Colinérgicos e anticolinesterásicos

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Colinérgicos e anticolinesterásicos
Introdução: Os fármacos que atuam no sistema nervoso autônomo são os colinérgicos e os adrenérgicos, com os primeiros sendo estimulados pela acetilcolina e os segundos pela adrenalina e noradrenalina. Seus efeitos são de estimulo ou de inibição, dependendo do receptor em que se liguem ou da enzima que inibam. 
Os fármacos colinérgicos podem ser de ação direta (agonistas muscarínicos/nicotínicos) ou de ação indireta (anticolinesterásicos reversíveis ou irreversíveis).
 
 Em alguns locais (ex: no músculo liso visceral do intestino e da bexiga, e no coração), os sistemas simpático e parassimpático produzem efeitos opostos; há, contudo, outros locais em que apenas uma divisão do sistema autônomo opera. As glândulas sudoríparas e a maioria dos vasos sanguíneos, por exemplo, têm apenas inervação simpática; ao passo que o músculo ciliar do olho tem apenas inervação parassimpática. Existem outros exemplos, como as glândulas salivares, em que os dois sistemas produzem efeitos semelhantes, e não opostos. 
• Todas as fibras nervosas autonômicas que deixam o sistema nervoso central liberam acetilcolina, que age nos receptores nicotínicos (embora, nos gânglios autônomos, uma pequena parte da estimulação seja resultante da ativação de receptores muscarínicos); 
• Todas as fibras parassimpáticas pós-ganglionares liberam acetilcolina, que age nos receptores muscarínicos. 
• Todas as fibras simpáticas pós-ganglionares (com uma exceção importante) liberam norepinefrina, que pode agir sobre receptores α ou β-adrenérgicos. A única exceção consiste na inervação simpática das glândulas sudoríparas, em que a transmissão resulta da ação da acetilcolina sobre receptores muscarínicos.
Transmissão colinérgica: 
 A fibra pré-ganglionar que inerva a adrenal, o gânglio autônomo (simpático e parassimpático) e as fibras pós-ganglionares da porção parassimpática (exceto glândulas sudoríparas da porção simpática) utilizam ACh como neurotransmissor. Além disso, neurônios colinérgicos inervam os músculos do sistema somático e também desempenham função importante no sistema nervoso central (SNC). Receptor ACh nicotínico.
· Síntese de ACh: a colina é transportada do líquido extracelular para o citoplasma do neurônio colinérgico por um sistema carregador dependente de energia que cotransporte sódio e pode ser inibido por hemicolínio. A captação da colina é o passo limitante da síntese de ACh. A colina-acetiltransferase catalisa a reação da colina com a acetilcoenzima A (CoA) para formar ACh (um éster) no citosol.
· Armazenamento da ACh em vesículas: a ACh é empacotada em vesículas pré-sinápticas por um processo de transporte ativo acoplado ao efluxo de prótons. A vesícula madura contém não só ACh, mas também trifosfato de adenosina (ATP) e proteoglicano.
· Liberação da ACh: quando um potencial de ação, propagado por canais de sódio voltagem-dependentes, chega ao terminal nervoso, abrem-se canais de cálcio voltagem-dependentes na membrana pré-sináptica, causando um aumento na concentração de cálcio intracelular. Níveis elevados de cálcio promovem a fusão das vesículas sinápticas com a membrana celular e a liberação do seu conteúdo no espaço sináptico. Essa liberação pode ser bloqueada pela toxina botulínica.
· Ligação com o receptor: a Ach liberada das vesículas sinápticas difunde-se através do espaço sináptico e se liga a receptores pós-sinápticos na célula-alvo, ao receptor pré-sináptico na membrana do neurônio que liberou a Ach ou a outros receptores-alvo pré-sinápticos. Os receptores pós-sinápticos colinérgicos na superfície dos órgãos efetores são divididos em duas classes: muscarínicos e nicotínicos. A ligação ao receptor leva a uma resposta fisiológica no interior da célula, como o início de um impulso nervoso na fibra pós-ganglionar ou a ativação de enzimas específicas nas células efetoras mediadas por moléculas segundas mensageiras.
· Degradação da ACh: o sinal no local efetor pós-juncional termina rapidamente devido à hidrólise da ACh pela acetilcolinesterase (AChE), formando colina e acetato na fenda sináptica.
· Reciclagem da colina: A colina pode ser recaptada por um sistema de captação de alta afinidade acoplado ao sódio que transporta a molécula de volta para o neurônio. Ali, ela é acetilada em ACh, que é armazenada até a liberação por um potencial de ação subsequente.
 Como visto, há duas famílias de receptores colinérgicos, designados muscarínicos e nicotínicos, que podem ser diferenciadas entre si com base em suas diferentes afinidades para fármacos que mimetizam a ação da ACh (fármacos colinomiméticos). Os receptores nicotínicos da ACh podem ser divididos em três classes principais: musculares, ganglionares e do SNC. Os receptores musculares estão confinados à junção neuromuscular esquelética; os receptores ganglionares são responsáveis pela transmissão nos gânglios simpáticos e parassimpáticos; e os receptores do tipo SNC estão espalhados por todo o cérebro e são heterogêneos com respeito à sua composição molecular e à localização. Todos os receptores nicotínicos da ACh atuam como canais iônicos controlados por ligantes.
 Os receptores muscarínicos são típicos receptores acoplados à proteína G, e são conhecidos cinco subtipos moleculares (M1-M5). Os subtipos com numeração ímpar (M1, M3 e M5) acoplam-se à proteína Gq para ativar a via de fosfatos de inositol; enquanto os receptores de número par (M2, M4) abrem os canais de potássio (KATP) e causam hiperpolarização membranar e também atuam através das proteínas Gi para inibir a adenilato ciclase e, assim, reduzir o AMPc intracelular.
Agonistas colinérgicos de ação direta:
Os agonistas colinérgicos mimetizam os efeitos da ACh ligando-se diretamente aos colinoceptores (muscarínicos ou nicotínicos). Estes fármacos podem ser classificados em dois grupos:
• Ésteres da colina endógenos, que incluem a ACh e ésteres sintéticos de colina, como o carbacol e o betanecol; 
• Alcaloides de ocorrência natural, como a pilocarpina.
 Todos os fármacos colinérgicos de ação direta têm efeitos mais prolongados do que a ACh. Alguns dos fármacos terapeuticamente mais úteis (pilocarpina e betanecol) se ligam preferencialmente aos receptores muscarínicos, e algumas vezes são referidos como fármacos muscarínicos. Contudo, como um grupo, os agonistas de ação direta mostram pouca especificidade nas suas ações, o que limita sua utilidade clínica.
Acetilcolina: A acetilcolina é um composto amônio quaternário que não consegue penetrar membranas. Embora seja o neurotransmissor de nervos parassimpáticos e somáticos, bem como dos gânglios autônomos, não tem importância terapêutica, devido à sua multiplicidade de ações (que provoca efeitos difusos) e à sua rápida inativação pelas colinesterases. A ACh tem atividade muscarínica e nicotínica. Suas ações incluem os itens descritos a seguir: 
• Diminuição da frequência cardíaca (FC) e do débito cardíaco (DC): as ações da ACh no coração mimetizam os efeitos da estimulação vagal. Por exemplo, se injetada por via intravenosa (IV), a ACh produz uma breve redução na frequência cardíaca (cronotropismo negativo) e no volume sistólico, como resultado da redução da frequência de descargas no nó sinoatrial (NSA).
• Diminuição da pressão arterial (PA): a injeção de ACh causa vasodilatação e diminuição da pressão sanguínea por mecanismo indireto. A ACh ativa receptores M3 situados nas células endoteliais que cobrem o músculo liso dos vasos sanguíneos. Isso resulta na produção de óxido nítrico (NO) a partir da arginina. O NO então difunde-se até as células musculares lisas dos vasos para estimular a produção de proteinocinase G, levando à hiperpolarização e ao relaxamento do músculo liso por meio da inibição da fosfodiesterase-3. Na ausência da administração de fármacos colinérgicos, os receptores vasculares não têm função conhecida, pois a ACh nunca é liberada no sangue em quantidade significativa. A atropina bloqueia esses receptores muscarínicos e evita que a ACh produza vasodilatação.
• Outras ações: ◊ No tratogastrintestinal (TGI), a ACh aumenta a secreção salivar e estimula as secreções e a motilidade intestinal.
◊ As secreções bronquiais também são aumentadas. 
◊ No trato geniturinário, a ACh aumenta o tônus do músculo detrusor, causando micção. 
◊ No olho, a ACh estimula a contração do músculo ciliar para a visão próxima e contrai o esfíncter da pupila, causando miose (constrição acentuada da pupila). A ACh (em solução a 1%) é instilada na câmara anterior do olho para produzir miose durante cirurgias oftálmicas.
Betanecol: O betanecol é um éster carbamila não substituído, relacionado estruturalmente com a ACh. O betanecol não é hidrolisado pela AChE (devido à esterificação do ácido carbâmico), embora seja inativado por meio de hidrólise por outras esterases. Ele não tem ações nicotínicas (pela presença do grupo metila), mas apresenta forte atividade muscarínica. Suas principais ações são na musculatura lisa da bexiga urinária e no TGI. Tem duração de ação de cerca de 1 hora. Ações: o betanecol estimula diretamente os receptores muscarínicos, aumentando a motilidade e o tônus intestinal. Ele também estimula o músculo detrusor da bexiga e relaxa os músculos trígono e o esfíncter. Esses efeitos provocam a micção. Aplicações terapêuticas: no tratamento urológico, o betanecol é usado para estimular a bexiga atônica, particularmente na retenção urinária não obstrutiva no pós-parto ou pós-operatório. O betanecol também pode ser usado no tratamento da atonia neurogênica, bem como no megacolo do intestino. Efeitos adversos: o betanecol causa os efeitos da estimulação colinérgica generalizada, que incluem sudoração (diaforese), salivação, rubor, diminuição da pressão arterial, náuseas, dor abdominal, diarreia e broncoespasmo. O sulfato de atropina pode ser administrado para superar as graves respostas cardiovasculares ou broncoconstritoras desse fármaco.
Anticolinesterásicos reversíveis: 
 Os fármacos que inibem a AChE são denominados agentes anticolinesterásicos (anti-ChE). Em consequência, provocam o acúmulo de ACh nas proximidades das terminações nervosas colinérgicas e, assim, são potencialmente capazes de exercer efeitos equivalentes à estimulação excessiva dos receptores colinérgicos em todo o sistema nervoso central e no periférico. Portanto, esses fármacos podem provocar uma resposta em todos os colinoceptores do organismo, incluindo os receptores muscarínicos e nicotínicos do SNA, bem como nas junções neuromusculares (JNMs) e no cérebro. Os inibidores reversíveis da AChE podem ser classificados como fármacos de ação curta ou intermediária. 
Edrofônio: O edrofônio é o protótipo do inibidor da AChE de ação curta. Ele se liga de modo reversível ao centro ativo da AChE, impedindo a hidrólise da ACh. Ele é absorvido rapidamente e tem duração de ação curta (10-20 minutos), devido à eliminação renal rápida. O edrofônio é uma amina quaternária, e suas ações são limitadas à periferia. É usado no diagnóstico da miastenia grave, uma doença autoimune causada por anticorpos contra o receptor nicotínico nas JNMs. Isso causa sua degradação e reduz o número de receptores disponíveis para interação com a ACh. A injeção IV do edrofônio leva a um rápido aumento da força muscular. Deve-se ter cuidado, pois o excesso desse fármaco pode provocar uma crise colinérgica (a atropina é o antagonista). O edrofônio pode ser usado também para avaliar o tratamento inibidor da colinesterase, para diferenciar entre crises colinérgicas e miastênicas e para reverter os efeitos de bloqueadores neuromusculares não despolarizantes após a cirurgia.
Fisostigmina: Ela é substrato da AChE, com quem forma um intermediário carbamilado relativamente estável, que, então, se torna reversivelmente inativado. O resultado é a potenciação da atividade colinérgica em todo o organismo. Ações: a fisostigmina tem uma ampla faixa de efeitos como resultado de sua ação e estimula os receptores muscarínicos e nicotínicos do SNA e os receptores nicotínicos da JNM. Sua duração de ação é de cerca de 30 minutos a 2 horas, sendo considerada um fármaco de ação intermediária. A fisostigmina pode entrar no SNC e estimular os locais colinérgicos. 
Neostigmina: Ações: ao contrário da fisostigmina, a neostigmina tem um nitrogênio quaternário; por isso, ela é mais polar, é pouco absorvida no TGI e não entra no SNC. Seu efeito nos músculos esqueléticos é maior do que o da fisostigmina e pode estimular a contratilidade antes de paralisá-la. A neostigmina tem uma duração de ação intermediária, em geral 30 minutos a 2 horas. Usos terapêuticos: a neostigmina é usada para estimular a bexiga e o TGI, e também como antagonista de fármacos bloqueadores musculares competitivos. A neostigmina é usada ainda no tratamento sintomático da miastenia grave. Efeitos adversos: incluem os da estimulação colinérgica generalizada, como salivação, rubor, redução da pressão arterial, náusea, dor abdominal, diarreia e broncoespasmo. A neostigmina não causa efeitos adversos no SNC e não é usada para tratar os efeitos tóxicos de fármacos antimuscarínicos de ação central, como a atropina. A neostigmina é contraindicada quando há obstrução do intestino ou da bexiga.
Anticolinesterásicos irreversíveis: Inúmeros compostos organofosforados sintéticos apresentam a propriedade de ligar-se covalentemente à AChE. O resultado é um aumento de longa duração nos níveis de ACh em todos os locais onde ela é liberada. Vários desses fármacos são extremamente tóxicos e foram desenvolvidos como agentes “contranervos” com fins militares. Os compostos relacionados, como paration e malation, são usados como inseticidas.
Ecotiofato: Mecanismo de ação: o ecotiofato é um organofosforado que se liga covalentemente no local ativo da AChE por meio do seu grupo fosfato. Quando isso ocorre, a enzima é inativada permanentemente, e o restabelecimento da atividade da AChE requer a síntese de novas moléculas de enzimas. Após a modificação covalente da AChE, a enzima fosforilada libera lentamente um de seus grupos etila. A perda do grupo alquila, o que é denominado envelhecimento, torna impossível para os reativadores químicos, como a pralidoxima, romper a ligação entre o fármaco remanescente e a enzima. Ações: as ações do ecotiofato incluem estimulação colinérgica generalizada, paralisia da função motora (causando dificuldades respiratórias) e convulsões. O ecotiofato provoca intensa miose, e tem uso terapêutico para isso. A pressão intraocular cai pela facilitação do efluxo do humor aquoso. A atropina em dosagem elevada pode reverter vários dos efeitos periféricos e alguns dos efeitos muscarínicos centrais do ecotiofato. Usos terapêuticos: está disponível uma solução oftálmica tópica para o tratamento do glaucoma de ângulo aberto. Contudo, o ecotiofato raramente é usado, devido ao perfil de efeitos adversos, incluindo o risco de causar catarata.
Os inibidores irreversíveis da AchE (na maioria compostos organofosforados) são usados comumente como inseticidas na agricultura, o que tem gerado numerosos casos de envenenamentos acidentais com essas substâncias. Além disso, são frequentemente usados com propósito suicida e homicida. Gases organofosforados que atuam em nervos, como o sarin, são usados em armas de guerra e terrorismo químico. A toxicidade aguda por agentes organofosforados apresenta manifestações de excesso colinérgico. Os efeitos tóxicos primários envolvem o sistema nervoso autônomo, junção neuromuscular e sistema nervoso central. As características clínicas dominantes da toxicidade colinérgica aguda incluem bradicardia, miose, lacrimação, salivação, broncorreia, broncoespasmo, micção, êmese e diarreia. A diaforese ocorre porque as glândulas sudoríparas são reguladas pela ativação simpática dos receptores muscarínicos pós-ganglionares. Às vezes, no entanto, midríase e taquicardia podem ser observados, pois os gânglios simpáticos também contêm receptores nicotínicos. Os efeitos nicotínicos incluem fasciculações, fraqueza muscular e paralisia. O manejo desses pacientes é feito com a ressuscitação inicial eo tratamento específico é realizado com atropina e uma oxima (tipicamente pralidoxima).