Fármacos Anti-hiperglicemiantes

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Hiago Manoel Araujo											 Medicina-P3
FÁRMACOS HIPOGLICEMIANTES
-São fármacos responsáveis por reduzir índices de glicemia
-Eficazes contra o DIABETES MELLITUS – Antidiabéticos
DIABETES MELLITUS:
-Etiologia do nome é dada diante da sintomatologia (polidipsia e poliúria – sifão; glicosúria – melado, doce)
-No Diabetes Insipidus, a etiologia do nome diabetes também é referida a “sifão”, pelos mesmo sintomas do DM, mas não possui relação com glicemia/glicosúria
-É uma síndrome hiperglicêmica crônica relacionada ao metabolismo afeta metabolismo normal de macronutrientes (carboidratos, lipídeos e proteínas)
-Alta prevalência em todo o mundo 
-Patologicamente, é derivado do aumento da quantidade de glicose no sangue
	-Mensurar esse aumento é o meio de 	diagnóstico
-DIAGNÓSTICO: Valores de glicose plasmática por exames de coleta
	-Se alterados, acima dos VR, repetir exames em 	outra ocasião (dois alterados, fecha 	diagnóstico; apenas um alterado, leva em 	conta o de maior alteração)
	-Se apenas um alterado, mas há presença de 	sintomas clássico, fecha diagnóstico
-GLICEMIA E HEMOGLOBINA: Formação da Hemoglobina Glicada Glicolisação da Hb
	-Uso em exames de rastreio e 	acompanhamento de eficácia do tratamento
	-A glicolisação é proporcional à concentração 	de glicose Ligação forte (Não é quebrada)
	-Hemácias possuem tempo de meia-vida de 90 	dias, logo HbAc1 retrata o acúmulo da 	glicolisação de 3 meses 
	-Não mascara pacientes que fazem dieta 	apenas na semana de realizar coleta de exames
-Quadro hiperglicêmicos evoluem com complicações sistêmicas a longo prazo (neuropatia, retinopatia, DCV, nefropatia)
-Aumento da viscosidade sanguínea por hiperglicemia pode ser a causa de algumas complicações
-DM1: Autoimune ou idiopático (antes chamado de insulinodependente)
	-Destruição de células beta-pancreáticas
	-Dificuldade de produção de insulina
	-Menor prevalência (mais comum no jovem)
-DM2: Metabólico ou gestacional (antes chamado de não insulinodependente)
	-Dificuldade de ação da insulina (RESISTÊNCIA)
	-Maior prevalência (adultos e idosos) 
	-Evolução e cronicidade podem levar à 	insuficiência das células beta e comprometer 	produção de insulina, como ocorre no DM1
		-Resistência celular à insulina 		Hiperatividade pancreática Falência 		por exaustão 
	-Obesidade e hábitos de vida como cofatores 	importantes do DM2
INSULINA
-Hormônio proteico (PROTEÍNA) responsável por permitir a entrada de glicose na célula 
	-Reduz os níveis sanguíneos de glicose
	-Hormônio anabólico: transforma glicose em 	glicogênio (glicogênese) no fígado – 	armazenamento de energia
	-Aumento da glicemia induz células beta
	-Tecido adiposo: aumenta captação de glicose, 	aumenta lipogênese e inibe lipogenólise
	-Tecido muscular: aumenta captação de 	glicose, aumenta glicogênese e aumenta 	síntese proteica
	-Tecido hepático: inibe a gliconeogênese, 	aumenta a glicogênese e aumenta a lipogênese
	-Glucagon tem ação contrária (aumenta os 	níveis sanguíneos de glicose) Hormônio 	catabólico (transforma glicogênio em glicose – 	glicogenólise ou gliconeogênese) – produzido 	por células alfa-pancreáticas induzidas por 	queda da glicemia
-Produzida no pâncreas endócrino (Ilhotas de Langherans) por células beta-pancreáticas
-Formada por duas cadeias peptídicas, A (21 aminoácido) e B (30 aminoácidos), ligada por duas pontes de dissulfeto
-Faz parte da família IGFs (Fatores de Crescimento Insulina-Símiles)
	-IGFs são produzidos em vários tecidos 	(exceção da insulina) e atuam na regulação do 	crescimento
	-Os receptores de IGFs são sensíveis à insulina 	e vice-versa
-PRODUÇÃO: Produzidas no retículo endoplasmático rugoso como PRÉ-PRO-INSULINA (precursor da insulina)
-É transformada em PRO-INSULINA (passa a conter 86 aminoácidos) – resíduo peptídico de sinalização é clivado
-A PROINSULINA é transferida e armazenada em vesículas do complexo de Golgi juntamente com enzimas ENDOPEPTIDASES, responsáveis pela clivagem em INSULINA
-A conversão à insulina é dada pela clivagem do PEPTÍDEO C (polipeptídio conectante, pois conecta a cadeia A e B – possui 35 AA) 	da PROINSULINA na porção amino da cadeia A com a porção carboxílica da cadeia B – ele não possui papel biológico
*PEPTÍDEO C: Dosagem é importante para verificar função de células beta
	-Peptídeo C possui taxa de degradação mais 	lenta que a insulina e não possui metabolismo 	de primeira passagem como a insulina (circula 	por mais tempo - por isso, é mais fácil dosar)
	-Concentração define se está ocorrendo a 	produção correta de insulina (quando baixa, há 	insuficiência das células beta)
	-Ele é metabolizado nos rins e excretado na 	urina
-LIBERAÇÃO: Depende de estímulos para ocorrer
-Liberação inicial é dada a partir de grânulos de insulina já prontas que são armazenadas no complexo de Golgi
-Estado pós-prandial aumenta glicemia Induz entrada de glicose na célula beta por canais GLUT2 Glicose é metabolizada pela via glicolítica e transformada em ATP ATP é bloqueador dos canais de K+ responsáveis pelo potencial de membrana ATP bloqueia os canais de K+ Acúmulo de K+ no interior da célula Despolarização Abertura dos canais de Ca++ voltagem-dependentes Influxo de Ca++ Ativa sistema microtubular (contrátil) Desloca os grânulos de insulina para exocitose
-O pâncreas armazena até 10mg de insulina (cerca de 2mg são liberados por dia na veia porta, fisiologicamente)
-Liberação induzida por glicose é BIFÁSICA:
-1
º pico: liberação de grânulos com insulina pronta e armazenada – liberação rápida
-2º pico: liberação após nova síntese (recém-sintetizadas) – liberação tardia
-DM1: Não libera; DM2: Liberação tardia e reduzida
-ABSORÇÃO: Atua nos tecidos em geral
-Glicocorticoides (cortisol) reduzem afinidade insulina-receptor
	-Glicocorticoides são hormônios esteroides 	produzidos pelo córtex da adrenal e atuam no 	metabolismo de carboidratos e possuem ação 	anti-inflamatória 
-GH aumenta afinidade entre insulina e receptor
	-GH é o hormônio do crescimento (ação 	anabólica induz ação insulínica)
-Insulina possui receptores próprios na membrana das células (ela não ultrapassa a membrana, apenas se liga ao receptor) 
	-Ativa cascata de sinalização Fosforilação de 	moléculas que induzem respostas diferentes
	-Ligação insulina-receptor ocorre APENAS com 	insulina já metabolizada em monômeros (ela 	em liberada para transporte na corrente ligada 	de 2 em 2, ou seja, em dímeros)
-Uma das respostas é a translocação do receptor de glicose GLUT4 que fica armazenado no citoplasma para região da membrana plasmática Permitirá entrada de glicose na célula
	-Problemas nessa cascata de sinalização ou na 	ligação insulina-receptor são as causas da 	fisiopatologia do DM2
INSULINOTERAPIA
-Sempre usada em DM1 (atualmente, usada em casos evoluídos de DM2)
-Antes da produção da insulina sintética, usava-se insulina suína
*INSULINA LISPRO
-Começa a agir em 10-15min
-Possui auge de ação entre 1 e 2h
-Duração total de ação: 3-5h
-Preparação de ação ultra-rápida (muito curta)
-Estrutura de cadeia diferente da insulina endógena (troca de ordem dos AA Lisina e Prolina na cadeia B)
	-Permite que não haja associação em dímeros 	ou hexâmeros
	-Sempre encontrada em monômeros
-Por ser encontrada em monômeros sua absorção é rápida (não precisa haver dissociação)
	-Pode ser usada minutos antes de uma refeição 	(flexibilidade para o paciente)
*INSULINA REGULAR
-Começa a agir em 30min
-Possui auge de ação entre 2 e 3h
-Duração total de ação: 6,5h
-Preparação de ação curta (apenas 6,5h e rápida)
-Possui estrutura de cadeias idêntica à insulina endógena (produzida pelo corpo) 
-Circula em grupos de 6 (HEXÂMEROS) ligados por íons zinco para conferir estabilidade
	-Dissociação em monômeros é mais lenta
-Como absorção só ocorre em monômeros Há limitação da velocidade de absorção
	-Absorção mais lenta em relação à LISPRO 	(ação menos curta e menos rápida)
*INSULINA NPH
-Insulina Protamina Neutra Hagedorn
-Começa a agir em 90min
-Possui auge de ação entre 5 e 8h
-Duração total de ação: 18h
-Preparação de ação intermediária (nemtão rápida, nem tão curta e nem tão lenta)
-Combinação insulina + íons zinco = hexâmetros + protamina = NPH
	-Protamina garante estabilidade entre grupos 	de hexâmeros
	-Maior tempo necessário para dissociação 	(Cliva protamina Libera hexâmeros Cliva 	íons zinco Libera dímeros Cliva dímeros 	 Libera monômeros Ação)
	-Maior tempo de dissociação = Maior tempo 	para ocorrer absorção = Mais tempo circulando 	(demora para agir e passa mais tempo agindo)
	-Necessidade de enzimas proteolíticas para 	clivar protamina
*INSULINA GLARGINA
-Começa a agir em 90min
-Não possui auge (secreção/absorção constante)
-Duração total de ação: 20-24h
-Preparação de longa duração
-Adição do AA glicina na cadeia A e do AA arginina na cadeia B garante estabilidade no hexâmero
	-Mais estável que uso de zinco e protamina
-Combinadas em hexâmeros super estáveis Não geram pico de liberação SEMPRE UNIFORME
	-Semelhante à secreção basal/normal de 	insulina
	-Ausência de pico Menor risco de 	hipoglicemia
	-Maior estabilidade Liberação uniforme 	Maior tempo para iniciar ação Maior tempo 	agindo
-RESUMO: + estabilidade + tempo para dissociar + tempo para absorver + tempo agindo
-Únicas que mudam sequência de AA: LISPRO e Glargina
-Mudança na organização da molécula: LISPRO (monômero), Regular (Hexâmeros + zinco), NPH (Hexâmeros + zinco + protamina) e Glargina (hexâmeros estáveis)
-EFEITOS ADVERSOS: Hipoglicemia (principalmente por insulinas que possuem pico), reações imunológicas/alergias (raro), Lipodistrofia (distrofia dos locais de aplicação – acúmulo de insulina nesses locais – destruição de adipócitos – pode dificultar absorção)
-LOCAIS DE ADMINISTRAÇÃO: alternar para evitar Lipodistrofia
-Administrada por unidades (1un=quantidade capaz de reduzir glicemia em jejum de um coelho para 45mg/dL)
-ARMAZENAMENTO: frascos, canetas ou cartuchos (se lacrados, armazenar na geladeira; se abertos, armazenar em locais abaixo de 30°C e ao abrigo de luz)
ANÁLOGOS DO GLP-1
-INCRETINAS: Substâncias produzidas pelo pâncreas e pelos intestinos que regulam o metabolismo de glicose
	-GLP-1, insulina, glugacon, GIP...
-GLP-1: Peptídeo semelhante ao glucagon 
	-Derivado do produto da transcrição do gene 	que codifica o pro-glucagon
	-Hormônio proteico (PROTEÍNA) produzido, 	principalmente, por células enteroendócrinas
	-A secreção é dependente da ingestão de 	alimento e presença de nutriente no TGI 	Liberação proporcional à expansão gástrica
	-É estimulado pela presença de carboidratos, 	proteínas e lipídios
	-Tempo de meia-vida curto (2min) 	degradado pela enzima Dipeptil peptidase 4 	(DPP-4)
	-Ação anti-hiperglicêmica: induz a secreção de 	insulina por ingestão de glicose e inibe a 	secreção de glucagon Não causa 	hipoglicemia (quando não há ingestão de 	glicose – jejum – e glicemia está normal, ele 	não é liberado)
		-Responsável pelo 1º pico de insulina
	-Aumenta a sensibilidade da célula beta à 	glicose ingerida, por meio de maior expressão 	de GLUT2 
		-Doses orais de glicose levam a maior 		secreção de insulina que doses 			intravenosas – ação do GLP1
	-Inibe secreção gástricas e motilidade do TGI 	Maior tempo de esvaziamento gástrico Mais 	tempo em saciedade 
-Os análogos do GLP-1 são mimetizadores desse hormônio
*EXENATIDA: Indica para melhorar controle de glicemia em pacientes com DM2 e IMC> 25
	-Associar com insulina de longa duração 	(GLARGINA, p. ex.)
	-Pode ou não ser feito uso com biguanidas e 	glitazonas
*LIRAGLUTIDA: Indicada em associação à dieta HIPOCALÓRICA e prática regular de exercício físico
	-Objetiva controle crônico de peso corporal em 	adultos com IMC muito elevado (>30 ou >27 + 	comorbidade relacionada ao peso)
	*Comorbidades relacionadas ao peso: pré-	diabetes, DM2, dislipidemia, HAS e apneia 	obstrutiva do sono
-São fármacos não substitutos da insulinização
	-Necessidade de diminuir a dose de insulina 	gradualmente
	-Diminuição abrupta pode causar aumento da 	glicemia
-Uso associado a sulfonilreias diminuir dose delas em 50% 
-Náusea como efeito colateral comum, tendo em vista o retardamento do esvaziamento gástrico 
	-Tende a se modular com o tempo
-Por alterar motilidade do TGI e, consequentemente, a absorção, pode influenciar no uso de outros medicamentos
	-Usar até 1h antes de um incretinomimético
HIPOGLICEMIANTES ORAIS
-Medicamentos usados com objetivo de reduzir índices glicêmicos
SECRETAGOGOS
*SULFONILREIAS 
-Secretagogos da insulina (Secretagogos são substâncias que estimulam a secreção de outra substância, como GLP-1 e insulina)
-Possuem atuação semelhante ao ATP no mecanismo de secreção da insulina
	-Bloqueia canais de K+ Despolarização da 	célula Abertura dos canais de Ca++ 	Influxo de cálcio Mobilidade de grânulos 	Exocitose da insulina
-Duas gerações (mais novos são 100x mais potentes)
-EXEMPLOS: GLIBENCLAMIDA, GLICAZIDA E GLIMEPIRIDA (2ª geração)
-Glibenclamida e glicazida são ofertadas pelo SUS 
-Não deve ser administrado com alimentos ou em hiperglicemia absorção prejudicada no TGI
-NÃO USAR EM DM1 Células beta-pancreáticas destruídas Não tem o que induzir, pois não como haver produção
-NÃO USAR EM DM2 EM ESTÁGIO INICIAL (fase compensatória) Pâncreas já hiper estimulado por feedback (pouca insulina agindo na célula, corpo não analisa resistência, entende que é pouca produção e induz mais produção)
	-Secretagogos nesta fase irá acelerar processo 	de falência das células beta
SENSIBILIZADORES
*BIGUANIDAS
-Sensibilizadores da insulina
-NÃO ESTIMULAM SECREÇÃO E SIM SENSIBILIZAÇÃO DOS TECIDOS À INSULINA
-Ação anti-hiperglicemiante Diminui a glicemia no sangue por indução da entrada de glicose na célula 
	-Inibe gliconeogênese hepática
-Potencializa a via de ação da insulina: ativação da proteína IRS1/2 que desencadeia cascata de sinalização e induz glicogênese e expressão de GLUT4 (entrada de glicose)
	-Essa via é deficiente no DM2
-Deve ser administrado, principalmente, em DM2 (possui resistência à insulina)
	-DM1 não produz insulina Não precisa 	sensibilizar, pois não tem a insulina para agir
	-Possibilidade de evolução para resistência em 	DM1 (principalmente portadores obesos) 	Possibilidade de uso
-Pode ser utilizada isoladamente ou em associação à sulfonilreias 
-EXEMPLO: METFORMINA (oferecida pelo SUS)
	-1ª escolha para qualquer síndrome 	hiperglicêmica crônica
*GLITAZONAS (TIAZOLIDINEDIONAS - TZD)
-Também é um fármaco sensibilizador de insulina
-Depende da presença de insulina para funcionar
-Não afetam produção de insulina, mas intensifica ação da insulina no alvo
-Absorção em 2h, mas efeito máximo apenas em 6-12 semanas (longo tempo)
	-Demora é devida ao local de atuação
-Atua no núcleo a partir da modulação da expressão de genes que codificam substâncias atuantes no metabolismo de açúcares Anti-hiperglicemiantes
	-Atuação no metabolismo: Aumento da 	sensibilidade tecidual à insulina Aumento de 	transporte de glicose para os tecidos; Diminui 	gliconeogênese hepática e lipogênese
	-Atuação semelhante às biguanidas 	
	-Ligação do medicamento com receptores de 	membrana que após ligação é translocado para 	o núcleo onde vai ocorrer a ação da TZD
ANTI-HIPERGLICEMIANTES
*INIBIDORES DA a-GLICOSIDASE-ACABOSE
-Alfa-glicosidades são enzimas encontradas na superfície em escova dos enterócitos e são responsáveis pela digestão de carboidratos complexos
	-Cliva polissacarídeos em monossacarídeos 
	-Melhora absorção
-Acarbose é um inibidor por competição das a-glicosidades 
-Sem ação das enzimas Queda na absorção intestinal de amido, dextrina e dissacarídeos
	-Retardo da absorção pós-prandial
	-Diminui absorção de glicose no TGI e evita 	picos hiperglicêmicos pós-prandiais
-Pode contribuir para acúmulo de açucares no TGI Favorecimento de proliferação da microbiota residente (fermentação) Diarreia, flatulências e distensão abdominal
-Pode ser usada em pacientes com DM1 e DM2
	-Em DM2 é indicada isolada em recém-	diagnosticados ou associada em casos de longa 	data
-Deve ser utilizada imediatamente antes das refeições
-Pouco provável de induzir HIPOGLICEMIA
	-Ação de hormônioscontra regulatórios 	(glucagon glicogenólise liberação de 	glicose)
OUTROS
*GLIPTINAS
-Inibidores da enzima DEPEPTIDIL PEPTIDASE 4 (DPPIV)
-A DPP4 é responsável por degradar GLP-1 (secretagogo de insulina) em 2 min
-Inibição da DPP-4 Não clivagem do GLP-1 Maior tempo de meia-vida Mais tempo atuando Maior síntese e secreção de insulina e menor secreção de glucagon
-EXEMPLOS: SITAGLIPTINA, VILDAGLIPTINA, SAXAGLIPTINA, LINAGLIPTINA
RECOMENDAÇÕES SOBRE A ESCOLHA
-Levar SEMPRE em conta:
	-Estado geral do paciente
	-Comorbidades presentes e presença de 	complicações sistêmicas do diabetes
	-Os valores glicêmicos dos exames 
	-Peso e idade do paciente
	-Interações medicamentosas, reações 	adversas e contraindicações
-Terapêutica mais comum: MEV + Metformina
	-Apresenta bons resultados
-Casos de manifestações clínicas leves sem comorbidades e complicações: não usar SECRETAGOGOS
	-Pâncreas já hiper estimulado
	-Usar METFORMINA
-Manifestações clínicas moderadas: associar METFORMINA + outro hipoglicemiante 
	-Escolha do segundo medicamento depende 	da função pancreática e grau de resistência
-Manifestações graves: Associar medidas ao uso de insulina
	-Pâncreas já falido