Farmacologia | Anestésicos Gerais

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Farmacologia UFPE (2020.2)
Ane��ési��� G�ra�� � Lo���s
O QUE É A ANESTESIA GERAL?
A anestesia geral é um estado reversível de
depressão do sistema nervoso central (SNC), causando
perda de percepção e de resposta a estímulos. A
anestesia oferece cinco vantagens importantes para os
pacientes submetidos a cirurgia e outros procedimentos
médicos:
● Sedação e diminuição da ansiedade;
● Perda da consciência e amnésia;
● Relaxamento da musculatura esquelética;
● Supressão dos reflexos indesejados;
● Analgesia.
Como nenhum fármaco sozinho provoca todos os
efeitos desejados, várias classes de fármacos são
associadas para produzir uma anestesia ideal. A
medicação pré-anestésica ajuda a acalmar o paciente,
aliviar a dor e prevenir os efeitos indesejados do
anestésico administrado na sequência ou do próprio
procedimento cirúrgico. Bloqueadores neuromusculares
facilitam a intubação e a cirurgia. Anestésicos gerais
potentes são administrados por inalação e/ou por injeção
intravenosa (IV). Com exceção do óxido nitroso, os
anestésicos inalatórios são hidrocarbonetos halogenados
e voláteis. Os anestésicos IV consistem em vários tipos
de fármacos, quimicamente não relacionados,
comumente usados para induzir rapidamente a
anestesia.
USO SIMULTÂNEO DE FÁRMACOS
Fármacos adjuvantes múltiplos:
É comum os pacientes receberem um ou mais destes
pré-anestésicos: bloqueador H2 (famotidina, ranitidina)
para reduzir acidez gástrica; benzodiazepínicos
(midazolam, diazepam) para acalmar ansiedade e
facilitar amnésia; não opióides (paracetamol, celecoxibe)
ou opióides (fentanila) para analgesia; anti-histamínicos
(difenidramina) para prevenir reações alérgicas;
antieméticos (ondansetrona) para prevenir náuseas; e/ou
anticolinérgicos (glicopirrolato) para prevenir bradicardia
e secreção de líquidos no trato respiratório.
Uso simultâneo de outros fármacos:
Os pacientes podem tomar medicamentos para doenças
subjacentes ou drogas de abuso que podem alterar a
resposta aos anestésicos. Por ex., os alcoólatras
apresentam elevados níveis de enzimas hepáticas que
biotransformam anestésicos, e os adictos podem
apresentar tolerância elevada aos opioides.
ESTÁGIOS E PROFUNDIDADE DA ANESTESIA
A anestesia geral têm três estágios:
1. Indução: é o tempo desde a administração de
um anestésico potente até a instalação de
anestesia efetiva. Ela depende de quão
rapidamente a concentração efetiva do
anestésico alcança o cérebro.
2. Manutenção: assegura anestesia sustentada, é
essencialmente o reverso da indução e depende
da velocidade com que o anestésico se difunde
do cérebro. A profundidade da anestesia é o grau
ao qual o SNC é deprimido.
3. Recuperação: o tempo desde a interrupção do
anestésico até o retorno da consciência e dos
reflexos protetores.
Indução
A anestesia geral em adultos normalmente é
induzida com um fármaco IV como o propofol,
produzindo inconsciência em 30 a 40 segundos. Podem
ser administrados inalação adicional e/ou fármacos IV
para produzir a profundidade desejada da anestesia.
obs.: isso em geral inclui um bloqueador neuromuscular
IV, como rocurônio, vecurônio ou succinilcolina, para
facilitar a intubação traqueal e o relaxamento muscular.
Para crianças sem acesso IV, fármacos não
pungentes, como o sevoflurano, são inalados para induzir
anestesia geral.
Manutenção da anestesia
Após administrar o anestésico, os sinais vitais e a
resposta a estímulos são monitorados continuamente
para balancear a quantidade de fármaco inalado e/ou
infundido com a profundidade da anestesia. A
manutenção é feita com anestésicos voláteis que
oferecem um bom controle da profundidade da
anestesia. Opióides como a fentanila são usados para
analgesia junto com anestésicos inalatórios, pois estes
últimos não são bons analgésicos.
Recuperação
No pós-operatório, a mistura anestésica é retirada, e
o paciente é monitorado para o retorno à consciência.
Para a maioria dos anestésicos, a recuperação é o
reverso da indução Se o bloqueador neuromuscular não
foi totalmente biotransformado, pode ser usado um
fármaco reversor. O paciente é monitorado para
assegurar completa recuperação, com funções
fisiológicas normais (respiração espontânea, pressão
arterial, frequência cardíaca, reflexos intactos, etc).
Vinicius Bandeira | @viniciusbdentista (2021)
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Profundidade da anestesia
A profundidade da anestesia tem quatro estágios
sequenciais caracterizados por depressão crescente do
SNC, na medida em que o anestésico se acumula no
cérebro. São eles:
1. Analgesia: a perda da sensação de dor resulta da
interferência na transmissão sensorial no trato
espinotalâmico. O paciente passa da consciência e
da capacidade de conversar para a sonolência. A
amnésia e a redução da percepção da dor ocorrem à
medida que se aproxima o estágio II.
2. Excitação: o paciente apresenta delírio e
possivelmente comportamento combativo. Ocorre
aumento e irregularidade na pressão arterial e na
respiração, bem como risco de laringoespasmo.
Para diminuir ou eliminar este estágio, são
administrados fármacos de ação rápida, IV, antes de
administrar anestesia por inalação.
3. Anestesia cirúrgica: há perda gradual do tônus
muscular e dos reflexos conforme o SNC vai sendo
deprimido. Ocorre respiração regular e relaxamento
dos músculos esqueléticos com eventual perda dos
movimentos espontâneos. Este é o estágio ideal
para a cirurgia. Monitoração cuidadosa é necessária
para evitar o avanço indesejado ao estágio IV.
4. Paralisia Bulbar: ocorre grave depressão da
respiração e dos centros vasomotores. Ventilação
e/ou circulação devem receber atenção, para
prevenir a morte.
ANESTÉSICOS INALATÓRIOS
Gases inalatórios são usados basicamente para a
manutenção da anestesia após a administração de um
fármaco IV. A profundidade da anestesia pode ser
alterada rapidamente mudando-se a concentração
inalada. Anestésicos inalatórios têm curvas de
dose-resposta muito íngremes e índices terapêuticos
muito estreitos, de modo que é pequena a diferença nas
concentrações que causam anestesia cirúrgica e
depressão cardíaca e respiratória grave.
Características comuns dos anestésicos inalatórios
Os anestésicos inalatórios modernos são fármacos
não inflamáveis e não explosivos, incluindo óxido nitroso
e hidrocarbonetos halogenados voláteis. Esses fármacos
diminuem a resistência cerebrovascular, resultando em
aumento da perfusão cerebral. Eles causam
broncodilatação, mas diminuem a ventilação espontânea
e a vasoconstrição pulmonar hipóxica (aumento da
resistência vascular pulmonar em áreas pouco aeradas
dos pulmões, redirecionando o fluxo de sangue para
regiões mais oxigenadas). O movimento desses
fármacos desde os pulmões até os vários
compartimentos corporais depende de sua solubilidade
no sangue e nos tecidos, bem como no fluxo de sangue.
Potência
A potência é definida quantitativamente como a
concentração alveolar mínima (CAM), a concentração
final do anestésico inalado, para eliminar o movimento
em 50% dos pacientes estimulados por uma incisão
média. Ou seja, a quantidade de fármaco que chegou no
alvéolo. Essa concentração depende de 2 parâmetros: a
concentração inspirada (quanto que o paciente inspirou)
e a ventilação alveolar (o volume de ar que está
chegando). Quanto mais lipossolúvel um anestésico,
menor é a concentração necessária para produzir
anestesia e, assim, maior é a sua potência. Fatores que
podem aumentar a CAM (e tornar o paciente menos
sensível) incluem hipertermia, fármacos que aumentam
as catecolaminas no SNC e abuso crônico de etanol.
Fatores que podem reduzir a CAM (e tornar o paciente
mais sensível) incluem aumento da idade, hipotermia,
gestação, sepse, intoxicação aguda, anestésicos IV
concomitantes e agonistas adrenérgicos α2 (p. ex.,
clonidina e dexmedetomidina).
Absorção e distribuição dos anestésicos inalatórios
O principal objetivo da anestesia por inalação é uma
pressão parcial cerebral (PCr) ótima e constante do
anestésico inalado. Desse modo, os alvéolos são “a
janela para o cérebro” dos anestésicos inalados. Eles vão
do interior doespaço alveolar, para o sangue, o qual
transporta o fármaco para o cérebro e outros
compartimentos do organismo. Como os gases se
movem de um compartimento corporal para outro de
acordo com os gradientes de pressão parcial, o equilíbrio
é alcançado quando a pressão parcial em cada um
desses compartimentos é equivalente àquela da mistura
inalada. O tempo necessário para alcançar esse estado
de equilíbrio é determinado por alguns fatores, dentre
eles a Captação Anestésica, que é o resultado da
solubilidade do gás no sangue, do débito cardíaco (DC) e
do gradiente entre a pressão parcial anestésica nos
alvéolos e no sangue.
Assim, a solubilidade do anestésico no sangue é
determinada pelas suas propriedades físicas, sendo
chamada de coeficiente de partição sangue/gás
(concentração do anestésico na fase do sangue e
concentração do anestésico na fase gasosa quando em
equilíbrio).
Vinicius Bandeira | @viniciusbdentista (2021)
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Fármacos com baixa ou alta solubilidade no sangue
diferem na velocidade com que induzem a anestesia.
A solubilidade no sangue tem a seguinte sequência:
halotano > isoflurano > sevoflurano > óxido nitroso >
desflurano.
Mecanismo de ação
Não foi identificado nenhum receptor específico
como local de ação do anestésico geral. . O fato de que
fármacos sem relação química causem anestesia
argumenta contra a existência de receptor único. Ou seja,
uma variedade de mecanismos moleculares pode
contribuir para a atividade dos anestésicos gerais.
Em concentrações clinicamente eficazes, os
anestésicos gerais aumentam a sensibilidade dos
receptores do ácido γ-aminobutírico tipo A (GABAA) ao
neurotransmissor inibitório GABA. Isso aumenta o influxo
de cloreto e hiperpolariza os neurônios. A excitabilidade
neuronal pós-sináptica e a atividade do SNC diminuem.
Diferentemente de outros anestésicos, o óxido nitroso e a
cetamina não têm ação nos receptores GABAA. Seus
efeitos possivelmente são mediados pela inibição dos
receptores N-metil-D-aspartato (NMDA).
Além disso, os anestésicos inalatórios bloqueiam as
correntes pós-sinápticas excitatórias dos receptores
nicotínicos. O mecanismo pelo qual os anestésicos
realizam essas funções moduladoras não é totalmente
compreendido.
1. Halotano
O halotano é o protótipo com o qual os novos
anestésicos inalatórios são comparados. Quando o
halotano foi introduzido, sua rápida indução e pronta
recuperação o tornaram o anestésico de escolha. Devido
aos efeitos adversos e à disponibilidade de outros
anestésicos com menos complicações, o halotano foi
substituído na maioria dos países.
O halotano é um anestésico potente, mas é um
analgésico relativamente fraco. Assim, normalmente ele
é coadministrado com óxido nitroso, opióides e
anestésicos locais. É um potente broncodilatador, o
halotano relaxa os músculos esqueléticos e uterino e
pode ser utilizado em obstetrícia quando há indicação de
relaxamento uterino. O halotano não é hepatotóxico em
crianças.
Como efeitos adversos, o halotano tem a
propriedade indesejável de causar arritmias cardíacas e
podem causar bradicardia sensível à atropina. No mais,
em uma porcentagem muito pequena, a exposição aos
anestésicos hidrocarbonetos halogenados ou ao
bloqueador neuromuscular succinilcolina pode induzir
hipertermia maligna (HM), uma condição ameaçadora à
vida e rara. A HM causa um aumento drástico e
descontrolado do metabolismo oxidativo no músculo
esquelético excedendo a capacidade corporal de suprir
oxigênio, remover dióxido de carbono e regular a
temperatura, levando a colapso circulatório e morte se
não for combatido imediatamente
Isoflurano
- sofre pouca biotransformação;
- não é hepato ou nefrotóxica;
- não induz arritmias cardíacas nem sensibiliza o
coração à ação das catecolaminas;
- provoca hipotensão dose-dependente;
- sem odor pungente e estimula os reflexos
respiratórios
- solubilidade sanguínea maior do que o desflurano e
o sevoflurano;
- é usado somente quando o custo é um fator
limitante.
Desflurano
- Início e recuperação rápidos em decorrência da
baixa solubilidade no sangue;
- anestésico popular para procedimentos de
pacientes ambulatoriais;
- tem baixa volatilidade, exigindo a administração por
meio de um vaporizador especial aquecido.
- diminui a resistência vascular e perfunde bem os
principais tecidos;
- por estimular os reflexos respiratórios, o desflurano
não é usado para indução inalatória;
- raramente usado para manter anestesias longas
devido ao preço;
- Sua degradação é mínima, e a toxicidade tecidual é
rara.
Vinicius Bandeira | @viniciusbdentista (2021)
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Sevoflurano
- tem pungência baixa, permitindo indução rápida sem
irritar as vias aéreas;
- adequado para indução por inalação em pacientes
pediátricos;
- tem início e recuperação rápidos em decorrência da
baixa solubilidade no sangue;
- é biotransformado no fígado;
- os compostos formados no circuito anestésico
podem ser nefrotóxicos se o fluxo de ar fresco for
muito baixo.
Óxido nitroso (conhecido como gás hilariante)
- não irritante e é um analgésico potente, mas um
anestésico geral fraco.
- é frequentemente usado em concentrações de
30 a 50% em combinação com oxigênio para
analgesia, em particular na odontologia.
- sozinho, o óxido nitroso não produz anestesia
cirúrgica;
- comumente combinado com outros fármacos
mais potentes.
- é pouco solúvel no sangue e em outros tecidos,
permitindo que se mova rapidamente para dentro
e para fora do organismo.
- não deprime a respiração, nem produz
relaxamento muscular.
- quando coadministrado com outros anestésicos,
tem efeito moderado ou nulo no sistema
cardiovascular ou no aumento do fluxo de
sangue cerebral;
- é o menos hepatotóxico dos fármacos
inalatórios.
- provavelmente, o óxido nitroso é o mais seguro
dos anestésicos, desde que oxigênio suficiente
seja administrado simultaneamente
ANESTÉSICOS INTRAVENOSOS
Anestésicos IV causam indução rápida que, com
frequência, ocorre dentro do “tempo de circulação
braço-cérebro”, ou o tempo que o fármaco gasta para ir
do local de injeção (geralmente o braço) até o cérebro,
onde tem seu efeito. A anestesia pode, então, ser mantida
com um fármaco inalatório. Os anestésicos IV podem ser
usados como agentes únicos para procedimentos curtos
ou administrados como infusão para manter a anestesia
durante procedimentos longos. Em dosagens baixas,
podem ser usados para sedação.
Indução
Após entrar na circulação, parte do fármaco se liga
às proteínas plasmáticas, e o restante permanece sem
ligação, ou livre. O grau de ligação às proteínas depende
das características físicas de cada fármaco, como o grau
de ionização e a lipossolubilidade. O fármaco é
transportado pelo sangue venoso para o lado direito do
coração, por meio da circulação pulmonar e via o lado
esquerdo do coração para a circulação sistêmica. A
maior parte do DC flui para cérebro, fígado e rins (órgãos
ricos em vasos). As moléculas livres, não ionizadas e
lipossolúveis atravessam a barreira hematencefálica
mais rapidamente. Logo que o fármaco penetra no SNC,
ele exerce seu efeito. Como os anestésicos inalatórios, o
modo exato de ação dos anestésicos IV é desconhecido.
Recuperação
A recuperação dos anestésicos IV deve-se à
redistribuição a partir do SNC. Após a inundação inicial
do SNC e de outros tecidos bem vascularizados com as
moléculas não ionizadas, o fármaco se difunde para
outros tecidos com menor suprimento sanguíneo.
Efeito do baixo débito cardíaco nos anestésicos
intravenosos
Quando o DC está reduzido (p. ex., no choque, na
velhice ou na doença cardíaca), o organismo compensa
desviando maior DC para a circulação cerebral. Nessas
circunstâncias, maior proporção do anestésico IV vai
entrar na circulação cerebral. Por isso, a dose precisa ser
diminuída. Além disso, a redução no DC prolonga o
tempo de circulação. Conforme o DC global é reduzido,
aumenta o tempo para um fármaco indutor alcançar o
cérebro e exercer seu efeito.
Propofol
- hipnoticossedativo IV usado na indução ou
manutenção da anestesia;- largamente usado e substituiu o tiopental como
primeira escolha para a indução da anestesia geral e
sedação;
- pouco solúvel em água;
- fornecido como uma emulsão contendo óleo de soja
e fosfolipídeo de ovos que lhe confere uma
aparência tipo leite;
1. Início: A indução é suave e ocorre de 30 a 40
segundos após a injeção. Após um bólus IV, ocorre
rápido equilíbrio entre o plasma e o tecido cerebral,
altamente perfundido. A meia-vida de redistribuição
inicial é de 2 a 4 minutos. A farmacocinética do
Vinicius Bandeira | @viniciusbdentista (2021)
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propofol não se altera por insuficiência hepática ou
renal moderada.
2. Ações: embora o propofol deprima o SNC, às vezes
ele é acompanhado por fenômenos excitatórios,
como fasciculações musculares, movimentos
espontâneos, bocejos e soluços.
● reduz a pressão intracraniana, principalmente por
vasodilatação sistêmica;
● diminui a pressão arterial sem deprimir o
miocárdio;
● não produz analgesia, sendo necessária
suplementação com narcóticos.
3. Barbitúricos
- Tiopental é um barbitúrico de ação ultracurta
com alta lipossolubilidade;
- é um anestésico potente, mas analgésico fraco;
- necessitam de administração suplementar de
analgésicos durante a anestesia;
- entram rapidamente no SNC e deprimem sua
função, em geral em menos de 1 minuto;
- a biotransformação do tiopental é muito mais
lenta do que sua redistribuição;
- o tiopental apresenta efeitos pouco significativos
sobre o sistema cardiovascular, mas pode
contribuir para hipotensão grave em pacientes
com hipovolemia ou choque;
- podem causar apneia, tosse, espasmos da
parede torácica, laringoespasmo e
broncoespasmo.
4. Benzodiazepínicos
- são utilizados junto com anestésicos para sedar o
paciente;
- o mais comumente usado é o midazolam, diazepam
e lorazepam são alternativas;
- facilitam amnésia enquanto causam sedação,
potencializando os efeitos inibitórios de vários
neurotransmissores, particularmente GABA;
- efeitos depressores cardiovasculares mínimos, mas
todos são depressores respiratórios potenciais;
- biotransformados pelo fígado com meias-vidas de
eliminação variáveis, e a eritromicina pode prolongar
seus efeitos;
- podem induzir uma forma temporária de amnésia
anterógrada na qual o paciente retém a memória de
eventos passados, mas as novas informações não
são transferidas para a memória de longa duração.
5. Opióides
- são comumente combinados com outros
anestésicos devido às suas propriedades
analgésicas;
- os opioides mais comumente usados são a
fentanila e seus congêneres sufentanila e
remifentanila, pois induzem analgesia com maior
rapidez do que a morfina;
- podem ser administrados via IV, epidural ou
intratecal (no líquido cerebrospinal);
- não são bons amnésicos e podem causar e podem
causar hipotensão, depressão respiratória e rigidez
muscular, bem como náuseas e êmese
pós-anestésicas;
- os efeitos dos opióides podem ser antagonizados
pela naloxona.
6. Etomidato
- hipnótico usado para induzir anestesia, mas não tem
atividade analgésica;
- pouco hidrossolúvel;
- . A indução é rápida e tem curta ação;
- vantagens: efeito pequeno ou nulo sobre o coração e
a circulação;
- o é utilizado somente em pacientes que apresentam
doença coronariana ou disfunção cardiovascular;
- efeitos adversos: diminuição dos níveis de cortisol e
aldosterona no plasma que pode persistir por 8
horas;
- não deve ser infundido por tempo longo porque a
supressão prolongada desses hormônios é
perigosa.
7. Cetamina
- anestésico não barbitúrico de curta ação, que induz
um estado dissociativo, no qual o paciente fica
inconsciente (mas pode parecer acordado) e não
sente dor;
- anestesia dissociativa promove sedação, amnésia e
imobilidade;
- estimula o efluxo simpático central, causando
estimulação do coração com aumento da pressão
arterial e do DC;
- é um potente broncodilatador, sendo benéfico em
pacientes com choque hipovolêmico ou
cardiogênico e em asmáticos;
- contraindicada em hipertensos ou em pacientes que
sofreram acidente vascular encefálico;
- a é lipofílica e entra na circulação cerebral
rapidamente;
Vinicius Bandeira | @viniciusbdentista (2021)
Farmacologia UFPE (2020.2)
- é empregada principalmente em crianças e idosos,
em procedimentos de curta duração;
8. Dexmedetomidina
- sedativo usado em unidades de tratamento intensivo
e cirurgias;
- única em sua capacidade de provocar sedação sem
depressão respiratória;
- tem efeitos sedativo, analgésico, simpaticolítico e
ansiolítico que bloqueiam várias das respostas
cardiovasculares;
- reduz a necessidade de anestésico volátil, sedativos
e analgésicos sem causar depressão respiratória
significativa
BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES
São usados para abolir reflexos, de modo a facilitar a
intubação traqueal e obter relaxamento muscular
conforme necessário para cirurgias. O mecanismo de
ação é o bloqueio dos receptores nicotínicos da
acetilcolina (ACh) na junção neuromuscular. Esses
fármacos, incluem cisatracúrio, pancurônio, rocurônio,
succinilcolina e vecurônio,
Referência
WHALEN, Thomas B. Farmacologia Ilustrada. 6a Edição. Porto Alegre:
Artmed, 2016. Capítulo 13.
Vinicius Bandeira | @viniciusbdentista (2021)