Princípios da Farmacologia do Sistema Nervoso Autônomo e

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Princípios da Farmacologia do Sistema Nervoso Autônomo e Periférico Sistema Nervoso Autônomo e Periférico
Farmacologia Colinérgica
Alunas:
Introduçaõ
	A farmacologia colinérgica trata das propriedades do neurotransmissor acetilcolina.
	As funções das vias colinérgicas são complexas, mas envolvem, em geral, a junção neuromuscular, o sistema nervoso autônomo e o sistema nervoso central.
	A ACh é nosso personagem principal, relacionada com os efeitos parassimpáticos que encontramos fisiologicamente.
	Percebemos que ela possui um efeito vasodilatador nos vasos, justamente por eles possuírem receptor M3 no endotélio, mesmo que a enervação parassimpática não ocorra aqui.
	Conseguimos concluir: a ACh possui uma ação muita vasta. Todo lugar que tiver receptor muscarínico ou nicotínico e a ACh se ligar, provocará determinado efeito.
	Dessa forma, os fármacos utilizados na transmissão colinérgica serão aqueles capazes de modular esses receptores, de forma a estimulá-los ou inibi-los ou até mesmo interferir de alguma forma na síntese de ACh.
	E, por estarem influenciando na transmissão colinérgica, serão muitos os efeitos adversos ocasionados, principalmente àqueles fármacos não seletivos (capazes de se ligar a qualquer tipo de receptor muscarínico, por exemplo. Ao fazer isso, pode estimular ou inibir os efeitos inerentes a esses tipos).
SÍNTESE DA ACETILCOLINA
	A acetilcolina é sintetizada em uma única etapa a partir da colina e da acetil coenzima A (acetil CoA) pela enzima colina acetiltransferase (ChAT): 
Acetil Coenzima A + Colina + ChAT
Acetilcolina + Coenzima A + H 2 O
	Uma vez sintetizada no citoplasma, a ACh é transportada em vesículas sinápticas para o seu armazenamento.
	A energia necessária para esse processo é fornecida por uma ATPase, que bombeia prótons para dentro da vesícula.
	
Os fármacos podem atuar:
Na síntese de ACh.
Na captação da ACh para dentro das vesículas.
Na liberação de ACh na fenda sináptica.
Na ligação da ACh com seu receptor biológico.
Na recaptação de ACh, seja em sua degradação de volta em colina ou mesmo na internalização da colina.
RECEPTORES COLINÉRGICOS 
	Uma vez liberada na fenda sináptica, a ACh liga-se a uma de duas classes de receptores, localizados habitualmente sobre a superfície da membrana da célula pós-sináptica. Os receptores muscarínicos (mAChR) são receptores acoplados à proteína G com sete domínios transmembrana, enquanto os receptores nicotínicos(nAChR) são canais iônicos regulados por ligantes. Embora os receptores muscarínicos sejam sensíveis ao mesmo neurotransmissor dos receptores nicotínicos, essas duas classes de receptores colinérgicos compartilham pouca semelhança estrutural.
Nem todos os receptores colinérgicos são idênticos.
Existe dois tipos de receptores nicotínicos e muscarínico.
Receptores Muscarínicos
A transmissão colinérgica muscarínica ocorre principalmente nos gânglios autônomos, em órgãos terminais inervados pela divisão parassimpática do sistema nervoso autônomo e no SNC. Os receptores muscarínicos são receptores acoplados à proteína G (Metabotrópicos).
A ativação das proteínas G pela ligação de agonistas aos receptores muscarínicos tem vários efeitos sobre a célula. Esses efeitos consistem em inibição da adenilil ciclase (através de Gi) e estimulação da fosfolipase C, ambas mediadas por uma subunidade da proteína G.
Os mAChR medeiam os efeitos da ACh em sinapse pós-ganglionares parassimpáticas (principalmente o coração, músculo liso e glândulas).
Nas células, foram isolados e detectados cinco cDNAs distintos para os receptores muscarínicos humanos, denominados M1–M5.
Os receptores de cada grupo funcional podem ser diferenciados com base nas suas respostas a antagonistas farmacológicos (Quadro 8.1).
Consequências fisiológicas da estimulação dos receptores muscarínicos 
Redução da frequência cardíaca (M2)
Vasodilatação (M3) (células endoteliais) não depende OS
Aumento salivação e lacrimejamento (M3)
Contração dos músculo liso (M3) Leva ao aumento da motilidade gástrica, contração da bexiga e broncoconstrição.
Aumento do suco gástrico (M1) e secreção de muco (M3) 
Constrição da pupila e contração dos Musculo ciliar (M3)
Promove sudorese (M3) não é PS 
Efeito SNC exitação, ganho de memória (M1), tremor (M2)
Receptores Nicotínicos 
A transmissão colinérgica nicotínica resulta da ligação da Ach ao nAChR. Fenômeno conhecido como condutância direta regulada por ligante. A ligação simultânea de duas moléculas de ACh ao nAChR deflagra uma alteração na conformação do receptor que, por sua vez, cria um poro seletivo para cátions monovalentes através da membrana celular.
Os receptores nicotínicos são diretamente acoplados a canais de cátions, e medeiam a transmissão excitatória rápida sináptica na junção neuromuscular, gânglios autônomos e vários locais no SNC. São compostas por 5 subunidades que pode ser α (alfa)(10 tipos, β (4 tipos), δ,γ e ε (um de cada).
DEGRADAÇÃO DA ACETILCOLINA
Para que a acetilcolina seja útil na neurotransmissão rápida e repetida, deve existir um mecanismo para limitar a duração de ação do transmissor. A degradação da ACh é essencial não apenas para impedir a ativação indesejável de neurônios ou células musculares adjacentes, como também para assegurar o momento apropriado de sinalização na célula pós-sináptica.
 Tipicamente, uma única molécula do receptor é capaz de distinguir entre dois eventos sequenciais de liberação pré-sinápticos, visto que a degradação da ACh na fenda sináptica ocorre mais rapidamente do que o tempo levado para a ativação do nAChR.
O principal mecanismo de controle de ação da acetilcolina é a sua degradação de acetil e colina pelas enzimas acetilcolinesterase e butirilcolinesterase, que permanecem à família das serina hidrolases.
Acetilcolinesterase (AChE) que esta ligada a membranas, é relativamente especifica para acetilcolina e é responsável pela rápida hidrólise da acetilcolina nas sinapses colinérgicas; 
Butirilcolinesterase (BuChE) ou pseudocolinesterase, que é relativamente não seletiva e encontra no plasma e em muitos tecidos.
Em virtude de sua importância central na transmissão colinérgica, foi desenvolvida toda uma classe de fármacos conhecidos como inibidores da acetilcolinesterase,
cujo alvo é a AChE.
EFEITOS FISIOLÓGICOS DA TRANSMISSÃO
COLINÉRGICA
Junção Neuromuscular
A Ach intravesicular pode ser liberada espontaneamente ou em resposta ao estímulo da terminação nervosa motora. Durante a transmissão neuromuscular, a liberação evocada de Ach dá origem à despolarização local e transitória da região da placa motora terminal, denominada potencial de placa terminal (PPT).
A transmissão neuromuscular se inicia quando um potencial de ação, conduzido ao longo do axônio motor, despolariza a terminação nervosa sináptica promovendo a abertura de canais de cálcio dependentes de voltagem e o influxo deste íon para o seu interior. A concentração aumentada de Ca2+ no interior da terminação nervosa faz com que as vesículas sinápticas se fundam com a membrana plasmática, esvaziando seu conteúdo na fenda sináptica, por exocitose. A acetilcolina, então, difunde-se através da fenda sináptica para ligar-se aos receptores colinérgicos nicotínicos, localizados na superfície externa da membrana plasmática da célula muscular, na região da placa motora. 
A ligação da Ach ao receptor nicotínico aumenta, transitoriamente, a condutância da membrana da placa motora ao Na+ e ao K+ . Correntes iônicas (Na+ e K+ ) produzem despolarização transitória da região da placa motora, o potencial de placa terminal (PPT). Uma vez que a placa motora é despolarizada, as áreas adjacentes da fibra muscular são despolarizadas pela dispersão das correntes locais e, ao atingirem o limiar, geram potenciais de ação. Embora a placa motora, por si própria, não possa gerar potenciais de ação, ela se despolariza o suficiente para iniciar o processo nas regiões extra-juncionais vizinhas, que são eletroexcitáveis.Assim, potenciais de ação auto-propagáveis são conduzidos ao longo da fibra muscular, liberando cálcio do retículo sarcoplasmático, para dar início ao processo de contração muscular. 
Efeitos Autônomos
A neurotransmissão através dos gânglios autônomos é complicada, visto que as alterações complexas do potencial de membrana observadas nos neurônios pós-ganglionares são mediadas por vários tipos de receptores distintos. A resposta pós-sináptica generalizada a impulsos pré-sinápticos pode ser dividida em quatro componentes distintos.
A resposta dos gânglios autônomos à neurotransmissão é um evento complexo, mediado por vários tipos diferentes de neurotransmissores e receptores, que ocorre em diversas escalas distintas de tempo. A. O modo primário de neurotransmissão é o potencial de ação, que é produzido por um potencial pós-sináptico excitatório (PPSE) forte o suficiente (supralimiar). O PPSE rápido é mediado pela ação da acetilcolina sobre os receptores nicotínicos pós-sinápticos de ACh. B. O potencial pós-sináptico inibitório (PPSI) lento é uma resposta de hiperpolarização da membrana. Acredita-se que essa resposta seja mediada por vários tipos diferentes de receptores pós-sinápticos, incluindo receptores dopamínicos moduladores e receptores -adrenérgicos, bem como receptores muscarínicos M2 de ACh. C. O PPSE lento mediado pelos receptores muscarínicos M1, apresenta uma latência de cerca de 1 segundo após despolarização inicial e tem duração de 10–30 segundos.D. O PPSE lento tardio ocorre em questão de minutos após um evento de despolarização. Essa resposta excitatória pode ser mediada por peptídiosliberados concomitantemente com a acetilcolina.
Efeitos sobre o SNC
As funções da ACh no SNC consistem em modulação do sono, estado de vigília, aprendizagem e memória; supressão da dor ao nível da medula espinal; e funções essenciais na plasticidade neural, desenvolvimento neural inicial, imunossupressão e epilepsia. Enquanto essas últimas duas décadas trouxeram uma maior compreensão dos papéis diversos e complexos da neurotransmissão colinérgica, nosso conhecimento ainda está longe de ser completo, de modo que essa área continua sendoobjeto de pesquisa básica e interpretativa.
CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS
Os fármacos, de alguma forma, atrapalham a atividade da ACh, eles irão frear a ação colinérgica. Assim, os efeitos parassimpáticos diminuirão. Por exemplo: podemos impedir que a ACh seja produzida ou captada nas vesículas. É o caso do vesamicol, que impede essa internalização em vesículas da ACh, diminuindo a resposta colinérgica. Também temos a toxina botulínica (produzida por uma bactéria), que impede o funcionamento adequado da vesícula durante a exocitose, provocando menos liberação de ACh na fenda sináptica.
E se os fármacos, de alguma forma, otimizarem a atividade da ACh, eles irão favorecer a ação colinérgica, aumentando os efeitos parassimpáticos. Por exemplo: podemos deixar a ACh agindo mais tempo na fenda sináptica, ao impedir a degradação da mesma. Para isso, basta inibirmos a enzima acetilcolinesterase.
Temos os fármacos agonistas colinérgicos, aqueles que irão mimetizar os efeitos colinérgicos que a ACh consegue provocar em nosso corpo. Já os fármacos antagonistas colinérgicos vão impedir que a ação da ACh aconteça.
E assim, conseguimos encaixar os fármacos para possíveis usos terapêuticos dos mesmos:
Tratamento de hipertensão: promover a ação no coração, provocando bradicardia e consequente redução da pressão arterial.
Tratamento do glaucoma: promover a contração do músculo ciliar, o que aumenta o canal de Schlemm, aumentando o fluxo de humor aquoso.
Tratamento de íleo paralítico: promover o aumento do peristaltismo no TGI.
Tratamento de doenças neuromusculares.
Tratamento da DPOC (doença pulmonar obstrutiva crônica): usamos um inibidor colinérgico para evitar a broncoconstricção.
Tratamento da cinetose: seria o enjoo de movimento.
Etc.
O tratamento por meio de fármacos que modulam as ações colinérgicas é muito delicado, uma vez que há dificuldade em desenvolver fármacos específicos sem provocar efeitos adversos.
Assim, por mais numerosas as ações fisiológicas da ACh, as aplicações terapêuticas atuais dos fármacos colinérgicos são limitadas.
E, utilizando a lógica, conseguimos muito bem prever quais seriam os efeitos adversos associados, de maneira geral, com o uso dessas drogas. Se queremos tratar algo relacionado com o peristaltismo, estimulando o TGI, ao mesmo tempo iríamos estimular a ação colinérgica em todos os tecidos que possuírem receptores muscarínicos e nicotínicos. E essa lógica pode-se aplicar a qualquer outro tratamento, o que nos possibilita elencar os principais efeitos adversos:
Tudo que aumenta a ação colinérgica: cólicas (aumento peristáltico), miose, asma (broncoconstrição), bradicardia, rubor, cefaléia, etc.
Tudo o que diminui a ação colinérgica: taquicardia, aumento da pressão intraocular, constipação, midríase (dilatação da pupila), etc.
INIBIDORES DA SÍNTESE, DO ARMAZENAMENTO E
DA LIBERAÇÃO DE ACETILCOLINA
O hemicolínio bloqueia o transporte de colina e, consequentemente, inibe a síntese da ACh. O vesamicol age bloqueando o transporte da ACh para dentro das vesículas sinápticas. Ambos atuam lentamente, reduzindo a concetração de ACh nos terminais pré-sinápticos. 
INIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE
AGONISTAS DOS RECEPTORES
Todos os agonistas do receptor colinérgico ligam-se ao sítio de ligação da ACh nos receptores colinérgicos. Os agonistas do receptor colinérgico podem ser divididos em agentes seletivos dos receptores muscarínicos e receptores nicotínicos, embora seja observada alguma reatividade cruzada com praticamente todos esses agentes. Os agonistas dos receptores muscarínicos são utilizados clinicamente no diagnóstico da asma e como mióticos agentes que provocam constrição da pupila). Os agonistas dos receptores nicotínicos são utilizados clinicamente para indução de paralisia muscular.
Agonistas dos Receptores Muscarínicos
Os agentes dessa classe são divididos estruturalmente em ésteres de colina e alcalóides. Os ésteres de colina são moléculas de carga elétrica e altamente hidrofílicas que são pouco absorvidas por via oral e apresentam distribuição inadequada no SNC. Os ésteres de colina incluem a acetilcolina, a metacolina, o carbacol e o betanecol.
Agonistas dos Receptores Nicotínicos
A succinilcolina é um éster de colina com alta afinidade pelos receptores nicotínicos e resistente à AChE. É utilizada para induzir paralisia durante a cirurgia através de bloqueio despolarizante.
Antagonistas dos Receptores Muscarínicos
Os compostos anticolinérgicos que atuam sobre os receptores muscarínicos são utilizados para produzir um efeito parassimpaticolítico sobre os órgãos-alvo. Através do bloqueio do tônus colinérgico normal, esses agentes propiciam o predomínio das respostas simpáticas.
Antagonistas dos Receptores Nicotínicos
Os antagonistas seletivos dos receptores nicotínicos são utilizados primariamente para produzir bloqueio neuromuscular não-despolarizante (competitivo) durante procedimentos cirúrgicos. Serão fármacos que atuarão como antagonistas de receptores nicotínicos na junção neuromuscular.
Temos dois tipos:
Fármacos que afetam a liberação de ACh (fármacos de ação pré-sináptica).
Fármacos que afetam a interação da ACh com o receptor (fármacos de ação pós-sináptica).
Fármacos de ação pré-sináptica
Vão afetar a liberação de ACh, de alguma forma.
Hemicolíneo
Fármaco que bloqueia o transporte de colina para dentro do neurônio pré-sináptico (neurônio que libera o neurotransmissor).
Vesamicol
Impede a internalização da ACh em sua vesícula, por bloquear o transportador vesicular. Assim, mantemos ACh no citoplasma, não sendo liberada na fenda. Isso vai diminuir a resposta muscular, gerando contrações não-efetivas.
Toxina botulínica
Ela é produzida por uma bactéria. Essa toxina impede o funcionamento da vesícula cheia de ACh com amembrana pré-sináptica, uma vez que degrada as proteínas de exocitose. Assim, não ocorre liberação de ACh na fenda sináptica, causando diminuição na sinalização colinérgica.
Tem uso estético (previne as rugas), oftalmológico (correção do estrabismo) e em casos de bexiga hiperativa (diminui a atividade da mesma).
Uso terapêutico: coadjuvantes de anestésicos em cirurgias.
Fármacos de ação pós-sináptica
São fármacos que causam paralisia muscular, mas mantém a sensibilidade da pessoa (ela ainda sente dor). São muito utilizados em cirurgia, como coadjuvantes de anestésicos.
São divididos em 2:
Fármacos competitivos.
Fármacos despolarizantes.
Fármacos competitivos
Os bloqueadores competitivos ligam-se ao receptor nicotínico da junção e impedem que a ACh se ligue lá. Como é de forma competitiva, haverá um braço de guerra: ganha quem estiver em maior quantidade. Isso não causa uma despolarização da placa motora.
Curare (D-tubolurarina galamina)
Os índios passavam o curare na ponta das flechas e utilizavam para caçar, assim o animal atingido logo ficava imobilizado. Eles podiam se alimentar dessa caça, já que o curare não é absorvido por via oral.
Deu origem a Galamina, Pancurônio, Vecurônio e Rocurônio.
Mecanismo de ação: são antagonistas competitivos de Ach da placa motora. Ligam-se à subunidade alfa do receptor nicotínico. É necessário o bloqueio de 70–80% dos receptores para interromper a transmissão. Assim, deixa os músculos em um estado relaxado, flácido.
Algumas características:
Tem o efeito reversível com o uso de anticolinesterásicos, pois a concentração de acetilcolina irá aumentar, deslocando o curare ligado nos receptores.
Possuem uma ação seriada. Ou seja, vai progredindo a quantidade de placas motoras atingidas. A última delas é a do diafragma. Ele é o último a ser bloqueado e o primeiro que volta da paralisa (enquanto os dedos são os primeiros a serem bloqueados e um dos últimos a serem recuperados). Por isso, para desentubar um paciente no hospital, os médicos perguntam se ele consegue mover os dedos. Se sim, o diafragma já terá voltado a muito tempo.
É importante que esses fármacos tenham ação curta, pois não pode passar o efeito da anestesia e não ter passado o do bloqueador.
Não há absorção via oral. Necessária intravenosa.
Efeitos adversos: queda da pressão arterial, taquicardia e podem causar alergia.
Fármacos despolarizantes
O efeito de bloqueio ocorre pela despolarização mantida na região da placa terminal da fibra muscular, levando a perda da excitabilidade elétrica (bloqueio por despolarização).
Succinilcolina
Possui duas ACh ligadas e assim, age ativando o receptor da mesma forma que a ACh.
Faz com que a placa terminal seja incapaz de gerar um potencial de ação. Assim, deixa os músculos em um estado contraído, com espasmos.
Uso terapêutico: miastenia gravis.
Algumas características:
Resistente a ação da acetilcolinesterase, causando despolarização mais duradoura da placa motora.
Não é reversível por anticolinesterásicos, já que já houve a despolarização. O uso pode intensificar a ação.
Efeitos adversos: bradicardia, paralisia prolongada e hipertermia.
O principal fator considerado na escolha de um agente específico é a sua duração de ação, incluindo desde agentes de duração de ação muito longa (d-tubocurarina, pancurônio), até os de duração intermediária (vecurônio, rocurônio) e compostos rapidamente degradados (mivacúrio).
 Ligação no receptor
Considerações Finais 
A importância do sistema de neurotransmissão colinérgica tem sido significativamente evidenciada, visto sua relação com algumas doenças do Sistema Nervoso Central. As alterações que envolvem disfunções desse sistema podem ser observadas em quadros patológicos atualmente de considerável incidência, como doença de Alzheimer. Neste trabalho, procurou-se ressaltar o entendimento desse sistema para permitir um tratamento mais específico para doenças de sintomatologias tão diversas, sendo ainda necessárias mais informações que orientem a geração de medicamentos mais específicos para o tratamento dessas patologias.