_Farmacologia dos Anestésicos Gerais e Locais

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Farmacologia Geral I - 4° Semestre
FARMACOLOGIA DOS
ANESTÉSICOS GERAIS E LOCAIS
→ Contextualizando Anestésicos:
Caso Clínico 1:
Mulher, 38 anos, natural e procedente de São
Paulo, antecedente familiar de mãe, uma tia, um
tio e avó materna com histórico de câncer de
mama e uma outra tia materna com câncer de
ovário. Estava em acompanhamento de uma
adenocarcinoma ductal invasivo de mama direita,
diagnosticado em produto de mastectomia com
linfadenectomia axilar, cirurgia na qual se fez uso
de rocurônio (1,2 mg/kg), propofol (150 mg) e
fentanil (250 µg). O exame histológico da peça
revelou estadiamento anátomo-patológico:
pT3pN2. Posteriormente foi indicado uso de
tratamento hormonal com modulador de receptor
de estrógeno.
1. Qual o objetivo terapêutico do uso dos
anestésicos? Qual o exemplo de anestésico no
caso?
R: O objetivo da anestesia é induzir inconsciência
por meio da administração de fármacos e é,
portanto, fundamental prover ao paciente
analgesia, ansiólise, amnésia e supressão das
respostas hormonais, cardiocirculatórias e motoras
frente ao estresse cirúrgico. O exemplo de
anestésico no caso é o propofol (anestésico geral
intravenoso).
2. Porque usou 3 fármacos para a anestesia?
R: Porque permite que utilize doses menores de
cada um desses fármacos, porque todos eles
podem afetar o sistema cardiorrespiratório;
trabalhando esses fármacos dentro da faixa
terapêutica, evitando efeitos tóxicos; cada fármaco
auxilia no outro.
→ Divisão do Sistema Nervoso:
→ Fibras nervosas aferentes:
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• Anestésicos locais: bloqueio mais rápidos em
fibras com pequeno diâmetro.
- Impulsos nociceptivos: fibras A delta e C.
- fibras A delta: dor (agulhada).
- fibras C (não mielinizadas): pequenas; sensível a
calor e dor; transmissão lenta, pois menor diâmetro
e sem mielina o impulso é transmitido mais
devagar.
→ Transmissão Sináptica:
• Vias Excitatórias:
■ Glutamato, canais de Na+, ACh, 5-HT
(serotonina) em receptores 5-HT3
↑ da transmissão de impulsos nervosos;
↑ do sistema de alerta (vigília);
↑ da transmissão dolorosa;
↑ da excitabilidade neuronal
■ 3 receptores de glutamato:
1. AMPA
2. NMDA (N METIL D-ASPARTATO)
3. CANAL IÔNICO
→ Os anestésicos gerais podem bloquear o canal
NMDA (canal iônico ativado por ligante) ou
bloquear os canais de sódio dependentes ao longo
do axônio.
- Os anestésicos gerais são antagonistas a vias
excitatórias.
• Vias Inibitórias:
■ GABA, Canais de K+, opióides endógenos,
glicina, 5-HT, NA (em receptores α2)
↓ da transmissão de impulsos nervosos;
↓ do sistema de alerta (vigília);
↓ da transmissão dolorosa;
↓ da excitabilidade neuronal
■ Receptores: receptor gaba B e receptor gaba A.
OBS: os fármacos atuam muito mais no receptor
GABA A, os quais são canais iônicos. O canal se
abre e é permeável a cloreto, desencadeando uma
hiperpolarização e diminuindo a transmissão de
impulso nervoso.
- Os anestésicos gerais são agonistas das vias
inibitórias.
• Transmissão Sináptica:
■ Canais de Na+ voltagem dependentes (ex.:
Nav1.7 e Nav1.8).
ANESTÉSICOS
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ANESTÉSICOS GERAIS
→ Histórico:
➔ Inalatórios (óxido nitroso – gás hilariante):
1800: Humphrey Davy testou nele próprio
➔ 1846: Willian Morton: Éter para extração
dentária
➔ 1853 – Rainha Vitoria: Clorofórmio para
indução do parto;
➔ 1929 - Ciclopropano
➔ 1956 - Halotano
→ O que é anestesia geral?
• É a depressão reversível do SNC com perda da
percepção e de resposta a estímulos
• A anestesia geral deve oferecer:
- Sedação e diminuição da ansiedade.
- Perda da consciência e amnésia.
- Relaxamento da musculatura esquelética.
- Supressão dos reflexos indesejados.
- Analgesia.
• Os anestésicos podem ser INALATÓRIOS ou
ENDOVENOSOS.
• Usos dos anestésicos gerais: cirurgias, exames
imageológicos (Ex.: endoscopia).
➔ São administrados sistemicamente para ação no
SNC.
➔ Baixo índice terapêutico (LD50/ED50 ☠), ou seja,
a dose de eficácia é muito próxima a dose letal.
→ Tipos de Anestésicos Gerais:
■ Anestésicos Intravenosos
Exemplos:
➔ Propofol
➔ Etomidato
➔ Midazolam (sedativo - Indutor de
anestesia)
➔ Quetamina (Cetamina)
➔ Tiopental (↓ uso)
■ Anestésicos Inalatórios
Exemplos:
➔ Óxido nitroso (EUA);
➔ Isoflurano, desflurano, sevoflurano,
enflurano;
➔ Halotano (↑ uso animal);
➔ Éter (desuso);
➔ Clorórmio (desuso)
→ Várias classes são associadas para anestesia
ideal.
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• Mas qual anestésico escolher?
▪ Levar em conta os sistemas orgânicos e uso
concomitante de fármacos:
♥ Sistema Cardiovascular: a maioria dos anestésicos
suprimem a função cardiovascular; hipotensão;
redução da pressão de perfusão; isquemia. Então
sempre deve associar as anestesias com as drogas
vasoconstritoras. Pacientes com ICC, disritmias,
doença valvar, doença arterial coronariana: utilizar o
melhor anestésico, porque a função cardíaca desse
paciente vai ser bem comprometida.
♥ Sistema Respiratório: deprimem respiração;
inalatórios promovem broncodilatação.
♥ Fígado e rins: influenciam a distribuição de longo
prazo e a depuração. Flúor, bromo e outros
metabólitos dos hidrocarbonetos halogenados
podem afetá-los causando toxicidade.
♥ SNC: distúrbios neurológicos (epilepsia, miastenia
grave) influenciam escolha do fármaco.
♥ Gestação: Efeitos na organogênese fetal: Óxido
nitroso – anemia aplástica fetal; Benzodiazepínicos
– palato aberto.
→ Anestésico Ideal:
• Ação previsível.
• Indução e recuperação rápida: começar rápido e
que o paciente volte rápido.
• Poucos efeitos adversos.
• Estabilidade química → Ex: anestésicos que
geram metabólitos tóxicos, nefropata não consegue
eliminar isso.
• Monitoramento da concentração plasmática:
perfusão contínua.
• Fácil administração.
• Possibilidade no controle do nível de
profundidade anestésica: consegue controlar a
profundidade.
• Possibilidade de utilização como agente único: se
tem um fármaco que pode ser usado sozinho e que
não seja tóxico queremos isso → Ex: propofol.
• Pequeno custo operacional em baixo fluxo
• Rápida recuperação pós anestesia, principalmente
nos anestésicos de baixa solubilidade.
→ Etapas da Anestesia:
• A anestesia geral consiste em 4 estágios:
1. Indução: anestésicos intravenosos; ação rápida.
Ex: Propofol intravenoso (inconsciência em 30/40s);
Sevoflurano (crianças e sem acesso IV)
2. Profundidade: 4 estágios causados por
depressão crescente do SNC.
3. Manutenção: anestésicos inalatório + opióide ou
outros intravenosos; Monitorar sinais vitais e
resposta a estímulo.
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4. Recuperação: retirada dos anestésicos;
respiração espontânea, P.A. e F.C. aceitáveis,
reflexos intactos e sem depressão respiratória;
monitoramento de sinais tardios.
ESTÁGIO 2 - PROFUNDIDADE
I. Interferência na transmissão sensorial no trato
espinotalâmico. Amnésia e a redução da percepção
da dor ocorrem à medida que se aproxima o estágio
II. Ex: endoscopia.
II. Delírio e comportamento combativo. Aumento e
irregularidade na P.A. e na respiração, risco de
laringoespasmo. Para diminuir ou eliminar este
estágio, são administrados fármacos de ação rápida
intravenosa.
III. Perda gradual do tônus muscular e dos reflexos,
respiração regular e relaxamento dos músculos
esqueléticos com eventual perda dos movimentos
espontâneos; estágio de maior profundidade. Ex:
cirurgia complexa.
IV. Ocorre grave depressão da respiração e dos
centros vasomotores.
OBS: linha tênue entre estágio III e estágio IV.
Funções cerebrais afetadas: controle motor,
atividade reflexa, respiração e regulação
autonômica.
→ Mecanismo de Ação dos Anestésicos Gerais:
• Via de regra:
Anestésicos gerais:
(-) inibição das vias excitatórias.
(+) excitação das vias inibitórias.
ANESTÉSICOS GERAIS
INTRAVENOSOS OU ENDOVENOSOS
• Rápida indução – “circulação braço-cérebro”.
• Parte ligado às proteínas plasmáticas, parte livre.
Moléculas livres, não ionizadas e lipossolúveis
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atravessam a barreira hematoencefálica mais
rapidamente.
• Usado como agente único ou em combinação com
anestésicos inalatórios para:
- Suplementar anestesia geral
- Manter anestesia geral
- Promover sedação
- Controlar a pressão sanguínea
- Proteger o cérebro
• Recuperação - o fármaco se difunde para tecidos
com menor suprimento sanguíneo; [ ] no plasma cai;
deixa o SNC (gradiente de [ ] invertido).
• Redução do DC (hipotensão, choque, velhice) -
prolonga circulação cerebral.
→ Exemplos de Anestésicos Intravenosos
PROPOFOL
❖Mecanismo de ação: bloqueia os canais de Na+;
receptor GABA A.
❖ Características:
• Substituiu amplamente o tiopental (barbitúricos).
• Hipnótico-sedativo usado na indução (início de
ação rápido - 30s) ou manutenção da anestesia.
• Administração in bolus (uma única vez) ou
contínua sem uso de inalatórios (perfunde
continuamente).
• Pouca ação analgésica (associar à opióides).
• Potencialização das sinapses inibitórias (GABAa).
• Rapidamente metabolizado em compostos
inativos.
• Rápida recuperação e baixa ressaca
(procedimentos rápidos).
❖ Efeitos colaterais:
• Podem ocorrer fenômenos excitatórios, como
fasciculações musculares, movimentos
espontâneos, bocejos e soluços.
• Reduz P.A (hipotensão) e frequência cardíaca
(bradicardia) → vasodilatação e inibição de
barorreceptores.
• Potente depressor respiratório.
• Dor na injeção.
• Pouca êmese ou náusea.
❖ Síndrome da infusão por propofol (1/300 - 1 a
cada 300 pacientes; principalmente crianças):
acidose metabólica, necrose muscular esquelética,
hepatomegalia, falência renal, colapso
cardiovascular.
OBS: o propofol não é recomendado na pediatria.
FOSPROPOFOL
- Pró-fármaco hidrossolúvel.
ETOMIDATO
❖Mecanismo de ação: ação em canais de Na+,
receptor GABA A.
❖ Características:
• Preferência sobre o tiopental.
• Hipnótico sem ação analgésica, usado na indução.
• Ampla margem anestésica e dose para produzir
depressão cardiovascular.
• Útil para pacientes com doença coronariana,
disfunção cardíaca, sob risco de hipotensão =
poucos efeitos hemodinâmicos.
• Promove menor hipotensão que o propofol e
tiopental.
• Menor depressão respiratória.
• Mais rapidamente metabolizado que o tiopental,
causando menos ressaca.
• Potencializa as sinapses inibitórias (GABA).
❖ Efeitos colaterais:
• Promove movimentos de contração involuntária
durante a indução da anestesia.
• Náuseas.
• Êmese.
• Dor no local da injeção.
• Depressão cardiorespiratória.
DEXMEDETOMIDINA
- Usado em UTI e cirurgias.
- Efeito sedativo, analgésico, simpatolítico e
ansiolítico (potente agonista a-2)
- Reduz a necessidade de anestésico volátil,
sedativos e analgésicos.
- Sedação sem depressão respiratória.
CETAMINA
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❖Mecanismo de ação: bloqueia os receptores
NMDA, ou seja, bloqueia a abertura do canal no
sítio lateral; não atua no mesmo local de ação do
glutamato; não entra sódio e nem cálcio; não ocorre
a despolarização.
❖ Características:
• Alternativa na ausência de outros anestésicos
(pequenos procedimentos).
• Potente analgésico; de rápida e curta ação.
• Anestesia dissociativa.
• Menor efeito depressor respiratório, potente
broncodilatador.
• Não afeta a respiração e pode ser aplicado IM:
situações de emergência.
❖ Efeitos colaterais:
• Efeitos dissociativos (sedação, amnésia e
imobilidade).
• Alucinações e delírios (droga de abuso).
• Movimentos involuntários.
• Causa estimulação cardíaca: taquicardia, ↑ da PA e
pressão intracraniana → útil para pacientes sob
risco de hipotensão, choque.
MIDAZOLAN
❖Mecanismo de ação: atuam em receptores
GABA A.
❖ Características:
• Sedativo pré operatório ou exames imageológicos
(ex.: Endoscopia).
• Início e término de ação lentos.
• Amnésia anterógrada.
• ↑ Ressaca: (↑substituição por Propofol).
• Formam depósitos na gordura - liberados
lentamente, por isso da ressaca.
• Menor índices de depressão cardiorespiratória -
VANTAGEM.
OBS: não induz inconsciência, apenas diminui a
consciência.
❖ Superdosagem:
• Antagonista dos benzodiazepínicos : Flumazenil.
ANESTÉSICOS GERAIS INALATÓRIOS
→ Tipos de Anestésicos Inalatórios
■ Agentes voláteis (halogenados)
Exemplos:
➔ Halotano
➔ Isoflurano
➔ Desflurano
➔ Enflurano
➔ Sevoflurano
■ Gás
Exemplo:
➔ Óxido Nitroso
→ Vantagens dos Anestésicos Inalatórios
• Ação previsível.
• Indução e recuperação rápida.
• Poucos efeitos adversos.
• Não inflamável com estabilidade química.
• Monitoramento da concentração plasmática.
• Fácil administração.
• Possibilidade no controle do nível de
profundidade anestésica.
• Possibilidade de utilização como agente único.
• Pequeno custo operacional em baixo fluxo.
• Rápida recuperação pós anestésica,
principalmente nos anestésicos de
baixa solubilidade.
→ Coeficiente de Partição
■ A ação dos anestésicos inalatórios depende do
coeficiente de partição sangue/gás; quanto +
solúvel o anestésico é no sangue = + lenta é a sua
indução e a sua recuperação!!!
❖ Coeficiente de Partição sangue/gás:
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• Mede a solubilidade do anestésico no sangue.
• Anestésico cai no pulmão (extremamente
vascularizado) chega na circulação (sangue) para
então ir ao SNC (cérebro) de forma muito rápida,
não dando “sopa” no sangue para não causar efeito
sistêmico.
• Quanto maior o CP sangue/gás, mais tempo o
anestésico fica no sangue → indução e recuperação
lenta, porque vai para todo lugar menos para o
cérebro.
• Quanto menor o CP sangue/gás, menos tempo o
anestésico fica no sangue → indução e recuperação
rápida.
❖ Coeficiente de Partição Óleo/Gás:
• Mede a solubilidade do anestésico na gordura.
• Os anestésicos são muito lipofílicos, mas se forem
muito, podem ir para o tecido adiposo, e se
acumular na gordura. Quanto mais tempo na
gordura, mais vai demorar para ele sair de lá e
assim demora pra ir pro sangue e então pro cérebro.
• Quanto maior o CP óleo/gás, mais tempo fica na
gordura → indução e recuperação lenta.
• Quanto menor o CP óleo/gás, menos tempo fica
na gordura → indução e recuperação rápida.
GRÁFICOS:
➔Qual é o melhor anestésico para uma cirurgia
rápida - indução e retorno/ recuperação rápido?
R: Óxido nitroso e o desflurano (CP muito baixo, ou
seja, eles ficam muito pouco tempo no sangue, logo
vão rápido para o SNC).
➔Qual é o melhor anestésico com início e retorno
mais lento na cirurgia?
R: Halotano (muito lipossolúvel - se dissolve muito
em óleo, ou seja, em gordura).
■ A potência dos anestésicos inalatórios,
dependem da concentração alveolar mínima (CAM).
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❖ Concentração Alveolar Mínima (CAM):
• Quantidade necessária para abolir a incisão
cirúrgica (induzir anestesia) em 50 % dos
indivíduos.
• Quanto menor o CAM (concentração do
anestésico) mais potente o anestésico.
Ex: éter, clorofórmio.
• Quanto maior o CAM, menos potente é o
anestésico.
Ex: óxido nitroso.
• Interferem com potência :
↑ CAM: hipertermia, + catecolaminas no SNC, abuso
de álcool.
↓ CAM: idade, hipotermia, gestação, sepse,
intoxicação, agonistas a2.
OBS:
- Anestésicos potentes têm CAM baixa! No entanto
a indução e recuperação é lenta com eles!!!
- Quanto maior a ventilação alveolar maior é o
efeito e a duração dos anestésicos gerais.
→ Exemplos de Anestésicos Inalatórios
AGENTES VOLÁTEIS (halogenados)
• Halotano: potente anestésico, fraco analgésico;
oxidação em hidrocarbonetos hepatotóxicos;
broncodilatação (pouco usado).
• Isoflurano: odor pungente e estimula reflexo
respiratório = não é usado em indução inalatória.
• Desflurano: baixa solubilidade sangue; estimula
reflexo respiratório = não é usado em indução
inalatória.
• Sevoflurano: baixa solubilidade sangue; pouco
pungente; usado em indução inalatória, nefrotóxico.
OBS: clorofórmio, éter, enflurano foram substituídos
por: isoflurano, sevoflurano e desflurano
Ações dos Anestésicos Inalatórios Halogenados
• Atividade hipnótica, analgésica, amnésica e
relaxante muscular.
• Cardiovascular: vasodilatação e bradicardia – risco
de insuficiência.• Respiratório: depressão.
• Útero: relaxante (retarda trabalho de parto e risco
de hemorragia).
• Hipertermia maligna.
ISOFLURANO:
❖Mecanismo de ação: ação em canais de sódio
(bloqueio dos canais de sódio) → de forma que não
tenha despolarização e não propague o potencial
de ação; age nos receptores GABA uma vez que se
ligam ao seu sítio alostérico, aumentando a
abertura do canal de cloro → aumento dos
receptores gaba (cloreto - hiperpolarização) e age
no aumento dos canais de potássio → efluxo de
potássio (potencial interno mais negativo, menor a
chance de ter um impulso nervoso/ diminui a
probabilidade de propagação de potencial de ação,
maior hiperpolarização da célula).
❖ Características:
• Indução em menos de 10 min (3% em O2) →
maior que o tempo dos anestésicos endovenosos.
• Manutenção (1,5-2,5%).
• Farmacocinética: metabolizados e são eliminados
pelos pulmões: partículas lipossolúveis.
• Coeficiente de partição:
- Sangue:gás (1,4); sangue:cérebro (2,6);
gordura:sangue (45).
- CP médio → indução e recuperação mais rápida
do que o halotano e éter.
• Metabolismo
- Mais de 99% eliminado pelo pulmão.
- 0,020% metabolizado citocromo P450
- Não forma metabólitos que possam ser tóxicos.
❖ Efeitos colaterais:
• Sistema cardiovascular (depressores do sistema
cardiovascular - todos anestésicos):
- ↓Pressão arterial.
- Vasodilatação periférica.
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- Taquicardia e hipertensão transitória.
• Sistema Respiratório
- ↓ Ventilação (superficial).
- ↑ PCO2 (cuidado com a PO2)
• Sistema Nervoso Central
↑ Pressão intracraniana
IMPORTANTE: na indução da anestesia geral onde
ocorre inconsciência é preciso controlar: batimentos
cardíacos e ventilação: PA, DC, PCO2.
GÁS
ÓXIDO NITROSO
❖Mecanismo de ação: age no bloqueio de
receptores de NMDA, impedindo a entrada de sódio
e cálcio e inibindo a exocitose de
neurotransmissores.
❖ Características:
• Uso em procedimentos odontológicos, partos e
como adjuvante de outros anestésicos.
• Indução rápida e retorno muito rápido:
↓ coeficiente de partição sangue/gás; pouco solúvel
no sangue = rápida indução.
• Em baixas doses não promove inconsciente e não
promove anestesia cirúrgica (nao entra na etapa 3),
porque tem baixa potência.
• Anestésico geral fraco e um potente analgésico
(paciente fica responsivo, porém diminui a dor).
• Deve ser administrado com O2.
❖ Efeitos colaterais:
• Confusão mental.
• Hipóxia transitória; retarda absorção de O2 na
recuperação – hipóxia de difusão.
• Aplasia medular (diminui a produção e liberação
de eritrócitos e leucócitos → causando anemia e
leucopenia) → isso tudo se fizer o uso prolongado
do óxido nitroso.
→ Adjuvantes da Anestesia:
BARBITÚRICOS
• Tiopental e metoexital
- Hipnótico-sedativo potente, fraco analgésico de
rápido indução (~ 1min) e ação ultracurta.
- Substituídos pelo propofol como indutor.
- Aumentam neurotransmissão inibitória e reduzem
a excitatória.
- Vasoconstritores cerebrais – reduzem fluxo e
volume sanguíneo e PIC (pressão intracraniana).
- Reduzem P.A. (dose dependente) – vasodilatação
periférica transitória.
- Depressores respiratório – apneia, tosse,
broncoespasmo.
BENZODIAZEPÍNICOS
• Midazolam, lorazepam, diazepam.
- Usados no pré-operatório como sedativo,
ansiolítico e amnésico.
- Rápido início de ação.
- Pouca ação cardiovascular e potentes depressores
respiratórios.
- Benzodiazepínico + propofol + opióides = melhor
sedação e analgesia.
- Ações interrompidas pelo antagonista flumazenil.
OPIÓIDES
• Fentanil
- Analgésico
- Combinados com outros anestésicos e hipnóticos.
- Podem causar hipotensão, depressão respiratória,
rigidez muscular, reações alérgicas, náuseas, êmese
pós-anestésicas.
ANESTÉSICOS LOCAIS
→ Histórico
➔ 1° anestésico local: COCAÍNA (extraído da folha
de coca): em termos de periferia é anestésico.
- Utilizada por índios da América do Sul: efeitos
entorpecentes.
- Isolamento da molécula: 1860 por Albert
Niemann.
- Sigmund Freud: “Energizante psíquico;
- Karl Köller, 1884: anestésico tópico ocular
(córnea))
- Síntese de novas moléculas:
● procaína
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Farmacologia Geral I - 4° Semestre
● tetracaína
● lidocaína
● mepivacaína
● bupivacaína
Resumindo: Albert Niemann (extraiu a estrutura da
cocaína a partir da folha de coca); Karl Koller (diluiu
a cocaína) conhecia o Freud, o qual começou a usar
a cocaína como energizante psíquico e ficou viciado,
e além disso acabou viciando os pacientes também
durante as sessões de psicanálise.
→ O que é anestesia local?
• Promove a supressão temporária de toda
sensibilidade de uma área específica.
• Não promovem perda de consciência.
• Impedem, de modo reversível, a gênese e a
condução de impulsos nas fibras nervosas
sensitivas.
→ Classificação
■ ÉSTERES
• Ésteres são mais suscetíveis à hidrólise → Menor
duração da ação.
• Exemplos:
PROCAÍNA
• Região aromática (anel lipofílico -
lipossolubilidade).
• Cadeia lateral de amina.
• Cadeia intermediária de ligação ÉSTER.
• Éster: metabolizado no plasma por esterases →
tempo de meia vida menor.
■ AMIDAS
❖ Derivados Xilênicos
- Lidocaína (Xylocaina®, xylestesin®)
- Mepivacaína (mepivalem, mepiadre®)
- Bupivacaína (neocaína®)
- Ropivacaína (Naropin®)
❖ Derivados Toluênicos
- Prilocaína (Citanest®, citocaína®)
❖ Derivados Tiofênicos
- Articaína (articaine®)
• Exemplo:
LIDOCAÍNA
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• Região aromática (anel lipofílico -
lipossolubilidade).
• Cadeia lateral de amina.
• Cadeia intermediária de ligação AMIDA.
• Amida: metabolizada pela enzima do citocromo
P450, no fígado → tempo de meia vida maior.
→ Metabolização e Excreção
→ Características
• Anestésicos locais (AL) são bases fracas: pka em
torno de 8-9.
OBS: pH ácido → forma ionizada → hidrossolúvel
→ não tem efeito!!! Para atravessar a membrana
queremos a forma não ionizada.
• Em pH fisiológico: Principalmente mas não
completamente na forma ionizada.
• No tecido inflamado: pH ligeiramente mais baixo,
predomina ainda mais a forma ionizada (O sítio de
ligação no receptor é interno)
→ Mecanismo de Ação
• Bloqueia a abertura dos canais de sódio → não
ocorre a despolarização ou sua propagação.
• Impedem geração e condução dos impulsos
nervosos da periferia para ao SNC.
• O canal de sódio dependente pode estar fechado,
aberto ou inativado; dois mecanismos de ação: ou
entra no canal inativado bloqueando ele ou
atravessa a membrana do neurônio e o bloqueio é
por dentro do canal aberto.
• Inibição da função de canais de Na+: maior
afinidade para canais abertos ou inativados.
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• As fibras menores são bloqueadas primeiro:
- Supressão da sensação dolorosa.
- Perda da sensibilidade a temperatura, sensação
tátil;
- Bloqueio motor (propriocepção - mm.
esquelética).
→ Fatores que Interferem no Efeito dos
Anestésicos Locais
• pKa do fármaco (maioria base fraca) e pH do
tecido.
• Lipossolubilidade do fármaco.
• Tempo de difusão da ponta da agulha – nervo
(início de ação).
• Tempo de difusão para fora da fibra (duração).
✓ Uso de vasoconstritores (epinefrina).
• Característica da fibra: mielinizadas são
bloqueadas mais rapidamente.
→ Aspectos Farmacocinéticos
❖ Local da Injeção / Via
• Aplicação tópica ou infecção (possibilidade de
injeção intravenosa)
• Lidocaína: antiarrítmico, dor neuropática.
❖ Ligação dos Fármacos aos Tecidos
• Os anestésicos podem ser sequestrados por
tecido adiposo e isso pode aumentar os efeitos
colaterais.
❖ Propriedades Físico-Químicas
• Lipossolubilidade, tamanho da molécula, amida
ou éster.
OBS: TODOS OS ANESTÉSICOS SÃO
LIPOFÍLICO!!!!
❖ Dose Administrada
• Quanto maior a dose do anestésico, maior a
possibilidade dele alcançar a circulação. Porém,
NÃO é isso que você quer, porque se ele alcançasse
a circulação, já começa a ser metabolizado e
poderia ir para outros locais, como SNC. Então a
maioria das vezes que se usa anestesia local temos
a combinação com uso de substâncias
vasoconstritoras (adrenalina), causandouma
vasoconstrição no tecido, diminuindo a chegada do
anestésico no sangue e aumentando a sua meia
vida.
• Ex: lidocaína + adrenalina: dobra a meia vida dela,
demora mais pra chegar no sangue e ser
metabolizada.
❖ Anestésico Ideal
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Farmacologia Geral I - 4° Semestre
• Início de ação rápida e duração suficiente para o
procedimento.
• Ex: tetracaína e bupivacaína: início de ação rápida
e tempo de anestesia/ meia vida é longo.
→ Usos Terapêuticos/ Formas de Administração
❖ Anestesia Superficial (tópica)
• Olho, nariz, boca, árvore brônquica, esôfago,
geniturinário (procedimentos diagnósticos em
pacientes acordados).
• Anestésicos locais: lidocaína, tetracaína,
benzocaína.
❖ Anestesia Infiltrativa (maioria):
• Injeção direta no tecido para alcançar ramos
terminais nervosos.
• Muito utilizada com um vasoconstritor.
• Não pode usar anestésico com substância
vasoconstritora (adrenalina) em dedos da mão ou
do pé, pois pode causar lesão isquêmica.
• Ex: Retirada de verrugas, cistos, procedimentos
odontológicos.
• Anestésicos locais: lidocaína, bupivacaína.
❖ Anestesia Regional Intravenosa
• Manguito para restringir o fluxo sanguíneo para a
periferia.
• Anestésicos locais: lidocaína e prilocaína.
❖ Anestesia por Bloqueio Nervoso
• Injeção do anestésico próximo aos troncos (plexos
nervosos).
• Alcança nervos motores somáticos (relaxamento).
• Usado em cirurgias e odontologia.
• Anestésicos locais: lidocaína, mepivacaína
(60-120 min); bupivacaína, ropivacaína e tetracaína
(400-450 min).
Bruna Embacher Sanz ❥
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❖ Anestesia Epidural (intratecal):
• O anestésico é injetado no espaço peridural
(epidural).
• Infusão lenta que exige maior quantidade de
anestésico.
• Anestésicos locais: lidocaína, tetracaína,
bupivacaína e ropivacaína.
❖ Anestesia Espinhal (raquianestesia)
• A agulha ultrapassa a dura máter, mas não atinge
a medula (espaço subaracnóide)
• Produz anestesia em uma região grande.
• Cirurgias em membros inferiores, abdome inferior
(apendicite, útero, ovário, próstata, bexiga),
cesarianas.
• Anestésicos locais: lidocaína e bupivacaína
(glicose para restrição da via).
→ Efeitos Colaterais
♥ Sistema Nervoso Central:
- Confusão, agitação, tremores.
- Convulsão e depressão respiratória (altas doses).
♥ Sistema Cardiovascular:
- Depressão miocárdica (ação sobre o músculo).
- Vasodilatação (lipotímia – desmaio por
hipotensão).
- Efeito antiarrítmico (clinicamente útil): lidocaína
- Metemoglobinemia (forma oxidada da
hemoglobina que não se liga ao oxigênio):
prilocaína.
OBS: os efeitos colaterais no sistema nervoso
central e no sistema cardiovascular podem ocorrer
por consequência de uma injeção intravascular
acidental ou dose excessiva.
♥ Reações Alérgicas:
- Dermatite, broncoconstrição, angioedema,
urticária, anafilaxia (mais comuns com ésteres).
Bruna Embacher Sanz ❥
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♥ Náuseas e Vômitos
FORMS
1. Menino, 8 anos de idade, é levado pela mãe ao
dentista com queixa de dor de dente há 1
semana. Após avaliação do profissional, foi
detectado a presença de cárie dental e dano
inicial na raiz do dente. Para realizar os
procedimentos necessários, o dentista aplicou
uma máscara de óxido nitroso e oxigênio. A
analgesia produzida pelo seu uso se situa no
estágio 1 da anestesia e no primeiro plano da
analgesia, sem comprometer os reflexos vitais do
paciente, permitindo inclusive a comunicação e a
sua colaboração, quando solicitada. Baseados no
caso clínico e na figura abaixo, assinale a
alternativa correta em relação ao óxido nitroso.
a) O óxido nitroso possui um baixo coeficiente de
partição sangue/gás, o que justifica sua baixa
solubilidade no sangue e consequente rapidez no
retorno e na recuperação do paciente durante a
anestesia.
b) O óxido nitroso possui um alto coeficiente de
partição sangue/gás, o que justifica sua alta
solubilidade no sangue e consequente rapidez no
retorno e na recuperação do paciente durante a
anestesia.
c) O óxido nitroso possui um baixo coeficiente de
partição sangue/gás e alta concentração alveolar
(CAM), o que justifica sua lentidão e demora no
retorno, e na recuperação do paciente durante a
anestesia.
d) O óxido nitroso possui um alto coeficiente de
partição sangue/gás e baixa concentração alveolar
(CAM), o que justifica sua rapidez no retorno, e na
recuperação do paciente durante a anestesia.
2. A ação anestésica do propofol está relacionada
à distintos mecanismos de ação em conjunto,
dentre eles podemos citar:
a) Potencialização das sinapses inibitórias (ex.:
GABAérgicas) e Inibição das sinapses excitatórias
(ex.: glutamatérgicas).
b) Inibição das sinapses inibitórias (ex.:
GABAérgicas) e Potencialização das sinapses
excitatórias (ex.: glutamatérgicas).
c) Bloqueio de canais de Ca voltagem dependentes
e Ativação de canais de sódio voltagem
dependentes.
d) Bloqueio dos canais de sódio e Potencialização
das sinapses excitatórias (glutamatérgicas).
3. O potencial anestésico da bupivacaína ocorre
através do:
a) Bloqueia canais de sódio voltagem
dependente, impedindo a propagação da
despolarização celular.
b) Bloqueia canais de cálcio voltagem dependente,
impedindo a propagação da despolarização celular.
c) Bloqueia canais de potássio voltagem
dependente, potencializando a hiperpolarização
celular.
d) Bloqueia canais de cloro voltagem dependente,
potencializando a hiperpolarização celular.
4. O isoflurano é um anestésico inalatório com
baixo coeficiente de partição sangue/gás e baixo
coeficiente de partição óleo/gás. Sendo assim,
podemos afirmar que ocorrerá:
a) Indução rápida e retorno rápido.
b) Indução lenta e retorno lento.
c) Indução rápida e retorno lento.
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d) Indução lenta e retorno rápido.
5. Paciente procura dentista com queixa de dor
constante no terceiro molar superior direito. Após
avaliação do profissional, foi indicada a cirurgia
de extração do dente. Ao iniciar o procedimento, o
dentista considerou a Lidocaína subcutânea por
injeção do fármaco próximo aos plexos nervosos,
como anestésico de escolha para realização da
cirurgia. Adicionalmente, aplicou doses de
epinefrina (s.c). Baseado no caso clínico e no
gráfico abaixo, justifique a terapia abordada:
a) A utilização de vasoconstritores como a
epinefrina pode aumentar o T1/2 vida dos
anestésicos locais por diminuição a perfusão
sanguínea local e consequente redução dos
efeitos colaterais sistêmicos.
b) A utilização de vasoconstritores como a
epinefrina pode diminuir o T1/2 vida dos
anestésicos locais pelo aumento da perfusão
sanguínea local e redução os efeitos colaterais
sistêmicos.
c) A utilização de vasoconstritores como a
epinefrina pode aumentar o T1/2 vida dos
anestésicos locais por inibição das enzimas
responsáveis pela metabolização destes fármacos.
d) A utilização de vasoconstritores como a
epinefrina pode aumentar o T1/2 vida dos
anestésicos locais por estes competirem pelo
mesmo sítio de ligação em proteínas plasmáticas,
resultando no aumento da fração livre dos
anestésicos.
6. Paciente grávida de 33 anos, com histórico de
duas gestações prévias, foi internada na
Maternidade do Hospital Universitário de
Uberaba em trabalho de parto, com 38 semanas
de idade gestacional. A gravidez transcorreu sem
intercorrências, tendo acompanhamento pré-natal
adequado. A ultrassonografia minutos antes do
parto evidenciou prolapso do cordão umbilical e
assim a equipe médica optou pelo parto
cesariana, com aplicação de raquianestesia
utilizando o anestésico local Bupivacaína (tabela
abaixo). O parto transcorreu normalmente, com
recém-nascido vivo, masculino, apresentando
2.370 g. Baseado no caso, bem como na tabela
abaixo, justifique a escolha pelo anestésico
bupivacaína e não de outro como a procaína pela
equipe médica:
a) A Bupivacaína possui agrupamentos amidas na
sua cadeia intermediária, sendo metabolizada por
enzimas do CYP450 hepático, fato que resulta no
T1/2 mais longo do fármaco, adequado para o
tipo de cirurgia.
b) A Procaína possui agrupamentosamidas na sua
cadeia intermediária, sendo metabolizada por
enzimas do CYP450 hepático, fato que resulta no
T1/2 mais curto do fármaco, inadequado para o tipo
de cirurgia.
c) A Bupivacaína possui grupamentos ésteres na
sua cadeia intermediária, sendo metabolizada por
esterases plasmáticas, fato que resulta no T1/2
mais curto do fármaco, adequado para o tipo de
cirurgia.
d) A Procaína possui grupamentos ésteres na sua
cadeia intermediária, sendo metabolizada por
esterases plasmáticas, fato que resulta no T1/2
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mais longo do fármaco, inadequado para o tipo de
cirurgia.
7. Homem, 62 anos, com diagnóstico de Diabetes
mellitos tipo 2 (DM2) há 5 anos e hipertensão há
cerca de 15 anos, obeso, apresentando índice de
massa corpórea (IMC) acima de 30, foi submetido
a uma cirurgia para a remoção de um carcinoma
prostático. Para anestesia foi aplicado:
Flunitrazepam, um benzodiazepínico utilizado
como indutor de anestesia, infusão contínua de
Propofol (i.v.) e Isoflurano inalatório. Durante a
cirurgia, a dose dos anestésicos foi dobrada, a fim
de manter o estado de anestesia. Após a cirurgia
o paciente, demorou o dobro do tempo normal
para voltar da anestesia. Analise o caso e assinale
a alternativa correta:
a) Anestésicos gerais são altamente lipossolúveis,
fato que justifica a demora do paciente com
elevado IMC, no retorno pós-anestesia e o
acúmulo do fármaco no tecido adiposo.
b) Anestésicos gerais, em doses terapêuticas não
induzem efeitos colaterais sérios, no caso acima
ocorreu uma superdosagem de algum anestésico.
c) Anestésicos gerais são altamente hidrossolúveis,
fato que justifica a demora do paciente no retorno
pós-anestesia e o acúmulo do fármaco no tecido
muscular.
d) Anestésicos gerais nunca são aplicados em
conjunto, pois esta estratégia aumenta o risco de
efeitos colaterais severos como a depressão
cardiorespiratória.
8. Homem, 58 anos, foi vítima de uma facada na
região abdominal. Ele chega na emergência com
hipotensão, bradicardia e é levado para a sala de
cirurgia para uma laparotomia exploratória que
determinará o local afetado para posterior
intervenção.
O paciente precisa ser anestesiado e entubado e
para isso são escolhidos os fármacos
succinilcolina (suxametônio) e cetamina
(ketamina) para indução. Posteriormente, após o
controle do sangramento e da pressão arterial, a
anestesia foi mantida com sevoflurano. Após 4
horas de cirurgia o paciente encontra-se estável e
é levado ao CTI para recuperação. Diante do caso
clínico responda:
a) Qual característica da cetamina justifica sua
escolha como agente de indução da anestesia
para este paciente?
R: A cetamina é um potente analgésico, de rápida e
curta ação, e possui menor efeito depressor
respiratório.
b) Qual o mecanismo de ação da cetamina para
promover anestesia?
R: A cetamina é um antagonista não competitivo de
receptores NMDA (N-Metil-D-aspartato), ou seja,
não competem pelo mesmo sítio de ação do
glutamato. Esse fármaco age inibindo os receptores
de NMDA e impedindo as ações do glutamato
sobre o receptor glutamatérgico (NMDA). Sendo
assim, esse medicamento é utilizado como
anestésico e analgésico, sendo capaz de aliviar e
reduzir a dor.
c) Cite 2 vantagens do uso de anestésicos
inalatórios, como o sevoflurano, para manutenção
da anestesia.
R:
• Ação previsível
• Indução e recuperação rápida
d) Qual o mecanismo de ação do suxametônio
que permite seu uso como adjuvante na cirurgia?
R: O cloreto de suxametônio é um fármaco
bloqueador despolarizante, que atua como
agonista dos receptores nicotínicos nas placas
terminais musculares. Esse fármaco ocupa e ativa
os receptores por um tempo prolongado, e esses
receptores ficam dessensibilizados (taquifilaxia).
Os canais de Na+ se fecham, gera um período
refratário no qual não é possível estimular a
membrana celular (bloqueio por despolarização).
Assim, por esse fármaco ser um relaxante muscular
esquelético do tipo despolarizante de ação
ultrarrápida para administração endovenosa, é
indicado como adjuvante em cirurgia, para facilitar a
intubação traqueal e proporcionar relaxamento do
músculo esquelético durante a cirurgia ou
ventilação mecânica.
Bruna Embacher Sanz ❥
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Questões Norteadoras
Anestésicos Locais e Gerais
1. O que são vias excitatórias e inibitórias do
SNC?
2. O que é anestesia local e geral?
3. Qual o mecanismo de ação dos diferentes tipos
de anestésicos gerais (AG) e locais (AL)?
4. Como ocorre a absorção, distribuição,
metabolização e excreção destes fármacos?
5. Quais os principais efeitos colaterais dos AG e
AL?
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