formação dos fusos 
mitóticos, os microtúbulos são encontrados em alta 
concentração no cérebro e contribuem com outras 
funções celulares, como movimento, fagocitose e 
transporte axônico 
- Os efeitos colaterais dos alcaloides da vinda, 
como a neurotoxicidade, podem estar relacionados 
com a ruptura dessas funções 
RESISTÊNCIA AOS FÁRMACOS: 
- Os alcaloides da vinca possuem padrões 
individuais peculiares de eficácia clínica 
- Na maioria dos sistemas experimentais, esses 
fármacos compartilham uma resistência cruzada 
- Seus efeitos antitumorais são bloqueados por 
resistência a múltiplos fármacos, mediada pelo 
gene mdr e sua glicoproteína 
- As células tumorais adquirem resistência cruzada 
a uma ampla variedade de agentes quimicamente 
distintos (alcaloides da vinca, epipodofilotoxinas, 
antraciclinas e taxanos) 
- O MRP e a proteína de resistência do câncer de 
mama estreitamente relacionada, podem mediar a 
resistência a múltiplos fármacos 
- Outras formas de resistência aos alcaloides da 
vinca envolvem mutações beta-tubulina ou na 
expressão relativa de isoformas da beta-tubulina; 
ambas as alterações impedem a ligação efetiva 
dos inibidores a seus alvos 
AÇÕES CITOTÓXICAS: 
- Devido sua ação mielossupressora muito 
limitada, a vincristina é um valioso componente de 
vários esquemas de terapia de combinação para a 
leucemia e o linfoma 
- A vinorelbina, que provoca neurotoxicidade leve, 
bem como mielossupressão, exibe um perfil de 
toxicidade intermediário 
- A vincristina é um componente padrão de 
esquemas utilizados no tratamento de leucemias 
 
NAYSA GABRIELLY ALVES DE ANDRADE 2 
 
pediátricas, linfomas e tumores sólidos, como o 
tumor de Wilms, neuroblastoma e 
rabdomiossarcoma 
- Nos linfomas não Hodgkin de células grandes, a 
vincristina continua sendo um fármaco importante, 
principalmente quando usada no esquema CHOP 
com ciclofosfamida, doxorrubicina e prednisona 
- A vinorelbina possui atividade contra o câncer de 
pulmão de células não pequenas e contra o câncer 
de mama 
ABSORÇÃO, DESTINO E EXCREÇÃO: 
- Os citocromos hepáticos metabolizam 
extensamente todos os 3 agentes, e os metabólitos 
são excretados na bile 
- Uma pequena fração da dose (<15%) é 
encontrada na urina em sua forma inalterada 
- Em pacientes com disfunção hepática, é 
aconselhável uma redução de 50-75% na dose de 
qualquer um dos alcaloides da vinca 
- A farmacocinética dos fármacos da vinca é 
semelhante, com meia vida de eliminação de 20h 
para a vincristina e de 24h para a vinorelbina 
VINCRISTINA: 
USOS TERAPÊUTICOS: 
- O sulfato de vincristina, quando usado com 
glicocorticoides, constitui o tratamento de escolha 
pra induzir remissões na leucemia infantil e, em 
associação com agentes alquilantes e antraciclina, 
para os sarcomas pediátricos 
- A dose IV comum é de 2mg/m² por semana, ou a 
intervalos mais longos 
- Parece ser mais bem tolerada pelas crianças do 
que pelos adultos, que podem apresentam grave 
toxicidade neurológica progressiva, exigindo uma 
dose menor de 1,4mg/m² 
- A administração do fármaco com frequência 
maior do que a cada 7 dias ou em doses mais 
altas, aumenta as manifestações tóxicas, sem 
produzir melhora proporcional na taxa de resposta 
- Deve ter muita precaução para evitar o 
extravasamento durante a administração IV de 
vincristina 
- As doses devem ser reduzidas em 50-75% para 
pacientes com níveis plasmáticos de bilirrubina de 
maiores que 1,5mg/dl ou 3mg/dl, respectivamente 
TOXICIDADES CLÍNICAS: 
- Em sua maior parte é neurológica 
- As manifestações neurológicas mais graves 
podem ser evitadas ou revertidas com a 
suspensão da terapia ou com a redução da dose 
com a primeira evidência de disfunção motora 
- A constipação grave, que algumas vezes resulta 
em dor abdominal em cólica e obstrução, pode ser 
evitada por um programa profilático de laxativos e 
agentes hidrofílicos (formadores de massa), e só 
se torna um problema com o uso de doses 
>2mg/m² 
- Ocorre alopecia em cerca de 20% dos pacientes 
tratados com vincristina, mas é sempre reversível, 
com frequência sem necessidade de interromper a 
terapia 
- Sua administração pode ser seguida de 
leucopenia modesta 
- Os efeitos adversos MENOS comuns são: 
 Trombocitopenia 
 Anemia 
 Cólica e obstipação GI 
 Síndrome de secreção inapropriada de 
hormônio antidiurético 
- A injeção inadvertida de vincristina no LCS 
provoca coma irreversível devastador e 
frequentemente fatal e convulsões 
VINORELBINA: 
- É administrada em soro fisiológico, na forma de 
infusão IV durante 6-10min 
- Quando usada como monoterapia, é administrada 
em doses de 30mg/m², a cada semana ou durante 
2 semanas a cada 3 semanas 
- Quando usada com cisplatina para o CA de 
pulmão de células não pequenas, é administrada 
em doses de 15mgm², semanalmente ou por 3 
semanas a cada 4 semanas 
- Pode ser necessário uma dose menor para 
pacientes que já receberam quimioterapia, e é 
 
NAYSA GABRIELLY ALVES DE ANDRADE 3 
 
necessário um ajuste da dose para a toxicidade 
hematológica 
- A sua principal toxicidade consiste em 
granulocitopenia, com trombocitopenia apenas 
moderada e menos neurotoxicidade do que outros 
alcaloides da vinca 
- Pode causar reações alérgicas e alterações 
reversíveis e discretas das enzimas hepáticas 
- É preciso reduzir a dose em 50 ou 75% em 
pacientes com níveis plasmáticos de bilirrubina de 
2,1-3mg/dl ou >3mg/dl, respectivamente 
TAXANOS: 
- O 1º composto dessa série, o paclitaxel, foi 
isolado da casca do teixo ocidental e sua 
formulação esteve associada a problemas 
significativos, em virtude de sua pouca solubilidade 
em meio aquoso. Foi reformulado e aprovado em 
2005 como solução de nanopartículas ligadas à 
albumina para infusão (nab-paclitexel) 
- O paclitexel e seu congênere, o docetaxel 
semissintético, exibem propriedades 
farmacológicas peculiares como inibidores da 
mitose, diferindo dos alcaloides da vinca e dos 
derivados da colchicina pela ligação a um sítio 
diferente da beta-tubulina, bem como pela sua 
propriedade de promover a formação de 
microtúbulos, em vez de inibí-la 
- Os taxanos desempenham um papel central na 
terapia dos cânceres de ovário, mama, pulmão, GI, 
genitourinário e de cabeça e pescoço 
QUÍMICA: 
- O paclitaxel é um compostoditerpenoide, que 
contém um anel taxano completo de 8 membros 
como núcleo 
- A cadeia lateral ligada ao anel taxano em C13 é 
essencial para a sua atividade antitumoral 
- A modificação da cadeira lateral levou à 
identificação do análogo mais potente, o docetaxel, 
que compartilha o mesmo espectro de atividade 
clínica do paclitaxel, mas que difere de sua 
toxicidade 
- O paclitexel possui hidrossolubilidade muito 
limitada e deve ser administrado em um veículo de 
etanol a 50% e óleo de rícino polietoxilado a 50%, 
esse veículo é provavelmente responsável pela 
elevada taxa de reações de hipersensibilidade 
 Os pacientes que recebem essa formulação 
são protegidos mediante tratamento prévio 
com um antagonista dos receptores H1 de 
histamina, como a difenidramina, um 
antagonista dos receptores H2, como a 
cimetidina, e um glicocorticoide, como a 
dexametasona 
- O nab-paclitaxel é solúvel em soluções aquosas e 
pode ser administrado de modo seguro sem anti-
histamínicos ou esteroides profiláticos 
 Essa forma de paclitaxel aumentou a 
captação celular através de um mecanismo 
específico da albumina 
- O docetaxel é ligeiramente mais solúvel do que o 
paclitaxel, é administrado em polissorbato 80 e 
está associado a uma menor incidência de 
hipersensibilidade do que o paclitaxel dissolvido 
 É necessário tratamento prévio com 
dexametasona durante 3 dias, iniciando 1 
dia antes da terapia, para evitar a retenção 
hídrica progressiva e minimizar a gravidade 
das reações de hipersensibilidade 
 
MECANISMO DE AÇÃO: 
- O interesse pelo paclitaxel foi estimulado pela 
capacidade do fármaco de promover a formação 
 
NAYSA GABRIELLY ALVES DE ANDRADE 4 
 
de microtúbulos em temperaturas frias e na 
ausência de GTP 
- O paclitaxel se liga especificamente à subunidade 
beta-tubulina dos microtúbulos e antagoniza o 
desmonte dessa proteína citoesquelética 
essencial, resultando no aparecimento de feixes de 
microtúbulos e estruturas aberrantes derivadas dos 
microtúbulos na fase mitótica do ciclo celular. Em 
consequência ocorre interrupção da mitose 
- A destruição da célula depende da concentração 
do fármaco e da duração da exposição da célula 
- Os fármacos que bloqueiam a progressão do 
ciclo celular antes da mitose, antagonizam os 
efeitos tóxicos dos taxanos 
- Interações medicamentosas  a sequência da 
cisplatina precedendo o paclitaxel diminui a 
depuração do paclitaxel e provoca maior toxicidade 
do que o esquema inverso 
- O paclitaxel diminui a depuração da doxorrubicina 
e aumenta a cardiotoxicidade, enquanto o 
docetaxel não tem nenhum efeito aparente sobre a 
farmacocinética da antraciclina 
- Ocorre morte celular por apoptose, entretanto, a 
eficiência do paclitaxel contra tumores 
experimentais não depende da integridade do 
produto gênico p53 
- Estudos sugeriram que o nab-paclitaxel 
apresentam maior efeito antitumoral no CA de 
mama e concentração intratumoral mais alta em 
comparação com o paclitaxel dissolvido, isso pode 
estar relacionado com a manutenção do fármaco 
no sistema micelar nanoparticular ou com o 
aumento da expressão da SPARC nas células 
tumorais, resultando em aumento de captação do 
fármaco 
ABSORÇÃO, DESTINO E EXCREÇÃO: 
- O paclitaxel é administrado na forma de infusão 
de 135-175mg/m² durante 3h, a cada 3 semanas, 
ou como infusão semanal de 80-100mg/m² de 1h. 
O fármaco sofre extenso metabolismo pelas 
CYPhepáticas, e 10% de uma dose são excretados 
de modo inalterado na urina 
- A depuração do paclitaxel não é linear e diminui 
com o aumento da dose ou a taxa de 
administração da dose 
- O paclitaxel desaparece do compartimento 
plasmático com uma meia vida de 10-14h e 
depuração de 15-18L/h/m² 
- A concentração plasmática crítica para inibir os 
elementos da medula óssea depende da duração 
da exposição 
- O nab-paclitaxel alcança uma concentração 
sérica mais alta de paclitaxel em comparação com 
o paclitaxel solubilizado, porém a depuração 
aumentada do nab-paclitaxel resulta em uma 
exposição semelhante ao fármaco 
- O nab-paclitaxel é administrado mais 
frequentemente por via IV durante 30 min, em uma 
dose de 260mg/m,2 a cada 3 semanas 
- O nab-paclitaxel não deve ser administrado em 
pacientes com contagem absoluta de neutrófilos de 
<1500 células/mm³ 
- Meia vida do nab-paclitaxel  12h 
- A depuração do nab-paclitaxel ocorre 
principalmente através de hidroxilação mediada 
pela CYP3A4 e pela CYP3A5, resultando na 
formação de metabólitos inativos 
- Fármacos que induzem a CYP2C8 ou a CYP3A4, 
como a fenitoína e o fenobarbital, os os que inibem 
os mesmos citocromos, como os antifúngicos 
imidazólicos, alteram a depuração e a toxicidade 
dos taxanos 
- A depuração do paclitaxel é retardada pela 
ciclosporina A e por vários outros fármacos de uso 
experimental como inibidores da glicoproteína P. 
Essa inibição pode ser decorrente de um bloqueio 
do metabolismo mediado pelas CYP, ou a efeitos 
do fármaco original ou de seus metabólitos sobre a 
excreção biliar 
USOS TERAPÊUTICOS: 
- Os taxanos se tornaram os componentes centrais 
de esquemas usados no tratamento dos CA de 
ovário, mama, pulmão, GI, geniturinário e de 
cabeça e pescoço metastáticos 
- Nos esquemas atuais, são administrados 
1x/semana, ou 1x a cada 3 semanas 
 
 
NAYSA GABRIELLY ALVES DE ANDRADE 5 
 
TOXICIDADES CLÍNICAS DO PACLITAXEL: 
- O paclitaxel exerce seus efeitos tóxicos primários 
sobre a medula óssea 
- Em geral, ocorre neutropenia em 8-11 dias após 
a administração de uma dose, com regressão 
rápida nos dias 15-21 
- Quando usado com filgrastim, o paclitael em 
doses altas de até 250mg/m² durante 24h é bem 
tolerado, e a neuropatia periférica passa a limitar a 
dose 
- Muitos pacientes apresentam mialgias durante 
vários dias após a administração de paclitaxel 
- Nos esquemas de altas doses, ou com uso 
prolongado, ocorre uma neuropatia sensorial em 
meia-luva, que pode ser incapacitante, 
particularmente em pacientes com neuropatia 
diabética subjacente ou terapia concomitante com 
cisplatina 
- A mucosite é proeminente com ifusões de 72h ou 
96h e no esquema semanal 
- Foram observadas reações de hipersensibilidade 
em pacientes que receberam infusões de paclitaxel 
de curta duração (1-6h), essas reações foram 
evitadas mediante tratamento prévio com 
dexametasona, difenidramina e antagonistas dos 
receptores H2 de histamina 
- Não há necessidade de pré-medicação com as 
infusões de 96h 
- Muitos apresentam bradicardia assintomática e 
ocorrem também episódios ocasionais de 
taquicardia ventricular silenciosa, que regridem de 
modo espontâneo durante as infusões de 3 ou de 
24h 
TOXICIDADES CLÍNICAS DO NAB-
PACLITAXEL: 
- Produz taxas aumentadas de neuropatia 
periférica em comparação com o paclitaxel 
dissolvido 
- Raramente causa reações de hipersensibilidade 
 
 
TOXICIDADES CLÍNICAS DO DOCETAXEL: 
- Causa maiores graus de neutropenia do que o 
paclitaxel, porém menos neuropatia periférica e 
astenia, e hipersensibilidade menos frequente 
- A retenção hídrica constitui um problema 
progressivo com múltiplos ciclos de terapia com 
docetaxel, levando à formação de edema 
periférico, líquido pleural e peritoneal e edema 
pulmonar em casos extremos 
- A dexametasona oral, 1 dose de 8mg/dia, iniciada 
antes da infusão do fármaco e mantida por 3 dias, 
melhora a retenção hídrica 
- Em casos raros pode causar pneumonite 
intersticial progressiva, com desenvolvimento de 
insuficiência respiratória se o fármaco não for 
interrompido 
ANTIBIÓTICOS: 
ANTRACICLINAS 
- É uma antraciclina derivada do fungo 
Streptomyces peucetius var. caesius 
- Exibe atividade ampla contra tumores sólidos 
humanos 
- Possuem potencial para geração de radicais 
livres 
- Causam cardiomiopatia incomum e irreversível, 
cuja ocorrência está relacionada com a dose total 
do fármaco 
MECANISMODE AÇÃO: 
- Esses compostos podem se intercalar com o 
DNA, afetando diretamente a transcrição e a 
replicação 
- Uma ação mais importante desses fármacos 
consiste na sua capacidade de formar um 
complexo tripartido com a topoisomerase II e o 
DNA 
- A topoisomerase II é uma enzima dependente de 
ATP, que se liga ao DNA e que produz quebras de 
filamentos duplos no arcabouço 3’-fosfato, 
permitindo a passagem de filamentos e 
desespiralando o DNA superespiralado. Após a 
passagem do filamento, a topoisomerase II religa 
 
NAYSA GABRIELLY ALVES DE ANDRADE 6 
 
os filamentos de DNA. Essa função enzimática é 
essencial para a replicação e o reparo do DNA 
- A formação do complexo tripartido com 
antracicinas ou com etoposido inibe a religação 
dos filamentos rompidos de DNA, levando à 
apoptose 
- Os defeitos no reparo de quebras de filamentos 
duplos do DNA sensibilizam as células à lesão por 
esses fármacos, enquanto a hiperexpressão do 
reparo do DNA ligado à transcrição pode contribuir 
para a resistência 
- As antraciclinas, devido seus grupos de quinona, 
também geram radicais livres em solução e nos 
tecidos tanto normais quanto malignos 
- As antraciclinas podem formar intermediários 
radicais semiquinona, que podem reagir com o O2 
para produzir radicais de ânion superóxido, que 
podem gerar tanto peróxido de hidrogênio quanto 
radicais hidroxila, que atacam o DNA e oxidam 
suas bases 
- A exposição de células às antraciclinas leva à 
apoptose, os mediadores desse processo incluem 
o sensor de lesão do DNA p53 e caspases 
(proteases) ativadas 
ABSORÇÃO, DESTINO E EXCREÇÃO: 
- É administrada via IV 
- Depurada por um complexo padrão de 
metabolismo hepático e excreção biliar 
- Meia vida terminal de 30h 
- É convertida em um intermediário álcool ativo, 
que desempenha um papel variável na atividade 
terapêutica 
- É eliminada por conversão metabólica em uma 
variedade de agliconas e outros produtos inativos 
- A depuração das antaciclinas e seus metabólitos 
de álcool ativos é retardada na presença de 
disfunção hepática, e se deve considerar uma 
redução inicial de pelo menos 50% da dose em 
pacientes com níveis séricos anormais de 
bilirrubina 
 
 
USO TERAPÊUTICO: DAUNORRUBICINA: 
- Está disponível para uso IV 
- A dose recomendada é de 25-45mg/m²/dia 
durante 3 dias 
- O agente é administrado com cuidado para evitar 
extravasamento, visto que pode resultar em ação 
vesicante local grave 
- As doses totais maiores que 1000mg/m² estão 
associadas a um alto risco de cardiotoxicidade 
- Os pacientes devem ser avisados de que a 
daunorrubicina pode conferir cor vermelha à urina 
TOXICIDADES CLÍNICAS: 
DAUNORRUBICINA 
 Depressão da medula óssea 
 Estomatite 
 Alopecia 
 Distúrbios GI 
 Exantema 
 Taquicardia 
 Arritmias 
 Dispneia 
 Hipotensão 
 Derrame pericárdico 
 Insuficiência cardíaca congestiva 
USOS TERAPÊUTICOS: DOXORRUBICINA 
- Está disponível para uso IV 
- A dose recomendada é de 60-75mg/m², em 
infusão IV rápida única, que é repetida depois de 
21 dias 
- Preciso cuidado com extravasamentos, pois pode 
resultar em grave ação vesicante local e necrose 
tecidual 
- Os pacientes devem ser avisados de que o 
fármaco pode conferir uma cor vermelha à urina 
- Quando usada em combinação com a 
ciclofosfamida, os alcaloides da vinca e outros 
agentes, é um importante componente para o 
tratamento bem sucedido dos linfomas 
- É benéfico no tratamento de sarcomas 
pediátricos e adultos, incluindo os sarcomas 
osteogênico, de Ewing e de tecidos moles 
 
NAYSA GABRIELLY ALVES DE ANDRADE 7 
 
TOXICIDADES CLÍNICAS: 
DOXORRUBICINA 
- Se assemelham às da daunorrubicina 
- A mielossupressão é uma complicação que limita 
a dose administrada 
- A leucopenia atinge níveis mínimos durante a 
segunda semana de terapia, com recuperação na 
4ª semana 
- A trombocitopenia e a anemia são menos 
pronunciadas 
- A estomatite, a mucosite, a diarreia e a alopecia 
são comuns, porém reversíveis 
- O aparecimento de estrias eritematosas próximo 
ao local de infusão é uma reação alérgica local 
benigna 
- Raramente pode ocorrer: rubor facial, conjuntivite 
e lacrimejamento 
- A cardiomiopatia é a toxicidade de longo prazo 
mais importante. Pode ocorrer 2 tipos: aguda e 
cumulativa 
EPIPODOFILOTOXINAS: 
- A podofilotoxina, extraída da planta mandrágora, 
era usada como remédio pelos índios e primeiros 
colonizadores em função de seus efeitos eméticos, 
catárticos e anti-helmínticos 
- O seu derivado sintético possuem atividade 
terapêutica significativa na leucemia pediátrica, nos 
carcinomas de pulmão de células pequenas, 
tumores testiculares, doença de Hodgkin e 
linfomas de células grandes 
- Apesar da podofilotoxina se ligar à tubulina, o 
estopósido não exerce nenhum efeito sobre a 
estrutura ou a função dos microtúbulos nas 
concentrações habituais 
ETOPÓSIDO 
MECANISMO DE AÇÃO: 
- Esses fármacos são semelhantes às antraciclinas 
e formam um complexo ternário com a 
topoisomerase II e o DNA e impedem o reparo da 
quebra que normalmente ocorre após a ligação da 
topoisomerase ao DNA 
- A enzima permanece ligada à extremidade livre 
do filamento de DNA rompido, resultando em 
acúmulo de quebras do DNA e morte celular 
- As células que se encontram nas fases S e G2 do 
ciclo celular são mais sensíveis ao etopósido 
- As células resistentes demonstraram: 
 Amplificação do gene mdr-1, que codifica o 
transportador de efluxo de fármacos, a 
glicoproteína P 
 Mutação ou diminuição da expressão da 
topoisomerase II 
 Mutações do gene superior tumoral p53, 
um componente necessário da via 
apoptótica 
ABSORÇÃO, DESTINO E EXCREÇÃO: 
- A administração oral de etopósido resulta em 
absorção variável que atinge 50% 
- Após sua injeção IV, são obtidas concentrações 
plasmáticas máximas 
- Meia vida terminal de 6-8h em pacientes com 
função renal normal 
- Cerca de 40% de uma dose administrada são 
excretadas em sua forma intacta na urina 
- Em pacientes com comprometimento da função 
renal, deve-se reduzir a dose proporcionalmente à 
redução da CrCl 
- Em pacientes com doença hepática avançada, os 
baixos níveis séricos de albumina (com diminuição 
da ligação do fármaco) e os níveis elevados de 
bilirrubina (que desloca o etopósido da albumina) 
podem resultar em aumento da toxicidade 
USOS TERAPÊUTICOS: 
- Quando usado por via IV, deve ser administrado 
lentamente durante um período de 30-60min para 
evitar a hipotensão e o broncoespasmo, que 
tendem a ocorrer em consequência dos aditivos 
empregados para dissolver o etopósido, um 
composto relativamente insolúvel 
- Uma complicação da terapia com etopósido 
surgiu no acompanhamento a longo prazo de 
paciente com leucemia linfoblástica aguda infantil, 
que desenvolveram uma forma incomum de 
leucemia não linfocítica aguda, com translocação 
 
NAYSA GABRIELLY ALVES DE ANDRADE 8 
 
no cromossomo 11q23. Neste locus, existe um 
gene que regula a proliferação das células 
pluripotentes 
 As células leucêmicas possuem o aspecto 
citológico da leucemia monocítica ou 
monomielocítica aguda, porém podem 
expressar marcadores de superfície 
linfoides 
- Outra característica distintiva da leucemia 
relacionada ao etopósido consiste no curto 
intervalo de tempo entre o término do tratamento e 
o início da leucemia (1-3 anos), em comparação 
com o intervalo de 4-5 anos observado nas 
leucemias secundárias relacionadas a agentes 
alquilantes 
- O etopósido possui um perfil de toxicidade 
favorável para o escalonamento das doses, visto 
que a sua principal toxicidade aguda consiste em 
mielossupressão 
TOXICIDADES CLÍNICAS: 
- A toxicidade do etopósido que limita a dose 
consiste em leucopenia, que atinge seu nível mais 
baixo em 10-14 dias, com recuperação em 3 
semanas 
- Em 15% dos pacientes, o tratamento é 
complicado pela ocorrência de náuseas,vômitos, 
estomatite e diarreia 
- A alopecia é um efeito adverso comum, mas 
reversível 
- A hepatotoxicidade é evidente após tratamentos 
com altas doses 
- A toxicidade aumenta em pacientes com níveis 
séricos diminuídos de albumina, efeito relacionado 
com a diminuição da ligação do fármaco às 
proteínas