ANTINEOPLÁSICOS

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CÂNCER
"O câncer é caracterizado pela multiplicação descontrolada e a disseminação de formas anormais de células do próprio corpo." 
Segunda maior causa de morte em todo mundo;•
1 em cada 3 pessoas terá o diagnóstico de câncer em toda vida•
2017: 9.6 milhões de pessoas morreram em decorrência de câncer;•
Ranking dos cânceres mais comuns: 1) pulmão e intestino; 2) mama e próstata•
Uma comparação da incidência de câncer nos últimos 100 anos dá a impressão de que a doença tem aumentando nos países desenvolvidos, 
mas não é o caso. O câncer ocorre principalmente na fase tardia da vida adulta e, com os avanços na saúde pública e na ciência médica, muito 
mais pessoas vivem agora até uma idade em que a malignidade é comum.
Existem duas categorias principais de alterações genéticas importantes:
1. A ativação de proto-oncogenes a oncogenes. Proto-oncogenes são genes que normalmente controlam divisão, apoptose e diferenciação 
celular, mas que podem converter-se em oncogenes, os quais induzem alterações malignas por ação viral ou carcinogênica.
2. A inativação de genes de supressão tumoral. As células normais contêm genes que suprimem alterações malignas – denominados genes de 
supressão tumoral (antioncogenes) –, e mutações nesses genes podem estar associadas a vários cânceres diferentes. A perda de função dos 
genes de supressão tumoral pode ser um evento crítico na carcinogênese.
Cerca de trinta genes de supressão tumoral e 100 oncogenes dominantes já foram identificados. As alterações que levam à malignidade 
resultam de mutações pontuais, amplificação do gene ou translocação cromossômica, em geral causadas por vírus ou carcinógenos químicos.
As metaloproteinases são enzimas que digerem proteínas da matriz extracelular e que apresentam funções importantes em diversos 
processos biológicos, como morfogênese, e em todos os estágios da cicatrização: reparação tecidual e remodelação em resposta à injúria.
Proliferação descontrolada: mutações em proto-oncogenes•
Desdiferenciação: Cânceres mal diferenciados se multiplicam com maior rapidez, porém a função destas células está alterada.•
LARISSA RODRIGUES SANTOSANTINEOPLÁSICOS
terça-feira, 1 de junho de 2021 07:54
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Desdiferenciação: Cânceres mal diferenciados se multiplicam com maior rapidez, porém a função destas células está alterada.•
Invasividade: Cânceres por mutações perdem restrições teciduais e ainda secretam enzimas que permitem sua mobilização (ex.: 
Metaloproteinases)
•
Metástases: Tumores secundários: Ausência de apoptose no deslocamento celular, permitindo extraterritorialidade dos cânceres. 
Angiogênese contribui para o evento.
•
Geralmente não é verdadeira a afirmação de que as células cancerígenas proliferam-se com mais rapidez que as normais. Muitas células sadias 
na medula óssea e no epitélio do trato gastrointestinal, por exemplo, têm a propriedade de divisão rápida contínua. Algumas células 
cancerosas multiplicam-se lentamente (p. ex., aquelas dos tumores de células do plasma) e algumas com maior rapidez (p. ex., as células do 
linfoma de Burkitt). A questão crucial é que as células cancerosas desviaram-se do mecanismo que normalmente regula a divisão celular e o 
crescimento tecidual. É esse aspecto, e não sua velocidade de proliferação, que as distingue das células normal.
Quais as alterações que levam à proliferação descontrolada das células tumorais? A inativação de genes de supressão tumoral ou a 
transformação de proto-oncogenes em oncogenes podem conferir autonomia de crescimento a uma célula e, assim, promover a proliferação 
descontrolada ao produzir alterações em sistemas celulares.
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• fatores de crescimento, seus receptores e vias de sinalização;
• nos transdutores do ciclo celular, como, por exemplo, ciclinas, quinases dependentes de ciclinas (cdks) ou inibidores de cdk;
• no mecanismo apoptótico que normalmente coordena as células anômalas;
• na expressão da telomerase: tumores (95%) malignos em estágio final expressam telomerase
• nos vasos sanguíneos locais, resultando em angiogênese direcionada ao tumor.
Potencialmente, todos os genes que codificam os componentes citados poderiam ser considerados oncogenes ou genes de supressão tumoral 
(Fig. 56.2), embora nem todos estejam igualmente propensos à transformação maligna.
Proteínas antiapoptóticas (ex.: Bcl-2, Bcl-xL: inibidoras de Bax e Bak)•
Proteínas sensoras: BH3: Bim, Bid, Bad, Noxa•
Proteínas próapoptóticas: Bax, Bad e Bak;•
A proteína nuclear p53 ativa caspases através da ativação das proteínas sensoras e consequente bloqueio das proteínas antiapoptóticas•
Mutações no gene p53: presente em 50% dos cânceres: resultado: Inibição de apoptose em tumores malígnos•
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FALHA NO CONTROLA APOPTÓTICO DE CÉLULAS MUTADAS
FALHA NO BLOQUEIO DO CRESCIMENTO CELULAR APÓS DANO
Gene Rb (supressor):
Controle de checkpoint celular: Inativação de E2F I (fator de elongamento da transcrição)
Mutações em Rb:
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Mutações em Rb:
Gene RB1 (supressor): Retinoblastoma, osteossarcoma, melanoma.
PRINCÍPIOS DAS TERAPIAS ANTICÂNCER
Dose terapêutica de um fármaco citotóxico destrói uma fração constante das células malignas. Assim, uma dose que destrói 99,99% das 
células, se utilizada para tratar um tumor com 1011 células, ainda deixará 10 milhões (107) de células malignas viáveis. Um tratamento eficaz 
elimina 99% das células
1g células = 109 células○
109 – 99% = 107 células!!!
ou seja mesmo após um tratamento eficaz ainda restam 10 milhões de células cancerígenas▪
○
Portanto:○
O tratamento deve incluir diversos ciclos○
Quanto antes começar, melhor (importância do diagnóstico precoce)○
O intervalo entre os ciclos de tratamento deve ser ajustado para a velocidade de crescimento do câncer.○
O tratamento deve seguir mesmo após níveis indetectáveis do câncer.○
1g células = 109 células
109 – 99% (1%= 107 células)!!!
Tratamento eficaz: ainda restam 10 milhões de células cancerígenas
Abordagens terapêuticas
Cirúrgico (cut)•
Radioterapia (burn)•
Quimioterapia citotóxica (poison)•
Medidas na terapia anticâncer:
O tratamento deve incluir diversos ciclos•
Início rápido (importância do diagnóstico precoce)•
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Início rápido (importância do diagnóstico precoce)•
Intervalo dos ciclos deve ser ajustado para a velocidade de crescimento do câncer.•
O tratamento deve seguir por tempo indeterminado mesmo após níveis indetectáveis do câncer.•
Dificuldades na quimioterapia
Toxicicidade (Fármacos citotóxicos tem índice terapêutico baixo)•
Heterogeneidade do tumor•
Células do tumor em diferentes fases do ciclo celular•
Local inacessível (ex.: SNC);•
Resistência•
Toxicidade (fármacos citotóxicos tem índice terapêutico muito baixo)
Toxicidade limita a aplicação
Capacidade de resistir aos efeitos tóxicos determina a dose e a duração do tratamento▪
Muitas vezes o paciente desiste do tratamento.▪
○
Ajuste de dose minimizar a toxicidade.
Doses ajustadas para peso do paciente, superfície corporal, função renal, função hepática ou monitoramento de níveis plasmáticos▪
○
Medicações pré-quimioterapia podem ajudar a minimizar a toxicidade
Exemplo: Antieméticos e G-CSF▪
○
Heterogeneidade do câncer
Um tumor é um conjunto de células mutantes○
Células do tumor em fases diferentes do ciclo celular
Por isso é essencial utilizar uma combinação de fármacos que atuam em diferentes pontos do ciclo celular○
Local inacessível (e.g. SNC)
Resistência
Primária, Adquirida ou Multidroga (cruzada)○
FÁRMACOS ANTICÂNCER
Terapia citotóxica: atuam em diversos momentos do ciclo celular promovendo a morte da célula.
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Características:
- Alvo células em crescimento ou duplicação;
- Pouco seletivos para células cancerígenas
- Causam mielossupressão (medula óssea)
- Podem desenvolver resistência
1. Agentes alquilantes (Causam danos ao DNA)
2. Antimetabólitos (ex.: Antifolatos, antagonistas de purina)
3. Antibióticoscitotóxicos (ex.: Bleomicina)
4. Derivados de plantas (ex.: Inibidores da Topoisomerase; Antimitóticos - anti-microtúbulos)
Relembrando o ciclo celular... 
4 classes de ciclinas:
G1-ciclina: ajudam a promover a passagem pelo ponto de início
G1/S-ciclina: se liga as Cdks no final de G1 e permite que a célula entre em S
S-ciclina: se liga as Cdks durante a fase S e é necessária para a replicação do DNA
M-ciclina: promove os eventos de mitose
As ciclinas, um dos mais importantes reguladores do ciclo celular, desencadeiam os eventos do ciclo celular associando-se a uma família de 
enzimas chamada quinases dependentes de ciclinas (Cdks). Uma Cdk sozinha fica inativa, mas a ligação com uma ciclina a ativa, tornando-a 
uma enzima funcional e permitindo que ela modifique proteínas alvo dentro da célula.
MECANISMOS DE QUIMIOTERÁPICOS QUE ATUAM SOBRE PONTOS ESPECÍFICOS DO CICLO CELULAR
Seletividade: Células tumorais estão sempre em um dos pontos ativos do ciclo celular. Células que não estão se replicando são menos 
sensíveis.
Sensibilidade: Células tumorais normalmente apresentam mutações nos pontos de checagem, prosseguindo o ciclo mesmo apresentando 
danos/mutações.
Eficácia: Tumores com alta taxa de proliferação são mais suscetíveis a tratamentos citotóxicos. Pouco ativa em tumores de crescimento lento.
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A terapia citotóxica atua em diversos momentos do ciclo celular promovendo a morte da célula.
TERAPIA CITOTÓXICA - AGENTES QUE CAUSAM DANOS AO DNA
Fármacos citotóxicos, juntamente com a cirurgia e a radioterapia, continuam sendo o centro do tratamento do câncer, mas novos tratamentos 
com base em alvos específicos para a disfunção dos mecanismos de controle do ciclo celular que caracteriza as células cancerosas, e no 
aumento da sua suscetibilidade ao ataque imunológico, estão se tornando cada vez mais importantes. Estes incluem antagonistas hormonais, 
inibidores da quinase e anticorpos monoclonais – fármacos que não são citotóxicos no sentido convencional e têm uma gama diferente de 
efeitos colaterais. Descritos mais adiante, eles comportam uma mudança significativa nas abordagens farmacológicas ao tratamento do câncer. 
Muitas vezes, esses novos tipos de terapia são dirigidos pelo perfil genômico do câncer que têm como alvo – um princípio que está se tornando 
cada vez mais uma realidade para a maior parte dos fármacos destinados ao tratamento do câncer.
Fármacos citotóxicos. Incluem:
Agentes alquilantes e substâncias relacionadas, que formam ligações covalentes com o DNA e, assim, impedem sua replicação-
Antimetabólitos, que bloqueiam ou subvertem uma ou mais vias metabólicas envolvidas na síntese do DNA-
Antibióticos citotóxicos, ou seja, substâncias de origem microbiana que evitam a divisão celular nos mamíferos-
Derivados de plantas (p. ex., alcaloides da vinca, taxanos, campotecinas): a maioria desses agentes afeta de forma específica a função 
microtubular e, portanto, a formação do fuso mitótico
-
AGENTES ALQUILANTES
Agentes alquilantes e substâncias relacionadas contêm grupos químicos que conseguem formar ligações covalentes com substâncias 
nucleofílicas particulares na célula (como o DNA). Com os próprios agentes alquilantes, a primeira etapa é a formação de um íon carbono – um 
átomo de carbono com apenas seis elétrons em sua camada externa. Esses íons são altamente reativos e reagem de forma instantânea com 
um doador de elétron, como os grupos amina, hidroxila ou sulfidroxila. A maioria dos agentes alquilantes anticâncer citotóxicos é bifuncional, 
ou seja, contém dois grupos alquilantes.
Por ser extremamente nucleofílico, é possível que o nitrogênio na posição 7 (N7) da guanina seja o principal alvo molecular da alquilação no 
DNA , embora N1 e N3 da adenina e N3 da citosina também possam ser afetados. Um agente bifuncional, ao reagir com dois grupos, pode 
causar entrecruzamento intra ou intercadeias. Isso interfere não só na transcrição, mas também na replicação do DNA, o que provavelmente é 
o efeito crítico dos agentes alquilantes anticâncer.
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Todos os agentes alquilantes deprimem a função da medula óssea e causam perda de cabelo e diarreia. Depressão da gametogênese, levando 
à esterilidade, e aumento do risco de doença maligna secundária ocorrem com o uso prolongado. Os agentes alquilantes estão entre os mais 
empregados de todos os fármacos anticâncer. Apenas os mais utilizados serão discutidos aqui.
PRINCIPAIS REPRESENTANTES
Mecloretanamina•
Ciclofosfamida (pró-fármaco)•
Clorambucila•
Ifosfamida•
Mefalana•
Bendamustina•
Lomustina•
Estreptozocina•
Bussulfano•
Dacarbazina (Pró-fármaco)•
Temozolamida•
Procarbazina•
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AGENTES ALQUILANTES (NÃO CICLO ESPECÍFICO)
Interferem na replicação e na transcrição do DNA;-
A incapacidade de fazer os reparos leva a p53 a promover apoptose-
Ativos em tecidos em altas taxas de proliferação;-
Também são eficazes em tecidos com baixas taxas de mitose;-
Geram metabólitos ativos com ação em tecidos alvo.-
COMPOSTOS DE PLATINA
A cisplatina é um complexo de coordenação plano hidrossolúvel, contendo um átomo de platina central cercado por dois átomos de cloreto e 
dois grupos de amônia. Sua ação é análoga à dos agentes alquilantes. Quando entra na célula, o Cl− dissocia-se, deixando um complexo 
reativo que reage com a água e, então, interage com o DNA. Causa entrecruzamento intrafilamentos, provavelmente entre N7 e O6 das 
moléculas de guanina adjacentes, resultando na desnaturação local do DNA.
A cisplatina revolucionou o tratamento dos tumores sólidos de testículo e ovário. Terapeuticamente, é administrada por injeção ou infusão 
intravenosa lenta. É altamente nefrotóxica, e é preciso instituir rígidos esquemas de hidratação e diurese com seu uso. Apresenta baixa 
mielotoxicidade, mas causa náuseas e vômitos muito graves. Os antagonistas do receptor 5-HT3 são muito efetivos na prevenção desse efeito 
e transformaram a quimioterapia com base na cisplatina. Zumbido e perda auditiva podem ocorrer em faixa de frequência alta, bem como 
neuropatias periféricas, hiperuricemia e reações anafiláticas.
A carboplatina é um derivado da cisplatina. Como apresenta menores nefrotoxicidade, neurotoxicidade, ototoxicidade, náuseas e vômitos em 
comparação com a cisplatina (embora seja mais mielotóxica), às vezes é administrada ambulatorialmente. A oxaliplatina é outro composto 
que contém platina com aplicação restrita.
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ANTIMETABÓLITOS - ATUAM NA FASE S DO CICLO CELULAR
O principal antagonista do folato na quimioterapia do câncer é o metotrexato. Folatos são essenciais para a síntese de nucleotídios purínicos e 
timidilato, os quais, por sua vez, são vitais para a síntese de DNA e a divisão celular. A principal ação dos antagonistas do folato é interferir na 
síntese de timidilato. Os folatos consistem em três elementos: um anel de pteridina, ácido p-aminobenzoico e ácido glutâmico; o metotrexato 
é estreitamente relacionado estruturalmente.
Em geral, o metotrexato é administrado por via oral, mas também pode ser administrado por via intramuscular, intravenosa ou intratecal. Este 
fármaco apresenta baixa lipossolubilidade e, assim, não atravessa prontamente a barreira hematencefálica.
É, portanto, captado, de forma ativa, nas células pelo sistema de transporte do folato e é metabolizado em derivados de poliglutamato, que 
ficam retidos na célula por semanas (ou até mesmo meses) na ausência do fármaco extracelular. A resistência ao metotrexato pode se 
desenvolver em células tumorais por diversos mecanismos.
Os efeitos adversos incluem depressão da medula óssea e dano ao epitélio do trato GI. Pode ocorrer pneumonite. Além disso, esquemas de 
doses elevadas – doses 10 vezes maiores do que as doses-padrão, por vezes usados em pacientes com resistência ao metotrexato – podem 
levar à nefrotoxicidade, causada pela precipitação do fármaco ou de um metabólito seu nos túbulos renais. Esquemas com doses elevadas 
devem ser seguidospor “resgate” com ácido folínico (uma forma de FH4). Quimicamente relacionados com o folato, também estão 
o raltitrexede, que inibe a timidilato sintetase, e o pemetrexede, que inibe a timidilato transferase.
A fluoruracila, um análogo da uracila, também interfere na síntese de 2’-desoxitimidilato (dTMP). É convertida em um nucleotídio “falso”, 
o monofosfato de fluorodesoxiuridina (FdUMP), que interage com a timidilato sintetase, mas não pode ser convertido em dTMP. O resultado é 
a inibição do DNA, mas não do RNA ou da síntese de proteína. 
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Em geral, a fluoruracila é administrada por via parenteral. Os principais efeitos adversos são dano ao epitélio GI e mielotoxicidade. Também 
podem ocorrer distúrbios cerebelares. Duas outras substâncias, capecitabina e tegafur, são metabolizadas para fluoruracila.
PRINCIPAIS REPRESENTANTES
5-Fluoruracila (5-FU)•
Capecitabina (pró-fármaco de 5-FU absorvido via oral)•
Floxuridina
Uso IV. Atravessa a BHE○
Raramente usados como terapia única. Sempre usados em combinação○
A administração antes de Ácido Fólico aumenta a eficácia pois estimula a atividade da Timidilato sintase○
•
Toxicidade
Comum à quase todos os agentes: Mielossupressão, dano ao epitélio intestinal, nefrotoxicidade, alopécia, dermatite, ↓ Oogênese e 
espermogênese, aborto, Cirrose e hepatite (uso crônico), pneumonia, dermatites;
•
Antagonista do folato:•
Precipitação do fármaco ou metabólitos nos túbulos renais: Síndrome da lise tumoral → Alcalinização prévia com bicarbonato: ↑ 
excreção
•
Terapia de resgate com Leucovorina (Ácido folínico). A leucovorina é convertida em FH4 sem a necessidade da DHFR•
SÍNDROME DA LISE TUMORAL: Destruição maciça de células malignas e conseqüente liberação do seu conteúdo no espaço extracelular. Estas 
alterações biológicas podem levar à ocorrência de diversas manifestações clínicas, incluindo lesão renal aguda, arritmias, convulsões e morte 
súbita.
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Mecanismo de resistência
Antagonista do folato:
↑ Expressão da DHFR; Mutação na DHFR ; ↑ Efluxo; ↓ Influxo; ↓ Síntese de metabólitos ativos (poliglutamatos)•
Análogos de bases (pirimidinas):
Mutação na TS; ↑ Enzimas que degradam timidina; ↓ enzimas que ativam a 5-FU•
ANTIBIÓTICOS CITOTÓXICOS - NÃO CICLO ESPECÍFICO
Trata-se de um grupo de fármacos amplamente empregados e que produz seus efeitos basicamente pela ação direta no DNA. Como regra, não 
devem ser administrados em conjunto com a radioterapia, visto que a carga acumulada de toxicidade é muito elevada.
Doxorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina e epirrubicina são antibióticos antraciclínicos amplamente utilizados; 
a mitoxantrona (mitozantrona), por sua vez, é um derivado.
PRINCIPAIS REPRESENTANTES
Doxorubicina (Adriamicina), daunorubicina, epirubicina, darubicina•
Administração: Infusão I.V. (pode causar necrose local)•
Efeitos colaterais: (os mesmos da classe dos antimetabólitos) + dano cardíaco cumulativo (disritmia e ICC)
Resistência: ↑ Transporte ativo efluxo, resistência cruzada com Vinca, ↑ metabolismo de inativação (Glutationa, Mutação na topoisomerase 
II, ↑ Mecanismos de reparo de DNA
A doxorrubicina apresenta diversas ações citotóxicas. Liga-se ao DNA e inibe tanto a síntese de DNA quanto a de RNA, mas sua principal ação 
citotóxica parece ser mediada por efeito na topoisomerase II, cuja atividade é bastante intensa nas células em proliferação. Durante a 
replicação da hélice do DNA, é preciso haver rotação reversível em torno da forquilha de replicação para evitar que a molécula-filha de DNA 
fique inextricavelmente emaranhada durante a segregação mitótica. O “giro” em torno do eixo é produzido pela topoisomerase II, que corta 
ambos os filamentos do DNA e, subsequentemente, volta a fechar as rupturas. A doxorrubicina intercala-se no DNA, e seu efeito consiste, 
essencialmente, em estabilizar o complexo DNA-topoisomerase II, depois de os filamentos terem sido cortados, interrompendo, assim, o 
processo nesse ponto.
As bleomicinas são um grupo de antibióticos glicopeptídios quelantes de metal que degradam o DNA pré-formado, causando fragmentação da 
cadeia e liberação de bases livres. Considera-se que tal ação envolva quelação de ferro ferroso e interação com oxigênio, o que resulta na 
oxidação do ferro e na geração de radicais superóxido e/ou hidroxila. 
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A bleomicina é mais efetiva na fase G2 do ciclo celular e da mitose, mas também é ativa nas células em não divisão. Costuma ser usada para 
tratar câncer de células germinativas. Ao contrário da maioria dos fármacos anticâncer, a bleomicina causa pouca mielossupressão; seu efeito 
tóxico mais grave é a fibrose pulmonar, que ocorre em 10% dos pacientes tratados, sendo relatada como evento fatal em 1% dos casos. Podem 
ocorrer também reações alérgicas. Cerca da metade dos pacientes manifesta reações mucocutâneas (quase sempre, as palmas das mãos são 
atingidas), e muitos desenvolvem hiperpirexia.
DERIVADOS DE PLANTAS - CADA DERIVADO ATUA NUMA FASE DO CICLO
Vários produtos vegetais que ocorrem naturalmente exercem potentes efeitos citotóxicos e têm aplicação como medicamentos 
anticancerígenos.
O etoposídeo é um derivado da raiz da mandrágora (Podophyllum peltatum). Seu modo de ação ainda não está completamente esclarecido, 
mas pode ocorrer pela inibição da função mitocondrial e no transporte de nucleosídio, bem como na topoisomerase II, semelhante ao efeito 
observado com a doxorrubicina. Os efeitos adversos incluem náuseas e vômitos, mielossupressão e alopecia.
Efeitos colaterais:
Alopécia, constipação ou diarréia , hipotensão mielossupressão
Mecanismos de resistência
↑ Expressão de Topoisomerase II
↑ Transporte ativo efluxo
↓ Capacidade de perceber 
danos ao DNA
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Compostos de esponjas marinhas. Eribulina é um composto que ocorre naturalmente nas esponjas marinhas. Sua principal ação inibitória 
sobre a divisão celular é por meio da inibição da função dos microtúbulos. A trabectedina, outro composto derivado de esponjas marinhas, 
também perturba o DNA, mas utiliza um mecanismo relacionado ao superóxido.
Os alcaloides da vinca derivam da Madagascar periwinkle (Catharanthus roseus). Os principais membros do grupo 
são vincristina, vimblastina e vindesina. A vinflunina (um alcaloide da vinca fluorado) e a vinorelbina são alcaloides de vinca semissintéticos 
com propriedades semelhantes. Os fármacos ligam-se à tubulina e inibem a polimerização em microtúbulos, impedindo a formação do fuso 
nas células em divisão e originando a parada na metáfase. Seus efeitos manifestam-se apenas durante a mitose. Eles também inibem outras 
atividades celulares que requerem o funcionamento microtubular, como a fagocitose de leucócitos e a quimiotaxia, bem como o transporte 
axonal em neurônios.
Os efeitos adversos dos alcaloides da vinca diferem de outros fármacos anticâncer. A vincristina tem atividade mielossupressora muito leve, 
mas é neurotóxico e comumente causa parestesia (alterações sensoriais), dor abdominal e fraqueza. A vimblastina é menos neurotóxica, mas 
causa leucopenia, enquanto a vindesina apresenta mielotoxicidade e neurotoxicidade moderadas. Todos os membros do grupo podem causar 
alopecia reversível.
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TERAPIA HORMONAL 
Os tumores que surgem em tecidos sensíveis a hormônios (p. ex., mama, útero, próstata) podem ser hormonodependentes, um efeito 
relacionado com a presença de receptores de esteroides nas células malignas, calibrados pelos receptores presentes nas amostras de biopsias 
avaliadas. Seu crescimento pode ser inibido por agonistas ou antagonistas hormonais, ou por agentes que inibem a síntese do hormônio.
Hormônios ou seus análogos, que apresentam ações inibidoras em tecidos específicos, podem ser usados no tratamento de tumores desses 
tecidos. Tais procedimentos, por si sós, raramente levam à cura, mas de fato retardam o crescimento do tumor e aliviam os sintomas do câncer 
e, assim, desempenhamimportante papel no manejo clínico de tumores dependentes de hormônios sexuais.
Os tumores em tecidos sensíveis a hormônios (ex.: mama, próstata), podem ser hormonodependentes (presença de receptores de esteróides 
nas células malignas).
-
Crescimento pode ser inibido por:-
Agonistas ou antagonistas hormonais, ou inibição da síntese do hormônio.-
Tratamento adjuvante: tratamento hormonal raramente levam à cura, mas retardam o crescimento do tumor e aliviam os sintomas do câncer-
Ex.: Prednisolona, têm efeitos inibidores pronunciados na proliferação de linfócito: Leucemias e linfomas
Corticosteróides
- Estrógenos
- Progestágenos
- Análogos do GnRH
- Anlálogos da somatostatina
- Antiestrógenos
- Antiandrógenos
- Inibidores da síntese de hormônios suprarrenal
Os glicocorticoides, como a prednisolona, têm efeitos inibidores pronunciados na proliferação de linfócitos e são usados no tratamento de 
leucemias e linfomas. A capacidade da dexametasona para diminuir a pressão intracraniana elevada é explorada no tratamento de pacientes 
com tumores cerebrais. Os glicocorticoides atenuam alguns dos efeitos secundários dos fármacos anticâncer, tais como náuseas e vômitos, 
tornando-os úteis como terapia de apoio ao tratamento de outros cânceres, bem como em cuidados paliativos.
O dietilestilbestrol e o etinilestradiol ainda são ocasionalmente empregados no tratamento paliativo de tumores prostáticos andrógeno-
dependentes. Esses tumores também podem ser tratados com análogos do hormônio liberador de gonadotrofinas.
Progestógenos como megestrol, noretisterona e medroxiprogesterona têm papel relevante no tratamento de câncer do endométrio.
Análogos de hormônios liberadores de gonadotrofina, tais como gosserrelina, busserrelina, leuprorrelina e triptorrelina, podem, 
quando cronicamente administrados, inibir a liberação de gonadotrofina. Esses agentes são, então, usados para tratar câncer de próstata e 
câncer de mama avançado em mulheres na pré-menopausa. O efeito do pico súbito e transitório da secreção de testosterona, que pode 
ocorrer em pacientes portadores de câncer de próstata assim tratados, pode ser evitado por um antiandrógeno, como 
a ciproterona. Degarrelix é um antagonista do hormônio liberador da gonadotrofina utilizado no tratamento do câncer de próstata.
Os análogos de somatostatina, como octreotida e lanreotida, são usados para aliviar os sintomas de tumores neuroendócrinos, incluindo 
tumores secretores de hormônios do trato GI, como VIPomas, glucagonomas, tumor carcinoide e gastrinomas. Esses tumores expressam 
receptores de somatostatina, cuja ativação inibe a proliferação celular, bem como a secreção hormonal.
TERAPIA ALVO (TUMOR-ESPECÍFICO)
Algumas neoplasias apresentam determinadas vias de sinalização de proliferação celular superativadas levando ao câncer-
Terapias-alvo atuam inibindo um alvo específico promotor da neoplasia (oncogene, receptor, enzima, proteína)-
Tipos:
Moléculas de baixo peso molecular (inibidores enzimáticos)○
Inibidores da tirosina quinase (tinib’s)
Anticorpos monoclonais (mab’s)○
- Altamente específicos; t1/2 longa
- Podem carregar radionuclídeos ou toxinas para promover efeitos citotóxicos
Os anticorpos monoclonais são aquisições recentes no arsenal anticâncer. Em alguns casos, a ligação do anticorpo com seu alvo ativa o 
mecanismo imune do hospedeiro, e a célula cancerosa é morta por lise mediada pelo complemento ou por células T killer. Outros anticorpos 
monoclonais fixam-se e inativam os fatores de crescimento ou seus receptores nas células cancerosas, inibindo, assim, a via de sobrevivência e 
promovendo apoptose . Ao contrário de muitos fármacos citotóxicos anteriormente descritos, eles oferecem o prospecto de terapia altamente 
específica, sem muitos dos efeitos adversos da quimioterapia convencional. Essa vantagem, na maioria dos casos, é compensada pelo fato de, 
em geral, serem administrados em combinação com fármacos mais tradicionais. Atualmente, muitos anticorpos monoclonais estão em uso 
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em geral, serem administrados em combinação com fármacos mais tradicionais. Atualmente, muitos anticorpos monoclonais estão em uso 
clínico. Seu custo elevado é um problema importante.
Classificados com relação à sua produção: origem animal, híbrida (quimérica) ou humanizada.
O rituximabe é um anticorpo monoclonal usado (em combinação com outros agentes quimioterápicos) no tratamento de certos tipos 
de linfoma, incluindo linfoma não Hodgkin. O agente lisa os linfócitos B ao se ligar à proteína CD20, formadora do canal de cálcio, e ativar o 
complemento. Além disso, sensibiliza células resistentes a outros fármacos quimioterápicos. Proporciona sobrevida livre de doença em 40 a 
50% dos casos quando combinado com quimioterapia-padrão (R-CHOP; rituximabe-ciclofosfamina-hidroxidaunorrubicina [doxorrubicina], 
oncovina [vincristina] mais prednisolona).
O fármaco é administrado por infusão, e sua meia-vida plasmática é de cerca de 3 dias quando administrado pela primeira vez, aumentando a 
cada administração, até alcançar cerca de 8 dias por volta da quarta administração. Os efeitos adversos durante as infusões iniciais incluem 
hipotensão, calafrios e febre; posteriormente, abrangem reações de hipersensibilidade. Pode ocorrer reação de liberação de citocina, que tem 
sido fatal. O fármaco pode exacerbar os transtornos cardiovasculares.
Brentuximabe tem adicionalmente como alvo as células T, mas de uma forma diferente. É um conjugado de um fármaco citotóxico ligado a um 
anticorpo que se une aos CD30 nas células malignas. É usado para tratar o linfoma de Hodgkin.
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INIBIDORES DA PROTEÍNA QUINASE - INIBIDORES DA VIA BCR/ABL
Bcr-Abl é um oncogene resultado da translocação cromossômica em que proto-oncogene ABL, situado no cromossomo 9, é transferido para o 
cromossomo 22, na região chamada BCR, criando o BCR-ABL (cromossomo filadélfia).
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O Bcr-Abl induz proteínas tirosina quinase permanentemente ativados, resultando na ativação (ex.: fosforilação) do receptor de insulina, 
receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF-R), receptor c-KIT
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A mutação Bcr-Abl está associada à leucemia mielóide crônica-
Aclamado como descoberta conceitual na quimioterapia direcionada, o imatinibe (Savage e Antman, 2002) é inibidor de pequenas moléculas 
das quinases da via de sinalização. Inibe uma quinase citoplasmática oncogênica, considerada um fator singular na patogênese da leucemia 
mieloide crônica (LMC). Transformou o prognóstico (até aqui ruim) dos pacientes com LMC. Também inibe o receptor do fator de crescimento 
derivado das plaquetas e o receptor c-kit (CD117), cujo ligante é um fator de células-tronco (SCF; do inglês stem cell factor), e está autorizado 
para o tratamento dos tumores do estroma gastrintestinal (GIST; do inglês, GastroIntestinal Stromal Tumours) c-kit-positivos, não suscetíveis à 
cirurgia.
O fármaco é administrado por via oral. A meia-vida dura, em média, 18 horas, e o principal sítio de metabolismo é o fígado, em que cerca de 
75% do fármaco são convertidos em um metabólito que também é biologicamente ativo. A maioria (81%) do fármaco metabolizado é 
eliminada nas fezes.
Os efeitos adversos incluem sintomas GI (dor, diarreia, náuseas), fadiga, cefaleia e, às vezes, erupções cutâneas. A resistência ao imatinibe, 
resultante de mutação nos genes das quinases, é um problema crescente. Isso resulta em ausência de – ou pequena resistência cruzada a –
outros inibidores de quinases. Vários inibidores de tirosinoquinase Bcr/Abl de segunda (nilotinibe, dasatinibe, bosutinibe) e terceira 
(ponatinibe) geração foram desenvolvidos para combater, em vários graus, uma mutação de resistência farmacológica típica no Bcr/Abl (T315l) 
que ocorre nos pacientes com LMC tratados com imatinibe.
Recentemente, muitos inibidores da tirosinoquinase semelhantes têm sido desenvolvidos, 
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Recentemente, muitos inibidores da tirosinoquinase semelhantestêm sido desenvolvidos, 
incluindo axitinibe, crizotinibe, erlotinibe, gefitinibe, imatinibe, lapatinibe, pazopanibe, sunitinibe e vandentanibe. O ruxolitinibe inibe as 
quinases JAK1 e JAK2, enquanto o vemurafenibe inibe a quinase BRAF. Sorafenibe, everolimo e tensirolimo são inibidores panquinase com 
utilidade semelhante. O ibrutinibe e o acalabrutinibe inibem a tirosinoquinase de Bruton (BTK) Eles modificam de forma covalente o resíduo 
C481 na BTK e inibem de forma irreversível as suas ações celulares, que incluem quimiotaxia e secreção de fatores necessários para a adesão 
ao microambiente. De forma interessante, sua efetividade nas leucemias linfoides B e linfomas deriva da capacidade de prevenir a migração e 
adesão dessas células de câncer aos seus tecidos residentes. A linfocitose (a extrusão de células B dos gânglios linfáticos, baço e medula óssea 
para o sangue periférico) é um dos primeiros efeitos desses fármacos, e é um marcador do seu efeito quimioterápico. Assim, esses fármacos 
anticâncer com respostas celulares que não as simples ações citotóxicas representam uma nova abordagem à quimioterapia.
IMUNOTERAPIA
Inibidores do Checkpoint Imunológico:
Ipilimumabe (anti-CTLA-4),
Nivolumabe (bloqueia PDL1)
Pembrolizumabe, Atezolizumabe (anti PDL1).
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