DIABETES MELLITUS 1

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DIABETES MELLITUS TIPO 1
Anatomia e Fisiologia do Pâncreas
Pâncreas O pâncreas é uma glândula acessória da digestão, alongada, retroperitoneal, situada sobrejacente e transversalmente aos corpos das vértebras L I e L II (o nível do plano trans pilórico) na parede posterior do abdome. Situa-se atrás do estômago, entre o duodeno à direita e o baço à esquerda. O mesocolo transverso está fixado à sua margem. O pâncreas produz:
· Secreção exócrina (suco pancreático produzido pelas células acinares) que é liberada no duodeno através dos ductos pancreáticos principal e acessório.
· Secreções endócrinas (glucagon e insulina, produzidos pelas ilhotas pancreáticas (de Langherans) que passam para o sangue.
O pâncreas é dividido em quatro partes: cabeça, colo, corpo e cauda.
A cabeça do pâncreas é a parte expandida da glândula que é circundada pela curvatura em forma de C do duodeno à direita dos vasos mesentéricos superiores logo abaixo do plano trans pilórico. Está firmemente fixada à face medial das partes descendente e horizontal do duodeno. O processo lancinado, uma projeção da parte inferior da cabeça do pâncreas, estende-se medialmente para a esquerda, posteriormente à AMS. A cabeça do pâncreas está apoiada posteriormente na VCI, artéria e veia renais direitas, e veia renal esquerda. Em seu trajeto para se abrir na parte descendente do duodeno, o ducto colédoco situa-se em um sulco na face lancinado da cabeça ou está inserido em sua substância.
 O colo do pâncreas é curto (1,5 a 2 cm) e está situado sobre os vasos mesentéricos superiores, que deixam um sulco em sua face posterior). A face anterior do colo, coberta por peritônio, está situada adjacente ao piloro do estômago. A VMS une-se à veia esplênica posterior ao colo para formar a veia porta. 
O corpo do pâncreas é o prosseguimento do colo e situa-se à esquerda dos vasos mesentéricos superiores, passando sobre a aorta e a vértebra L II, logo acima do plano trans pilórico e posteriormente à bolsa omental. A face anterior do corpo do pâncreas é coberta por peritônio, está situada no assoalho da bolsa omental e forma parte do leito do estômago. A face posterior do corpo do pâncreas não tem peritônio e está em contato com a aorta, AMS, glândula suprarrenal esquerda, rim esquerdo e vasos renais esquerdos. 
A cauda do pâncreas situa-se anteriormente ao rim esquerdo, onde está intimamente relacionada ao hilo esplênico e à flexura esquerda do colo. A cauda é relativamente móvel e passa entre as camadas do ligamento espleno renal junto com os vasos esplênicos.
O ducto pancreático principal começa na cauda do pâncreas e atravessa o parênquima da glândula até a cabeça do pâncreas: aí ele se volta inferiormente e tem íntima relação com o ducto colédoco. O ducto pancreático principal e o ducto colédoco geralmente se unem para formar a ampola espleno renal (de bater) curta e dilatada, que se abre na parte descendente do duodeno, no cume da papila maior do duodeno. Em no mínimo 25% das pessoas, os ductos se abrem no duodeno separadamente. 
O músculo esfíncter do ducto pancreático (ao redor da parte terminal do ducto pancreático), o músculo esfíncter do ducto colédoco (ao redor da extremidade do ducto colédoco) e o músculo esfíncter da ampola espleno renal (de Oddo), ao redor da ampola espleno renal, são esfíncteres de músculo liso que controlam o fluxo de bile e de suco pancreático para a ampola e impedem o refluxo do conteúdo duodenal para a ampola espleno renal.
 O ducto pancreático acessório abre-se no duodeno no cume da papila menor do duodeno. Em geral, o ducto acessório comunica-se com o ducto pancreático principal. Em alguns casos, o ducto pancreático principal é menor do que o ducto pancreático acessório e pode não haver conexão entre os dois. Nesses casos, o ducto acessório conduz a maior parte do suco pancreático. 
A irrigação arterial do pâncreas provém principalmente dos ramos da artéria esplênica, que é muito tortuosa. Várias artérias pancreáticas formam diversos arcos com ramos pancreáticos das artérias gastroduodenal e mesentérica superior. Até 10 ramos da artéria esplênica irrigam o corpo e a cauda do pâncreas. As artérias espleno renal superiores anterior e posterior, ramos da artéria gastroduodenal, e as artérias espleno renal inferiores anterior e posterior, ramos da AMS, formam arcos anteriores e posteriores que irrigam a cabeça do pâncreas. 
A drenagem venosa do pâncreas é feita por meio das veias pancreáticas correspondentes, tributárias das partes esplênica e mesentérica superior da veia porta; a maioria delas drena para a veia esplênica. 
Os vasos linfáticos pancreáticos acompanham os vasos sanguíneos. A maioria dos vasos termina nos linfonodos espleno renal, situados ao longo da artéria esplênica. Alguns vasos terminam nos linfonodos pilóricos. Os vasos eferentes desses linfonodos drenam para os linfonodos mesentéricos superiores ou para os linfonodos celíacos através dos linfonodos hepáticos. 
Os nervos do pâncreas são derivados dos nervos vago e esplâncnico espleno renal que atravessam o diafragma. As fibras parassimpáticas e simpáticas chegam ao pâncreas ao longo das artérias do plexo celíaco e do plexo mesentérico superior. Além das fibras simpáticas que seguem para os vasos sanguíneos, fibras simpáticas e parassimpáticas são distribuídas para as células acenares e ilhotas pancreáticas. As fibras parassimpáticas são secreto motoras, mas a secreção pancreática é mediada principalmente por secretina e colecistocinina, hormônios secretados pelas células epiteliais do duodeno e parte proximal da mucosa intestinal sob o estímulo do conteúdo ácido do estômago.
Tipos celulares nas ilhotas pancreáticas 
Cada ilhota pancreática apresenta quatro tipos de células secretoras de hormônio: 
1. As células alfas ou A constituem cerca de 17% das células das ilhotas pancreáticas e secretam glucagon. 
2. As células betas ou B constituem cerca de 70% das células das ilhotas pancreáticas e secretam insulina.
3. As células delta ou D constituem cerca de 7% das ilhotas pancreáticas e secretam somatostatina. 
4. As células F constituem o restante das células das ilhotas pancreáticas e secretam polipeptídio pancreático. 
As interações dos quatro hormônios pancreáticos são complexas e não completamente compreendidas. Sabemos que o glucagon eleva o nível sanguíneo de glicose e a insulina reduz. A somatostatina atua de maneira parácrina para inibir a liberação tanto de insulina quanto de glucagon das células beta e alfa vizinhas. Além disso, pode funcionar como hormônio circulante para retardar a absorção de nutrientes do sistema digestório. Ademais, a somatostatina inibe a secreção de GH. O polipeptídio pancreático inibe a secreção de somatostatina, a contração da vesícula biliar e a secreção de enzimas digestivas pelo pâncreas.
Controle da secreção de glucagon e insulina 
A principal ação do glucagon é de elevar o nível sanguíneo de glicose que se encontra abaixo do normal. A insulina, por outro lado, ajuda a reduzir o nível de glicose sanguínea que se encontra muito elevado. 
O nível de glicose sanguínea controla a secreção de glucagon e insulina via feedback negativo. O nível sanguíneo baixo de glicose (hipoglicemia) estimula a secreção de glucagon pelas células alfa das ilhotas pancreáticas. 
O glucagon atua nos hepatócitos, acelerando a conversão de glicogênio em glicose (glicogenólise) e promovendo a formação de glicose a partir do ácido láctico e de determinados aminoácidos (gliconeogênese). 
Consequentemente, os hepatócitos
 liberam glicose no sangue de maneira mais rápida e a glicemia se eleva. 
Se a glicemia continua subindo, o nível sanguíneo elevado de glicose (hiperglicemia) inibe a liberação de glucagon (feedback negativo). 
A glicose sanguínea alta (hiperglicemia) estimula a secreção de insulina pelas células beta das ilhotas pancreáticas.
 A insulina age em várias células do corpo para acelerar a difusão facilitada da glicose para as células; para apressar a conversão de glicose em glicogênio (glicogênese);  para intensificar a captaçãode aminoácidos pelas células e para aumentar a síntese de proteína;  para acelerar a síntese de ácidos graxos (lipogênese);  para retardar a conversão de glicogênio em glicose (glicogenólise) e para tornar mais lenta a formação de glicose a partir do ácido láctico e de aminoácidos (gliconeogênese). 
O resultado disso é a queda do nível de glicose do sangue.
 Quando o nível sanguíneo de glicose cai para abaixo do normal, ocorre inibição da liberação de insulina (feedback negativo) e estímulo à liberação de glucagon.
 Embora o nível sanguíneo de glicose seja o regulador mais importante da insulina e do glucagon, diversos hormônios e neurotransmissores também regulam a liberação desses dois hormônios. Além das respostas ao nível sanguíneo de glicose descritas anteriormente, o glucagon estimula a liberação de insulina de maneira direta;  a insulina exerce o efeito oposto, suprimindo a secreção de glucagon. Conforme o nível de glicose no sangue vai declinando e menos insulina é secretada, as células alfa do pâncreas são liberadas do efeito inibitório da insulina de forma que possam secretar mais glucagon. Indiretamente, o hormônio do crescimento humano (GH) e o ACTH estimulam a secreção de insulina porque atuam para elevar a glicose sanguínea.
A secreção de insulina também é estimulada por: 
· Acetilcolina, um neurotransmissor liberado pelos terminais axônicos das fibras parassimpáticas do nervo vago que inervam as ilhotas pancreáticas
· Aminoácidos arginina e leucina, presentes no sangue em níveis mais elevados depois de uma refeição rica em proteína 
· Peptídio insulinotrópico dependente de glicose (GIP), um hormônio liberado pelas células enteroendócrinas do intestino delgado em resposta à presença de glicose no sistema digestório. 
Dessa maneira, a digestão e a absorção de alimentos contendo tanto carboidratos quanto proteínas são um forte estímulo à liberação de insulina. 
A secreção do glucagon é estimulada por: 
· Atividade mais intensa da parte simpática do SNA, como acontece durante o exercício 
· Elevação dos aminoácidos sanguíneos quando o nível sanguíneo de glicose está baixo, o que pode ocorrer depois de uma refeição contendo principalmente proteína.
Metabolismo da Insulina e Glucagon
A principal função da insulina é promover o armazenamento dos nutrientes ingeridos 
A. Efeitos parácrinos. Os efeitos dos produtos das células endócrinas sobre as células circunjacentes são denominados efeitos parácrinos, em contraste com as ações que ocorrem em locais distantes das células secretoras, que são denominados efeitos endócrinos. Os efeitos parácrinos das células Beta e Delta sobre as células Alfa próximas são de considerável importância no pâncreas endócrino. A insulina inibe diretamente a secreção de glucagon pelas células alfa. Em adição, a somatostatina, que as células Delta liberam em resposta à maioria dos mesmos estímulos que provocam a liberação de insulina, também inibe a secreção de glucagon. Como a glicose estimula apenas células Beta e Delta (cujos produtos inibem as células Alfa) enquanto os aminoácidos estimulam o glucagon, bem como a insulina, o tipo e a quantidade de hormônios das ilhotas liberados durante as refeições dependem da proporção de carboidratos ingeridos em relação às proteínas. Quanto maior a quantidade de carboidratos de uma refeição, menor a quantidade de glucagon liberado por cada aminoácido absorvido. Por outro lado, uma refeição predominantemente proteica resulta em uma secreção relativamente grande de glucagon, porque os aminoácidos são menos efetivos para estimular a liberação de insulina na ausência de hiperglicemia concomitante, mas são potentes estimuladores de células Alfa.
B. Efeitos endócrinos 
1. Fígado - O primeiro órgão atingido pela insulina por meio da corrente sanguínea é o fígado. A insulina exerce suas ações no fígado de duas maneiras: 
- A insulina promove anabolismo - A insulina promove a síntese e o armazenamento de glicogênio enquanto inibe a quebra do glicogênio. Esses efeitos são mediados por alterações na atividade das enzimas na via da síntese do glicogênio. O fígado tem uma capacidade máxima de armazenamento de 100 a 110g de glicogênio ou aproximadamente 440 kcal de energia.
B. A insulina inibe o catabolismo - A insulina age na reversão de eventos catabólicos do estado pós-absortivo pela inibição da glicogenólise, cetogênese e gluconeogênese hepáticas.
2. Músculo - A insulina promove a síntese proteica no músculo pelo aumento do transporte de aminoácidos, bem como estimula a síntese proteica ribossomal. Adicionalmente, a insulina promove a síntese de glicogênio para repor os depósitos de glicogênio gastos na atividade muscular. Isso é obtido pelo aumento do transporte de glicose para dentro da célula muscular, aumentando a atividade do glicogênio sintase e inibindo a atividade da glicogênio fosforilase. Aproximadamente 500 a 600 g de glicogênio são armazenadas no tecido muscular de um homem de 70 kg, mas devido à falta de glicose-6-fosfatase neste tecido, ele não pode ser usado como fonte de glicose sanguínea, exceto por uma pequena quantidade produzida quando a enzima desramificadora libera a glicose não fosforilada de pontos de ramificação no polímero glicogênio e a glicose produzida, indiretamente pelo fígado, a partir do lactato gerado pelo músculo.
3. Tecido adiposo - A gordura, na forma de triglicerideos, é o meio mais eficiente de armazenar energia. Ela fornece 9 kcal/g de substrato armazenado, em comparação com 4 kcal/ g fornecido pelas proteínas ou carboidratos. Em um homem típico de 70 kg, o conteúdo energético do tecido adiposo é de 100.000 kcal. 
A insulina age para promover o armazenamento de triglicerídeos nos adipócitos por inúmeros mecanismos. (1) Ela induz a produção de lipase lipoproteica no tecido adiposo (essa é a lipase lipoproteica que é ligada às células endoteliais no tecido adiposo e outros leitos vasculares), que leva à hidrólise dos triglicérides das lipoproteínas circulantes, produzindo assim ácidos graxos para captação pelos adipócitos-> Gliconeogênese.
(2) Pelo aumento do transporte de glicose para dentro das células de gordura, a insulina aumenta a disponibilidade de a-glicerol fosfato, uma substância usada na esterificação de ácidos graxos livres em triglicérides.
(3) A insulina inibe a lipólise intracelular dos triglicérides armazenados pela inibição da lipase intracelular (também chamada lipase hormônio-sensível). Esta redução do fluxo de ácidos graxos para o fígado é um importante fator regulatório na ação da insulina para reduzir a gliconeogênese e a cetogênese hepática.
4. Sistema nervoso central- Embora o cérebro não seja considerado um tecido sensível à insulina, e a utilização geral da glicose pelo cérebro não seja regulada agudamente pela insulina, regiões fundamentais do cérebro podem responder a ela. A sinalização da insulina por meio da PI3 quinase em células-chave no hipotálamo funciona com a sinalização da leptina para reduzir o apetite e aumentar o gasto energético.
C. AMPK e a regulação do metabolismo de nutrientes dependente da insulina - A insulina, juntamente com os hormônios contrarregulatórios e outros estimuladores e inibidores circulantes de suas ações, coordena o metabolismo de nutrientes em resposta às necessidades globais do organismo. Ao nível das células individuais, contudo, os mecanismos adicionais sentem e respondem ao estado local de energia. Entre estes mecanismos, a quinase proteica do monofosfato de adenosina (AMPK) tem um papel central. Quando a disponibilidade de energia cai, a queda na concentração celular de ATP e a elevação no AMP desencadeiam uma alteração conformacional no complexo trimérico AMPK e a ativação subsequente do domínio catalítico pela quinase serina/ treonina LBKl/STKll. A AMPK então induz a produção de ATP pela ativação das vias catabólicas e pela inibição das vias sintéticas na célula. No músculo, em resposta à elevação do AMP durante o exercício, a AMPK aumenta a oxidação dos ácidos graxos e a captação da glicose independente da insulina,enquanto inibe o mTOR e a síntese proteica. No longo prazo, a AMPK também induz a biogênese mitocondrial. Nas células hepáticas, a AMPK bloqueia a síntese de ácidos graxos e triglicérides enquanto ativa a oxidação dos ácidos graxos e também inibe o programa gliconeogênico pelo bloqueio da ativação da expressão gênica pelo AMPc e inibição da expressão dos genes da gliconeogênese induzida pelo Foxol/PGCla. No cérebro, a AMPK também age como um sensor de energia e tem um papel na regulação do apetite e gasto de energia pelo hipotâlamo. A AMPK também tem sido implicada na regulação da secreção da insulina pelas células. Ainda que seja predominantemente um sensor de energia intracelular, a AMPK aumenta a sensibilidade das células à insulina, embora os mecanismos permaneçam incertos. A AMPK também responde a sinais extracelulares e contribui para a regulação do metabolismo por muitas das adipocinas e citocinas), bem como dos canabinoides. Os fármacos biguanidas, incluindo a metformina, usados no tratamento do diabetes tipo 2, ativam a AMPK pela redução da produção mitocondrial de ATP e elevação dos níveis intracelulares de AMP, reduzindo os níveis de glicose sanguínea pela inibição da gliconeogênese.
GLUCAGON
O glucagon pancreático, juntamente com vários outros peptídeos biologicamente ativos, deriva-se do grande peptídeo pró-glucagon codificado pelo gene pré-pró-glucagon localizado no cromossomo humano 2. As proteases teciduais específicas (as convertases pró-hormônios) clivam diferentes grupos de produtos peptídicos a partir da molécula pró-glucagon nas células L endócrinas do intestino e as células a nas ilhotas. A atividade da convertase pró-hormônio 2 nas células a geram o peptídeo glucagon, juntamente com o peptÍdeo aminoterminal relacionado à glicentína, um pequeno hexapeptídeo central e um grande fragmento carboxiterminaL O glucagon consiste em uma cadeia polipeptídeca simples de 29 aminoácidos com peso molecular de 3.485. Em humanos saudáveis, o nível médio de glucagon imunorreativo plasmático de jejum é de 75 pg/mL (25 pmol/L). Apenas 30 a 40% disso é, na verdade, glucagon pancreático, o restante é um composto heterogêneo de moléculas de alto peso molecular com imunorreatividade do glucagon como o pró-glucagon, glicentina e oxintomodulina. O glucagon circulante tem uma meia-vida de 3 a 6 minutos por causa da remoção pelo fígado e rim.
AÇÃO DO GLUCAGON
 Em contraste com a insulina, que promove o armazenamento de energia em uma variedade de tecidos em resposta à alimentação, o glucagon fornece um mecanismo humoral para o fornecimento de energia a partir do fígado aos outros tecidos entre as refeições. A proporção de insulina em relação ao glucagon afeta tecidos-alvo importantes pela regulação da expressão e da atividade de enzimas fundamentais, que controlam o metabolismo de nutrientes e, assim, controlam o fluxo desses nutrientes para dentro e para fora dos depósitos. O fígado, devido à sua conexão com o pâncreas por meio da veia porta, representa o principal órgão-alvo do glucagon, com as concentrações de glucagon na veia porta atingindo até 300 a 500 pg/mL {100-166 pmolL) durante o jejum. Não está claro se os níveis fisiológicos do glucagon afetam outros tecidos que não o figado. O glucagon sinaliza por meio dos seus receptores, um receptor acoplado à proteína G (GPCR) da classe Ga, encontrado predominantemente na superfície dos hepatócitos. A ligação do glucagon aos seus receptores no figado ativa a adenilciclase e a geração do AMPc, que, por sua vez, medeia a fosforilação ou desfosforilação de enzimas fundamentais que regulam o metabolismo de nutrientes. Além disso, assim como a insulina, a sinalização do receptor do glucagon modifica a atividade de um grupo de reguladores transcricionais responsivos ao AMPc que, por sua vez, controlam a expressão dos genes que codificam estas mesmas enzimas. A sinalização do glucagon no fígado estimula a quebra do glicogênio armazenado¹, mantém o débito hepático de glicose a partir de precursores aminoácidos (gliconeogênese)² e promove o débito hepático de corpos cetônicos a partir de precursores de ácidos graxos (cetogênese)³. O glucagon facilita a captação do substrato gliconeogênico alanina pelo fígado e direciona os ácidos graxos para longe da reesterificação em triglicérides e para vias cetogênicas. Em resumo, a sinalização do glucagon resulta na liberação de depósitos de energia disponíveis a partir do fígado na forma de glicose e cetonas.
Fisiopatologia, Etiologia e Epidemiologia da Diabetes Mellitus tipo 1 (DM1)
O Diabetes tipo 1 é uma doença mediada imunologicamente em mais de 95% dos casos (tipo 1 A) e idiopática em menos de 5% (tipo 1B). A velocidade de destruição das células Beta pancreáticas pode variar, mas na maioria dos casos o processo é prolongado, estendendo-se durante meses ou anos, uma vez que a evidência de uma resposta imune pode ser detectada com bastante antecedência à hiperglicemia em pacientes que eventualmente desenvolvem diabetes tipo l. A doença é um distúrbio catabólico no qual a insulina circulante está praticamente ausente, o glucagon plasmático está elevado e as células Beta pancreáticas não respondem a todos os estímulos. Na ausência de insulina, os três principais tecidos-alvos da insulina (fígado, músculo e gordura) não apenas falham ao captar adequadamente os nutrientes absorvidos, como continuam a fornecer glicose, aminoácidos e ácidos graxos para a corrente sanguínea a partir dos seus respectivos depósitos. Além do mais, alterações no metabolismo das gorduras levam à produção e ao acúmulo de cetonas. Esta persistência inadequada do estado de jejum pós prandial pode ser revertida pela administração de insulina. 
Diabetes tipo 1 e autoimunidade - A maioria dos pacientes com diabetes tipo 1 no diagnóstico têm anticorpos circulantes contra proteínas das células Beta: anticorpos anticélulas das ilhotas OCA), autoanticorpos anti-insulina (IAA) e anticorpos contra descarboxilase do ácido glutâmico (GAD) 65, tirosina fosfatase lA2 (ICA512) e transportador de zinco 8 (ZnT8). Esses anticorpos autorreativos com frequência podem ser detectados antes da instalação de hiperglicemia franca, mesmo décadas antes, fornecendo evidência de que o processo autoimune pode ser prolongado. Após o diagnóstico, os níveis de autoanticorpos frequentemente declinam com a duração crescente da doença. Do mesmo modo. uma vez que os pacientes são tratados com insulina, ocorrem baixos níveis de autoanticorpos anti-insulina (IAA), mesmo em pacientes que não têm uma etiologia autoimune para o seu diabetes. 
Embora úteis para diagnosticar e prever o diabetes tipo 1, os anticorpos contra proteínas das células Beta não causam diretamente a destruição das células Beta no diabetes tipo 1. Em vez disso, é o sistema imunológico celular, os linfócitos T, que infiltram as ilhotas (um processo chamado insulite) e destroem as células Beta. No momento do diagnóstico, as ilhotas dos pacientes com diabetes tipo 1 estão extensamente infiltradas com linfócitos T auxiliares e citotóxicos.
Normalmente, o timo exclui as células T autorreativas durante o desenvolvimento, de modo que o sistema imunológico se torne tolerante com os autoantígenos. Além disso, certas células T especializadas, as células T regulatórias, previnem ataques contra tecidos saudáveis por meio da requalificação da atividade de qualquer célula T citotóxica e auxiliar autorreativa que escape ao timo. O diabetes tipo 1 resulta de uma ruptura nestes processos de autotolerãncia do sistema imunológico.
Diabetes tipo lb: Aproximadamente 5% dos pacientes com características clinicas de diabetes tipo 1 não têm evidência sérica de autoimunidade. Alguns desses indivíduos têm haplotipos HLA de alto risco e podem ter destruição de células Beta mediada por células T na ausência de níveis mensuráveis de autoanticorpos conhecidos. Outros nesse grupo têm haplotipos HLA de baixo risco, e parecem ter uma causa não autoimune para a perda da função das células Beta. Esse diabetes tipo 1 não autoimune tem sido chamadode diabetes tipo 1 b, mas diversos termos têm sido usados. Isso provavelmente representa um grupo heterogêneo de distúrbios que levam a uma profunda disfunção ou perda de células Beta, deficiência absoluta de insulina e uma síndrome clinicamente similar ao diabetes autoimune do tipo 1a.
No sistema de classificação aceito, à medida que distúrbios específicos dentro deste subgrupo se tornam definidos e as causas genéticas e ambientais são identificadas, estes distúrbios são reclassificados no grupo de "Outros tipos específicos de diabetes”.
Neste grupo foram incluídos pacientes que apresentam um curso de cetoacidose diabética recidinante com intervalos de normoglicemia, que eventualmente progridem para diabetes com deficiência de insulina. Este distúrbio, diabetes propenso à cetose, também tem sido chamado de diabetes tipo 1 b e pode resultar de insultos ambientais desconhecidos combinados com defeitos genéticos na célula Beta. 
Diabetes autoimune e síndrome da pessoa rígida: Anticorpos antiGAD, o primeiro identificado no diabetes tipo 1 permanecem entre os mais úteis clinicamente. As células Beta pancreáticas humanas produzem GAD65, que agem como uma enzima que catalisa a síntese do GABA a partir do glutamato. A GAD65 e a isoforma relacionada, GAD67, também são encontradas nos neurônios inibitórios do sistema nervoso central, secretores de GABA. Alguns pacientes com anticorpos contra GAD desenvolvem uma rara condição neurológica, a síndrome da pessoa rígida, causada pela depleção de GABA no sistema nervoso central e caracterizada por rigidez progressiva e espasmos musculares flutuantes. Aproximadamente, metade dos pacientes com a síndrome da pessoa rígida desenvolve diabetes tipo 1.
A grande maioria dos pacientes com diabetes tipo 1 não desenvolve sintomas de síndrome da pessoa rígida, a despeito da presença de anticorpos contra GAD. Os raros pacientes que desenvolvem a síndrome geralmente têm títulos muito mais altos de anticorpos antiGAD do que os pacientes típicos com apenas diabetes tipo 1.
Genética do diabetes tipo 1 
Os membros da família de pacientes com diabetes tipo 1 têm um risco aumentado de desenvolver diabetes tipo 1 durante a vida. Os descendentes de uma mãe com diabetes tipo 1 têm um risco de 3%, enquanto o risco é de 6% em crianças de pais afetados. O risco em irmãos de indivíduos afetados está relacionado ao número de haplotipos do antígeno leucocitário humano (HLA) que os irmãos compartilham. Se um haplotipo é compartilhado, o risco é de 6%, e se dois haplotipos são compartilhados, o risco aumenta para 12 a 25%. Em gêmeos monozigóticos, a taxa de concordância atinge 25 a 50%. Embora estes dados demonstrem uma forte contribuição genética para o risco de diabetes tipo 1, a genética tem um papel ainda maior no diabetes tipo 2 e o ambiente também contribui de forma substancial para o risco do diabetes tipo 1. Os genes no lócus do complexo de histocompatibilidade principal (MHC) no braço curto do cromossomo 6 explicam pelo menos metade da agregação familiar do diabetes tipo 1. Dentro do lócus MHC há inúmeros genes agrupados, envolvidos na função e, regulação da resposta imune. Embora inúmeros genes dentro do lócus MHC tenham sido ligados ao risco de desenvolvimento do diabetes tipo 1, o mais importante destes são os genes que codificam as moléculas HLA classe 11 DQ e DR. As células profissionais de apresentação dos antígenos - células dendríticas, macrófagos e linfócitos B, usam as moléculas classe li na sua superfície celular para apresentar antígenos peptídicos aos linfócitos T por meio do receptor de células T. As células T ativadas pelas células que apresentam antígenos executam a destruição das células J3, levando ao diabetes tipo 1. Embora os mecanismos exatos permaneçam incertos, as variações na sequência de aminoácidos das moléculas individuais de classe lI do HLA podem impactar sua capacidade de apresentar autopeptídeos específicos às células T, quer seja no processo de tolerização central ou periférica, ou durante o desenvolvimento da resposta autoimune, contribuindo assim para o risco de desenvolvimento de diabetes tipo 1. Os haplotipos DR, DR3 e DR4, são fatores de risco de suscetibilidade maiores para diabetes tipo 1. Até 95% dos pacientes com diabetes tipo 1 têm um haplotipo DR3 ou DR4, ou ambos comparado com 45 a 50% dos controles não diabéticos caucasianos. Indivíduos que expressam ambos os alelos DR3 e DR4 têm o maior risco de diabetes tipo 1 nos EUA. Os genes DR de alto risco geralmente estão em desequilíbrio de ligação com os genes DQ que conferem alto risco, particularmente DQA1*0501, DQB1*0201 (acoplado com DR3) e DQA1*0301, DQB1*0302 (acoplado com DR4). Os alelos DQ estão associados não apenas ao risco de diabetes tipo 1, mas também à proteção dominante, frequentemente em associação com HLA-DR2. O mais protetor destes- e um alelo bem comum- é DQA1*0102, DQB1*0602. Ele ocorre em mais de 20% dos indivíduos nos EUA, mas em menos de 1% das crianças que desenvolvem diabetes tipo 1. Uma associação genética independente com o cromossomo 11 também foi identificada no diabetes tipo 1. Estudos de um lócus polimórfico do DNA, na divisa da região 5' do gene insulina: Hormônios Pancreáticos e Diabetes Melito 589 no cromossomo 11, revelou uma associação pequena, porém significativa., entre o diabetes tipo 1 e este lócus genético em uma população branca com diabetes tipo 1. Este lócus polimórfico, que consiste em um número variável de repetições em tanem (VNTRs) com dois tamanhos comuns em brancos, pequenos (26-63 repetições) ou grandes (140-243 repetições), não codifica uma proteína. Uma proposta intrigante para explicar como a VNTR poderia influenciar a suscetibilidade ao diabetes tipo 1 foi baseada em achados de que a transcrição do gene insulina é facilitada no timo fetal pela presença do grande alelo do local VNTR ladeando o gene insulina. O grande alelo VNTR pode produzir um efeito protetor dominante por promover seleção negativa (deleção) pelo timo dos linfócitos T insulino-específicos, que têm um papel crítico na destruição imunológica das células 13 pancreáticas. A associação genética estabelecida com a região MHC do cromossomo 6 contribui muito mais (cerca de 50%) para a suscetibilidade genética ao diabetes tipo 1 do que este lócus próximo ao gene insulina no cromossomo 11, que contribui com cerca de 10%. Tanto o estudo de gene candidatos quanto os estudos de associação por varredura do genoma (GWAS) identificaram inúmeros locais adicionais de risco que têm contribuições menores para o risco genético do diabetes tipo 1. Muitos dos genes ligados a esses locais adicionais também têm papéis importantes na função e na regulação da resposta imune. Mutações em dois genes envolvidos na tolerância à célula T causam raras síndromes do diabetes tipo 1 junto com outras doenças autoimunes. Na doença autossômica recessiva, sindrome poliglandular autoimune do tipo 1 (SPA1; ver Capítulo 2), as mutações homozigóticas no gene que codifica o regulador autoimune (AIRE) impedem a expressão de certas autoproteinas no timo, permitindo, assim, que as células T maduras autorreativas deixem o timo. Em adição a outras doenças autoimunes e a candidíase mucocutânea, aproximadamente 20% dos pacientes com SPA1 desenvolvem diabetes tipo 1. O segundo gene, FOXP3, encontrado no cromossomo X, codifica um fator de transcrição necessário para a formação das células T regulatórias. Mutações no FOXP3 causam síndrome de poliendocrinopatia enteropatia imunodisregulatória ligada ao X (IPEX). A IPEX se apresenta em homens com diabetes tipo 1 de início muito precoce, frequentemente neonatal, combinada com outras endocrinopatias autoimunes, distúrbios cutâneos autoimunes, diarreia secundária à enteropatia autoimune e infecções graves frequentes.
Fatores ambientais no diabetes tipo 1
 Embora a herança genética possa ter um papel importante na etiologia do diabetes tipo 1, os estudos em gêmeos monozigóticos demonstram que outras causas, estocásticas ou ambientais, são pelo menos tão importantes. A maioria dosindivíduos com diabetes tipo 1 não têm outro familiar com a doença. Fatores ambientais associados com o aumento do risco do diabetes tipo 1 incluem vírus (caxumba, rubéola congênita, Coxsackie vírus B4), agentes químicos tóxicos, como o vacor (nitrofenilureia usada como raticida) e outras citotoxinas destrutivas, como cianeto de hidrogênio de tapioca estragada ou raiz da mandioca. Ainda se desconhece como estes insultos ambientais levam ao diabetes tipo 1; eles podem lesar diretamente as células Beta em alguns casos, ou podem agir como deflagradores ou aceleradores de ataques autoimunes sobre as células Beta. Em alguns casos, o mimetismo molecular, no qual o sistema imunológico erradamente visa as proteínas das células 13, que compartilham analogia com certos vírus ou outros peptídeos estranhos, pode ter um papel. 
OS FATORES DE RISCO para o DM são: idade maior que 45 anos; sobrepeso (Índice de massa corporal > 25); obesidade central (cintura abdominal >102 cm para homens e >88 cm para mulheres, medida na altura das cristas ilíacas); antecendente familiar (mãe ou pai) de diabetes; hipertensão arterial (>140/90 mmHg); colesterol HDL >35 mg/Dl e triglicerídeos e <150 mg/Dl; história de macrossomia ou diabetes gestacional; diagnóstico prévio de síndrome de ovários policísticos e doença cardiovascular, cerebrovascular ou vascular periférica.
As manifestações clínicas do diabetes mellitus são divididas em agudas e crônicas. As manifestações agudas decorrem da hiperglicemia, que leva a poliúria, polidipsia, turvação visual, astenia, prurido vaginal e, dependendo do grau da deficiência insulínica, emagrecimento, cetoacidose diabética e coma hiperosmolar. Já as manifestações crônicas decorrem das micro e macroangiopatias, com retinopatia, proteinúria, insuficiência renal, neuropatia sensitiva e motora, neuropatia autonômica e quadros isquêmicos coronários, cerebrovasculares e de vasos periféricos, principalmente dos membros inferiores.
Diagnóstico laboratorial
Um paciente é considerado portador de diabetes mellitus quando apresenta glicemia randômica > 200 mg/dL, glicemia em jejum > 126 mg/dL, ou glicemia > 200 mg/dL duas horas após sobrecarga de glicose oral (75 g). Quando a glicemia em jejum encontra-se entre 100 e 125 mg/dL ou entre 140 e 199 ng/dL após sobrecarga de glicose, o indivíduo é rotulado como portador de tolerância à glicose alterada. A hemoglobina glicada, que reflete o controle glicêmico nos dois últimos meses, deve ser utilizada fundamentalmente para o seguimento da terapêutica e não para o diagnóstico do diabetes.
Tratamento
A dieta constitui a base do tratamento de qualquer forma de diabetes. Ela deve ser balanceada, contendo cerca de 50% a 60% de carboidratos, principalmente complexos e de baixo índice glicêmico, 30% de gorduras, com predomínio de mono e poli-insaturadas, e 10% a 20% de proteínas. Deve ser distribuída em pelo menos cinco refeições ao longo do dia, e seu valor calórico visa levar o diabético ao seu peso ideal. Pacientes com controle metabólico adequado se beneficiam de exercícios físicos.
Tratamento medicamentoso
Insulina
É a base do tratamento do diabetes tipo 1, sendo empregada no tipo 2 de forma transitória em situações especiais como na não resposta aos agentes orais por toxicidade à glicose ou em procedimentos cirúrgicos, e de forma definitiva quando ocorre falência das células-beta. As insulinas humanas utilizadas são obtidas pela técnica do DNA recombinante e, do ponto de vista de duração da ação, classificadas como ultrarrápidas, rápidas, intermediárias e de efeito prolongado. A estratégia da insulinização se baseia em mimetizar ao máximo a secreção fisiológica do hormônio e, para tanto, podem ser empregados vários esquemas com diferentes combinações entre os tipos de insulinas.
Antidiabéticos orais
Dividem-se em sensibilizadores da ação da insulina (metformina e glitazonas) e secretagogos da insulina (sulfonilureias e glinidas). Adicionalmente temos drogas que reduzem a degradação do amido em glicose (acarbose), reduzindo a oferta prandial do monossacáride.
A monoterapia ou a combinação de duas ou mais dessas drogas dependerão do estágio e do componente fisiopatológico da doença (se maior o componente de resistência à insulina ou de insulinopenia). Recentemente, foram desenvolvidas drogas capazes de mimetizar as incretinas direta (exenatide) ou indiretamente (inibidores da enzima DPP-4). As incretinas são hormônios intestinais que estimulam a secreção de insulina e inibem a do hormônio hiperglicemiante glucagon. O atraente mecanismo de ação dessas drogas constitui grande avanço no tratamento medicamentoso do diabetes tipo 2.
Tratamentos especiais
Pacientes com diabetes tipo 1 de difícil controle podem ser submetidos à transplante pancreático, principalmente quando, em consequência da uremia, têm indicação de transplante renal. O transplante de ilhotas pancreáticas isoladas é promissor, mais ainda em evolução. No diabetes tipo 2 sem resposta adequada aos tratamentos convencionais, tem sido empregada cirurgia de by-pass intestinal, visando ao aumento da secreção endógena de incretinas.
Prognóstico
A evolução das complicações do diabetes mellitus está estreitamente relacionada ao grau do controle glicêmico e também da dislipidemia, hipertensão e outros distúrbios associados. Felizmente dispomos de arsenal terapêutico adequado para atingirmos essas metas, mas, como em toda doença crônica, a colaboração e a motivação do paciente são imprescindíveis.
 
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DIABETES MEL
LITUS TIPO 1
 
 
Anatomia e Fisiologia do 
Pâncreas
 
Pâncreas O pâncreas é uma glândula acessória da digestão, alongada, 
retroperitoneal, situ
ada sobrejacente e transversalmente aos corpos das 
vértebras L I e L II (o nível do plano 
trans pilórico
) na parede posterior do 
abdome. Situa
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se atrás do estômago, entre o duodeno à direita e o baço à 
esquerda. O 
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transverso está fixado à sua marge
m. O pâncreas 
produz:
 
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Secreção exócrina (suco pancreático produzido pelas células 
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que é liberada no duodeno através dos ductos pancreáticos principal e 
acessório.
 
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Secreções endócrinas (
glucagon e insulina
, produzidos pelas ilhotas 
pancreáticas (d
e 
Langherans
) que passam para o sangue.
 
O pâncreas é dividido em quatro partes: cabeça, colo, corpo e cauda.
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A 
cabeça do pâncreas
 
é a parte expandida da glândula que é circundada pela 
curvatura em 
forma de C do duodeno 
à direita dos vasos mesentéricos 
superiores logo abaixo do plano 
trans pilórico
. Está firmemente fixada à face 
medial das partes descendente e horizontal do duodeno. 
O 
processo 
lancinado
, uma projeção da parte inferior da cabeça do pâncreas, estende
-
se 
medialmente para a esquerda, posteriormente à AMS. A cabeça do pâncreas 
está apoiada posteriormente na VCI, artéria e veia renais direitas, e veia renal 
esquerda. Em seu
 
trajeto para se abrir na parte descendente do duodeno, o 
ducto colédoco situa
-
se em um sulco na face 
lancinado
 
da cabeça ou está 
inserido em sua substância.
 
 
O 
colo do pâncreas
 
é curto (1,5 a 2 cm) e está situado sobre os vasos 
mesentéricos superiores, qu
e deixam um sulco em sua face posterior). A face 
 
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DIABETES MELLITUS TIPO 1 
 
Anatomia e Fisiologia do Pâncreas 
Pâncreas O pâncreas é uma glândula acessória da digestão, alongada, 
retroperitoneal, situada sobrejacente e transversalmente aos corpos das 
vértebras L I e L II (o nível do plano trans pilórico) na parede posterior do 
abdome. Situa-se atrás do estômago, entre o duodeno à direita e o baço à 
esquerda. O mesocolo transverso está fixado à sua margem. O pâncreas 
produz: 
 Secreção exócrina (suco pancreático produzido pelas células acinares) 
que é liberada no duodeno através dos ductos pancreáticos principal e 
acessório. 
 Secreções endócrinas (glucagon e insulina, produzidos pelas ilhotas 
pancreáticas (de Langherans) que passam para o sangue. 
O pâncreas édividido em quatro partes: cabeça, colo, corpo e cauda. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A cabeça do pâncreas é a parte expandida da glândula que é circundada pela 
curvatura em forma de C do duodeno à direita dos vasos mesentéricos 
superiores logo abaixo do plano trans pilórico. Está firmemente fixada à face 
medial das partes descendente e horizontal do duodeno. O processo 
lancinado, uma projeção da parte inferior da cabeça do pâncreas, estende-se 
medialmente para a esquerda, posteriormente à AMS. A cabeça do pâncreas 
está apoiada posteriormente na VCI, artéria e veia renais direitas, e veia renal 
esquerda. Em seu trajeto para se abrir na parte descendente do duodeno, o 
ducto colédoco situa-se em um sulco na face lancinado da cabeça ou está 
inserido em sua substância. 
 O colo do pâncreas é curto (1,5 a 2 cm) e está situado sobre os vasos 
mesentéricos superiores, que deixam um sulco em sua face posterior). A face