Farmacocinética: Processos e Barreiras

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FARMACOLOGIA Weslley Jonathan P4 
 
FARMACOCINÉTICA 
- Os processos da farmacocinética são: 
1. Absorção 
2. Distribuição 
3. Metabolização 
4. Eliminação 
- O fármaco inicialmente precisa passar por 
barreiras restritivas para alcançar seu local de 
ação e produzir uma resposta terapêutica 
- Após atravessar essas barreiras, o fármaco 
precisa ser absorvido e em seguida distribuído 
por meio do sistema circulatório e linfático 
- Após absorvidos precisam resistir ao 
metabolismo (FÍGADO) e a eliminação (RINS E 
FIGADO) 
- As características do fármaco responsáveis 
pelo transporte e disponibilidade dos fármacos 
nos locais de ação incluem: 
▪ Peso molecular 
▪ Conformação estrutural 
▪ Grau de ionização 
▪ Lipossolubilidade relativa dos seus 
compostos ionizados e não ionizados que 
se ligam às proteínas séricas e teciduais 
As barreiras físicas à passagem do fármaco 
podem ser constituídas por uma única camada de 
células (ex. intestino) ou várias camadas de 
células e suas proteínas extracelulares 
associadas (ex. pele) 
A MEMBRANA PLASMÁTICA é a principal barreira 
física que o fármaco enfrenta 
 
TRANSPORTE DO FÁRMACO PELA MEMBRANA 
- As moléculas do fármaco se movem por duas 
maneiras: 
1. Fluxo de massa – Corrente sanguínea, 
liquido linfático e cerebroespinal 
2. Difusão – Molécula a molécula, cobrindo 
pequenas distâncias 
A natureza química de um fármaco não importa 
para sua transferência por fluxo de massa. 
O sistema cardiovascular proporciona um 
sistema rápido de distribuição a longa distância. 
 
- A DIFUSÃO PASSIVA é o principal transporte 
transmembrana predominante na maioria dos 
fármacos 
- As fendas entre as células endoteliais estão 
preenchidas com matriz proteica frouxa que atua 
como um filtro, retendo moléculas grandes e 
possibilitando a passagem de moléculas menores 
- Em algumas regiões, especialmente na barreira 
hematencefálica do sistema nervoso central 
(SNC) e na placenta, existem junções oclusivas 
entre as células, e o endotélio está envolto por 
uma camada impermeável de células 
periendoteliais (pericitos) → Essas 
características evitam que moléculas 
potencialmente perigosas penetrem no cérebro 
ou no feto, e têm consequências importantes para 
a distribuição e a atividade dos fármacos. 
- As moléculas atravessam as membranas de 
quatro principais maneiras: 
1. Difusão através dos lipídios 
2. Combinando-se com um transportador de 
soluto ou outro transportador de 
membrana 
3. Difusão por meio de poros aquosos 
formados por glicoproteínas especiais que 
atravessam a membrana -Ex. 
Aquaporinas 
4. Pinocitose –Ex. Importante para 
macromoléculas como a insulina que 
atravessa a BHE por esse mecanismo 
 
Difusão passiva: 
▪ As moléculas do fármaco penetram por 
difusão seguindo um gradiente de 
concentração 
▪ Esse tipo de transporte é diretamente 
proporcional a fatores como: Amplitude do 
gradiente de concentração através da 
membrana + Coeficiente de partição 
hidrolipídica do fármaco + Área de 
membrana exposta ao fármaco 
▪ Quando um fármaco livre não é um 
eletrólito, a sua concentração nos dois 
lados da membrana é igual no estado de 
equilíbrio 
▪ No caso dos compostos iônicos, as 
concentrações no estado de equilíbrio 
dependem do equilíbrio eletroquímico do 
íon e das diferenças de pH através da 
membrana → Essas variáveis influenciam 
o estado de ionização da molécula em cada 
lado da membrana, podendo um dos lados 
reter o fármaco de forma mais eficaz 
 
Influência do pH nos fármacos ionizáveis: 
▪ Alguns fármacos são ÁCIDOS ou BASES 
FRACAS 
▪ Os fármacos podem estar presentes de 
duas formas: 
1. NÃO-IONIZADA – Lipossolúvel e 
difusível pela membrana 
2. IONIZADA – Relativamente 
insolúveis em lipídios e poucos 
difusíveis pela membrana 
o Os grupos ionizáveis mais comuns são: 
1. Ácidos carboxílicos 
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2. Grupos amino – primários, 
secundários, terciários 
3. Aminas quaternárias → 
conservam uma carga positiva 
permanente 
o A distribuição transmembrana de um 
eletrólito fraco é influenciada por SEU pKa 
e pelo GRADIENTE DE pH através da 
membrana 
 
O pKa é o pH no qual a metade do fármaco 
(ÁCIDO OU BASE FRACA) está em sua forma 
IONIZADA 
A razão entre as formas ionizadas e não 
ionizadas do fármaco em determinado pH pode 
ser calculada pela EQUAÇÃO DE HENDERSON-
HASSELBALCH: 
 
Formula: Relaciona o pH do meio ao redor do 
fármaco e a constante de dissociação ácida do 
fármaco (pKa) com a razão entre as formas 
PROTONADA (HAcido + BaseH+) e NÃO 
PROTONADA (Acido- OU Base) 
 
 
Dissociação de ácido: 
 
Dissociação da forma protonada de uma base: 
 
No estado de equilíbrio, um fármaco ácido 
acumula-se no lado mais BÁSICO da 
membrana, enquanto um fármaco básico se 
acumula no lado mais ÁCIDO da membrana 
Esse fenômeno é conhecido como RETENÇÃO 
IÔNICA/APRISIONAMENTO IÔNICO → é um 
processo importante na distribuição dos 
fármacos que podem produzir efeitos 
terapêuticos benéficos 
 
 
 
 
 
pH urinário e túbulos renais 
- Nos túbulos renais há uma grande variação de 
pH (podendo ser de 4,5 – 8) 
- No pH urinário ÁCIDO (pH baixo com grande 
quantidade de H+), os ácidos fracos (A-) e as 
bases fracas (B) estão predominantemente nas 
suas formas PROTONADAS: 
o Ácido: HA 
o Base: BH+ 
- No pH urinário BÁSICO (pH alto com baixa 
quantidade de H+), há uma predominância das 
suas formas DISSOCIADAS: 
o Ácido: A- 
o Base: B 
 
 
 
 
 
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Consequências importantes da partição do pH: 
• O aprisionamento da base livre de alguns 
fármacos antimaláricos (ex. cloroquina) 
no ambiente ácido do vacúolo alimentar do 
parasito da malária contribui para a 
interrupção da via de digestão da 
hemoglobina que é a base do seu efeito 
tóxico sobre o parasito 
• A acidificação da urina acelera a 
eliminação de bases fracas e retarda a de 
ácidos fracos → A alcalinização da urina 
tem o efeito oposto: reduz a eliminação de 
bases fracas e aumenta a de ácidos fracos 
• O aumento do pH do plasma (ex. pela 
administração de bicarbonato de sódio) 
faz com que ácidos fracos sejam extraídos 
do SNC para o plasma. 
O oposto é verdadeiro, ou seja, a redução do 
pH do plasma (ex. pela administração de um 
inibidor da anidrase carbônica, como a 
acetazolamida) faz com que ácidos fracos 
sejam concentrados no SNC, potencialmente 
aumentando sua neurotoxicidade. 
Esse conhecimento tem consequências 
práticas na escolha do método de 
alcalinização da urina para o tratamento de 
uma superdosagem de ácido acetilsalicílico: o 
bicarbonato e a acetazolamida aumentam o 
pH urinário e, portanto, facilitam a eliminação 
dos salicilatos. 
Por outro lado, o bicarbonato reduz a 
distribuição de salicilatos no SNC, enquanto a 
acetazolamida a aumenta. 
 
Por isso, uma URINA ALCALINA facilita a 
excreção dos ácidos FRACOS (A-), enquanto a 
URINA ÁCIDA facilita a excreção das bases 
FRACAS (BH+) 
 
Na urina alcalina, os ácidos ficam na sua forma 
DISSOCIADAS que por sua vez possuem carga 
(H+), por isso não atravessam a membrana do 
túbulo de volta para o sangue porque a membrana 
barra (já que se trata de um íon) 
Na urina alcalina, a forma predominante é a 
protonada que no caso da base é a forma que 
possui carga (BH+), então a membrana barrará e 
por isso não será reabsorvido 
*lembrar que quando uma substância não é 
reabsorvida de volta para o sangue ela segue 
pelos túbulos para formar a urina* 
 
O aumentodo pH urinário (administrando-se bi-
carbonato de sódio) estimula a excreção urinária 
dos ácidos fracos, como ácido acetilsalicílico (pKa 
~ 3,5) e urato (pKa ~ 5,8). 
Outra consequência útil do fato de um fármaco 
estar ionizado em pH fisiológico é ilustrada pela 
escassez relativa de efeitos sedativos dos 
antagonistas dos receptores H1 de histamina de 
segunda geração (p. ex., loratadina): os anti-
histamínicos de segunda geração são moléculas 
ionizadas (menos lipofílicas, mais hidrofílicas), 
que não atravessam a BHE facilmente, em 
comparação com os fármacos de primeira 
geração como difenidramina, que hoje é usada 
como indutor do sono. 
 
TRANSPORTE DE MEMBRANA MEDIADO POR 
CARREADORES 
 
 
Difusão facilitada: 
▪ É um mecanismo de transporte mediado 
por carreador, no qual a força motriz é o 
gradiente eletroquímico do soluto 
transportado 
▪ Esses carreadores facilitam o transporte 
do soluto para dentro ou para fora da 
membrana, dependendo da direção do 
gradiente eletroquímico 
▪ A proteína carreadora pode ser altamente 
seletiva para estrutura conformacional 
especifica de um soluto endógeno ou de 
um fármaco 
▪ Sem essas proteínas carreadoras, o 
transporte por difusão passiva através da 
membrana seria muito lenta – ex. 
Transportador de cátions orgânicos (OCT1 
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[SLC22A1]) → facilita o transporte de um 
soluto fisiológico TIAMINA e também de 
alguns fármacos como a METFORMINA 
 
Transporte ativo: 
▪ Caracteriza-se pelos seguintes 
elementos: 
1. Necessidade direta de energia 
2. Possibilidade de transportar 
solutos contra um gradiente 
eletroquímico 
3. Saturabilidade 
4. Seletividade 
5. Inibição competitiva por 
compostos cotransportados 
▪ A bomba de sódio e potássio é um dos 
tipos mais importantes do mecanismo de 
transporte ativo – ex. é um dos alvos 
terapêuticos da DIAGOXINA utilizada no 
tratamento de IC 
▪ A família ABC, um grupo de 
transportadores ativos primários, 
hidrolisa o ATP para exportar substâncias 
através das membranas 
 
Transportadores catiônicos e aniônicos 
orgânicos: 
▪ Existem dois principais SLC 
(transportadores que facilita o 
movimento a favor do gradiente de 
concentração – difusão facilitada): 1. 
OCT (Carrega cátions) x OAT 
(Carrega ânions) 
▪ São importantes principalmente em: 
BHE, TGI, Túbulo renal, Trato biliar e 
placenta 
Transportadores P-Glicoproteínas: 
▪ Pertencem a superfamília dos 
transportadores ABC 
▪ São responsáveis pela resistência a 
múltiplos fármacos em células 
cancerosas, muitos dos quais 
expressam uma bomba dependente 
de ATP com ampla especificidade, 
designados proteína 1 resistente a 
múltiplos fármacos (mdr1) 
▪ É expressa em animais, fungos e 
bactérias e pode ter evoluído como 
mecanismo de defesa contra 
toxinas. 
▪ As P-gp estão presentes nas 
membranas ciliadas dos túbulos 
renais, no canalículo biliar, nos 
processos basais de astrócitos nos 
microvasos cerebrais e no trato 
gastrintestinal 
▪ Podem estar localizados juntos com 
o SLC → isso faz com que ele possa 
bombear para fora, um fármaco 
concentrado pela a OAT, para fora da 
célula por meio da p-gp 
 
 
ABSORÇÃO E BIODISPONIBILDIDADE 
- Absorção é a transferência do fármaco de seu 
local de administração para o compartimento 
central (circulação sistêmica) 
- Nas preparações sólidas, a absorção depende 
da dissolução do comprimido/capsula que então 
libera o fármaco 
- O médico se interessa principalmente pela 
BIODISPONIBILIDADE do fármaco, exceto nos 
pacientes com síndromes de má absorção 
 
Biodisponibilidade: 
▪ Termo que descreve o percentual com que 
a dose de um fármaco administrado 
alcança seu local de ação ou um liquido 
biológico (circulação sistêmica) a partir do 
qual o fármaco tem acesso ao seu local de 
ação 
▪ Um fármaco administrado por via oral 
precisa ser absorvido pelo trato GI, mas 
sua absorção final é limitada pelas 
características: 
1. Preparação posológica 
2. Propriedades físico-quimicas do 
fármaco 
3. Ataque metabólico no intestino 
4. Transporte através do epitélio 
intestinal para circulação porta 
▪ Pela via oral, o fármaco absorvido passa 
pelo fígado onde ocorre o metabolismo e a 
excreção biliar antes que ele chegue à 
circulação sistêmica → Apenas uma parte 
da dose administrada consegue chegar à 
circulação sistêmica e ser distribuída para 
os locais de ação do fármaco 
▪ Se a capacidade metabólica ou excretora 
do fígado e do intestino for grande para o 
fármaco, haverá uma redução da 
biodisponibilidade → EFEITO DA PRIMEIRA 
PASSAGEM 
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▪ A redução da biodisponibilidade é uma 
função da estrutura anatômica na qual 
ocorre a absorção → no caso da via IV, 
toda a dose do fármaco entra na 
circulação sistêmica 
▪ A via de administração de um fármaco 
deve ser baseada em fatores anatômicos, 
fisiológicos e patológicos que afetam a 
biodisponibilidade 
▪ Os fatores que afetam a biodisponibilidade 
também se aplicam aos profármacos que 
são ativados pelo fígado → nesses casos, 
a biodisponibilidade resulta do 
metabolismo que produz a forma ativa do 
fármaco 
 
 
A biodisponibilidade é definida como: 
 
 
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO 
Administração oral: 
▪ Método mais comum para administração, 
sendo o mais seguro, conveniente e 
econômico 
▪ Suas desvantagens envolvem: Absorção 
limitada de alguns fármacos devido suas 
características (hidrossolubilidade ou 
permeabilidade) + Vômitos pela irritação 
da mucosa GI + Destruição de alguns 
fármacos por enzimas digestivas ou pH 
gástrico baixo + Irregularidades na 
absorção ou propulsão na presença de 
alimentos ou outros fármacos + 
Necessidade de contar com a colaboração 
do paciente 
▪ Os fármacos também podem ser 
metabolizados por enzimas da microbiota, 
mucosa intestinal ou do fígado antes que 
possam alcançar a circulação sistêmica 
▪ No trato GI a absorção é limitada por 
fatores como: área disponível à absorção, 
fluxo sanguíneo na superfície absortiva, 
estado físico (solução, suspensão ou 
preparação solida) e hidrossolubilidade do 
fármaco e sua concentração no local de 
absorção 
▪ Para os fármacos administrados em forma 
sólida, a taxa de dissolução pode limitar 
sua absorção 
▪ A absorção do fármaco ocorre por 
DIFUSÃO PASSIVA, por isso a absorção é 
favorecida quando o fármaco está na sua 
forma NÃO IONIZADA MAIS LIPOFILICA 
 
A taxa absorção do fármaco é maior no 
intestino do que no estomago 
- De acordo com o conceito pH-partição, 
poderíamos prever que o fármaco que são 
ácidos fracos poderiam ser mais bem 
absorvidos pelo estomago (pH 1-2) do que pelos 
segmentos proximais do intestino (pH 3-4) e 
vice versa para bases fracas 
- Entretanto fatores como superfície gástrica 
pequena e uma camada de muco que cobre o 
epitélio gástrico dificultam sua absorção 
- As vilosidades dos segmentos proximais do 
intestino delgado oferecem uma superfície 
extremamente ampla → por isso a taxa de 
absorção de um fármaco pelo intestino é maior 
que o estomago, mesmo se o fármaco estiver 
predominantemente na sua forma ionizada no 
intestino e na forma não ionizada no estomago 
- Qualquer fator que acelere o ESVAZIAMENTO 
GÁSTRICO (decúbito lateral direito) aumenta a 
taxa de absorção do fármaco, enquanto 
qualquer fator que retarde o esvaziamento 
gástrico tem efeito contrário 
- A taxa de esvaziamento gástrico é afetado por 
fatores como: 
▪ Teor calórico dos alimentos 
▪ Volume 
▪ Osmolalidade 
▪ Temperatura 
▪ pH do liquido ingerido 
▪ Variações diurnas e entre os indivíduos 
▪ Estado metabólico (repouso ou 
atividade) 
▪ Temperatura ambiente 
- Nas mulheres,o esvaziamento gástrico é 
afetado pelos efeitos do estrogênio → em 
comparação com os homens, o esvaziamento é 
mais lento em mulheres na pré-menopausa e 
nas que fazem tratamento de reposição 
estrogênica 
- Os fármacos que são destruídos pelas 
secreções gástricas e pelo pH ácido ou os que 
irritam o estomago são administrados em 
preparações com revestimento entérico → isso 
impede a dissolução do fármaco no ácido 
estomacal 
- Esses revestimentos entéricos são uteis aos 
fármacos que podem causar irritação gástrica 
e para administração de fármacos como a 
mesalazina nos locais de ação no íleo e no 
cólon 
 
Preparações de liberação controlada: 
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▪ A taxa de absorção de um fármaco na 
forma de comprimido ou outra preparação 
solida depende principalmente da sua taxa 
de dissolução nos líquidos GI → isso 
constitui a base das preparações 
farmacêuticas de liberação controlada, 
liberação prolongada, liberação retardada 
e longa ação 
▪ Essas preparações são desenvolvidas 
para produzir absorção lenta e uniforme 
do fármaco ao longo de 8h ou mais 
▪ As principais vantagens desses tipos de 
preparações são: Redução da frequência 
de administração do fármaco; manutenção 
do efeito terapêutico ao longo da noite e 
redução da incidência/intensidade 
(eliminação do pico de concentração) e 
dos níveis sanguíneos não terapêuticos do 
fármaco (por atenuação dos desníveis de 
concentração) que ocorrem depois da 
administração das preparações de 
liberação imediata 
▪ As preparações de liberação controlada 
são mais apropriadas para os fármacos 
que tem o tempo de meia vida (T1/2) curta 
(menor que 4h) ou em determinados 
grupos de pacientes (ex. que são tratados 
com anticonvulsivantes ou antipsicóticos) 
 
Administração sublingual: 
▪ Possui uma superfície de absorção 
disponível pequena 
▪ A drenagem pela boca é feita pela veia 
cava superior, fazendo desse modo um 
BYPASS da circulação porta 
▪ Fármacos administrados por essa por via 
sublingual e absorvido nesse local é 
protegido do metabolismo rápido no 
intestino e na primeira passagem pelo 
fígado – ex. Nitroglicerina sublingual tem 
ação imediata, porque não é ionizada, tem 
alta lipossolubilidade e não está sujeita ao 
efeito da primeira passagem antes de 
chegar no coração e ao sistema arterial 
 
INJEÇÃO PARENTERAL (fora do TGI) 
- Essencial em alguns casos para administrar o 
fármaco em sua forma ativa – ex. Anticorpos 
monoclonais 
- A biodisponibilidade é mais rápida, ampla e 
previsível 
- A dose eficaz pode ser administrada com mais 
precisão em uma dose exata 
- É uma via apropriada à administração de uma 
dose de saturação antes de ser iniciado o 
tratamento de manutenção oral – ex. Digoxina 
- Necessários nos casos de emergência, onde o 
paciente se encontra inconsciente ou 
impossibilitado de reter alguma coisa por via oral 
- As desvantagens da administração parenteral 
incluem: 
▪ Assepsia deve ser assegurada, 
especialmente quando os fármacos são 
continuamente administrados – ex. 
Infusão intravenosa ou intratecal 
▪ Injeção causa dor 
▪ Em alguns casos é difícil para os pacientes 
aplicar as injeções em si próprio (quando 
a autoadministração é necessária) 
 
Vias de administração parenteral: 
▪ As principais vias são: Intramuscular, 
subcutânea e intravenosa 
▪ A absorção a partir dos tecidos 
subcutâneos e intramusculares ocorre 
por DIFUSÃO SIMPLES, seguindo o 
gradiente existente entre o deposito do 
fármaco e o plasma 
▪ A taxa de absorção é limitada pelas áreas 
das membranas capilares absortivas e 
pela solubilidade da substancia no liquido 
intersticial 
▪ Canais aquosos relativamente amplos 
estão presentes na membrana endotelial, 
permitindo uma difusão indiscriminada 
das moléculas, independentemente da sua 
lipossolubilidade 
▪ Moléculas maiores, como PROTEÍNAS, 
entram na circulação por meio dos canais 
linfáticos 
▪ Fármacos administrados na circulação 
sistêmica por qualquer via, exceto a 
INTRA-ARTERIAL, estão sujeitos à 
eliminação potencial na primeira 
passagem pelos pulmões → os pulmões 
atuam também como filtros para 
partículas que possam ser administradas 
por via venosa, e também são uma via de 
eliminação de substancias voláteis 
 
Via intravenosa: 
▪ Os fatores que limitam a absorção podem 
ser anulados pela INJEÇÃO INTRAVENOSA 
dos fármacos em solução aquosa 
▪ Nesse tipo de via a BIODISPONIBILIDADE 
É TOTAL (F = 1,0) e a distribuição é rápida 
▪ Permite a liberação do fármaco de 
maneira controlada e assegurada com 
precisão e rapidez, o que não é possível 
em qualquer outra via 
▪ Soluções irritantes podem ser 
administradas por essa via porque, 
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quando o fármaco é injetado lentamente o 
sague circulante causa diluição acentuada 
▪ Os pacientes podem ter reações 
indesejáveis pelo fato de o fármaco atingir 
rapidamente altas concentrações no 
plasma e nos tecidos 
▪ Existem situações em que o fármaco deve 
ser administrado por INJEÇÃO EM 
BOULOS (ex. ativador do plasminogênio 
tecidual) e outras de uma forma mais lenta 
ou prolongada (ex. antibiótico) 
▪ A injeção IV do fármaco exige 
determinação cuidadosa da dose e 
monitoração da reação do paciente 
▪ Depois que o fármaco é injetado, 
geralmente não tem como retira-lo 
▪ As injeções IV repetidas dependem da 
possibilidade de manter uma veia 
desobstruída 
▪ Não devem ser administrados por IV 
fármacos que: Administrados em veículo 
oleosos, os que causam precipitação dos 
elementos sanguíneos ou hemólise das 
hemácias e as combinações de fármacos 
que formam precipitados 
 
Subcutânea: 
▪ Essa via só pode ser realizada com 
fármacos que não causam irritação → 
pode provocar dor intensa, necrose e 
descamação dos tecidos 
▪ Possui uma taxa de absorção constante e 
lenta para produzir um efeito prolongado 
▪ É possível variar intencionalmente o 
período durante o qual o fármaco é 
absortivo – ex. com a injeção de insulina 
usando variações do tamanho das 
partículas, complexos proteicos e 
variações do pH → O acréscimo de um 
agente vasoconstritor em uma solução do 
fármaco a ser injetado por via subcutânea 
também retarda a absorção. 
▪ A absorção dos fármacos implantados sob 
a pele na forma de uma esfera solida 
ocorre lentamente ao longo de semanas 
ou meses → alguns hormônios (ex. 
anticoncepcionais) são administrados de 
maneira eficaz através dessa forma 
 
 
Intramuscular: 
▪ A absorção do fármaco depende da taxa de 
fluxo sanguíneo no local da injeção e pode 
ser relativamente rápida 
▪ A absorção pode até certo ponto ser 
modulada por aquecimento local, 
massagem ou exercício 
▪ A taxa de absorção nos músculos deltoide 
e vasto lateral é mais rápida que quando 
aplicada no glúteo maior → a taxa de 
absorção no glúteo maior é ainda mais 
lenta nas mulheres, devido a distribuição 
da gordura subcutânea (e ela é pouco 
irrigada) 
▪ Quando o fármaco é injetado em solução 
oleosa ou suspenso em vários outros 
veículos de deposito (depot), a absorção 
resultante depois da injeção 
intramuscular é constante 
 
Intra-arterial: 
▪ Alguns fármacos são injetados 
diretamente em uma artéria para localizar 
seus efeitos em um tecido ou órgão 
especifico – ex. tratamento de tumor 
hepático e câncer de cabeça e pescoço 
▪ A albumina série humana marcada com 
tecnécio é administrada por essa via 
▪ A administração acidental dessa via pode 
causar complicações graves e exigir 
tratamento cuidadoso 
 
 
Intratecal: 
▪ A BHE e a barreira hematoliquórica 
impedem ou retardam a entrada dos 
fármacos no SNC e isso reflete as 
atividades da GLICOPROTEÍNA P (MDR1)e 
de outros transportadores que exportam 
XENOBIÓTICOS do SNC 
▪ Quando se deseja obter efeitos locais 
rápidos dos fármacos nas meninges ou no 
eixo cerebroespinal (ex. anestesia espinal) 
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os fármacos são injetados no espaço 
subaracnóideo 
▪ Tumores encefálicos ou infecções graves 
do SNC podem ser tratados por meio do 
uso de dispositivos especiais de 
reservatório de longa permanência 
 
ABSORÇÃO PULMONAR 
- Podem ser administrados por essa via os 
fármacos gasoso voláteis que podem ser inalados 
e absorvidos pelo epitélio pulmonar e das 
mucosas do trato respiratório 
- A superfície pulmonar é grande e por isso o 
acesso a circulação é rápida 
- As soluções com fármacos podem ser 
atomizadas, e as gotículas minúsculas em 
suspensão no ar (aerossol) inaladas pelo paciente 
- As vantagens da administração do fármaco por 
essas vias incluem: 
▪ Absorção praticamente instantânea do 
fármaco para corrente sanguínea 
▪ Evita a perda da primeira passagem 
▪ Aplicação do fármaco no local desejado → 
no caso dos pacientes com doença 
pulmonar – ex. Inalação de óxido nítrico 
para hipertensão pulmonar dos lactentes 
prematuros e a termo e nos adultos 
 
APLICAÇÃO TÓPICA 
Mucosa: 
▪ Alguns fármacos são aplicados nas 
mucosas da conjuntiva, nasofaringe, 
orofaringe, vagina, colo, uretra e bexiga 
principalmente em decorrência de seus 
efeitos locais. 
▪ Em geral, a absorção desses locais é 
excelente e pode ser vantajosa na 
imunoterapia → a vacinação das mucosas 
usando vacinas apropriadas constitui a 
base da produção de imunidade protetora 
nos compartimentos imunes da mucosa e 
da circulação sistêmica 
 
 
 
 
Olhos: 
▪ Os fármacos oftálmicos de aplicação 
tópica são utilizados devido seus efeitos 
locais 
▪ O uso de lentes de contato impregnadas 
com fármacos e de implantes oculares 
permite que os fármacos sejam aplicados 
onde eles precisam estar para que ocorra 
liberação direta 
 
Pele – Absorção transdérmica: 
▪ A absorção desses tipos de fármacos que 
penetram a pele intacta depende da área 
de superfície de aplicação e da sua 
lipossolubilidade 
▪ A absorção sistêmica do fármaco é mais 
rápido quando há abrasões, queimaduras 
ou pele desnuda 
▪ Os efeitos tóxicos são causados por 
substancias altamente lipossolúveis 
através da pele – ex. Inseticida 
lipossolúvel em solvente orgânico 
▪ A absorção do fármaco é ampliada pela 
suspensão do fármaco em um veiculo 
oleoso e pela fricção dessa preparação na 
pele 
▪ A hidratação da pele com um curativo 
oclusivo pode ser usada para aumentar a 
absorção 
▪ Exemplos de adesivos transdérmicos de 
liberação controlada: 
1. Nicotina = Tabagismo 
2. Escopolamina = Cinetose 
3. Nitroglicerina = Angina de peito 
4. Testosterona e estrogênio = 
Reposição hormonal 
5. Estrogênio e progesterona = 
Anticoncepcionais 
6. Fentalina = Analgesia 
 
ADMINISTRAÇÃO RETAL 
- Cerca e 50% dos fármacos absorvidos pelo reto 
não passam pelo fígado, evitando o metabolismo 
da primeira passagem 
- A absorção retal também pode ser irregular e 
incompleta e causar irritação da mucosa 
- A administração retal pode ser recomendável no 
tratamento dos pacientes em cuidado paliativos 
como na administração de opioides 
 
 
BIOEQUIVALÊNCIA 
- Produtos farmacológicos são considerados 
equivalentes farmacêuticos quando tem os 
mesmos ingredientes ativos e são idênticos em 
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potência ou concentração, apresentação e via de 
administração 
- Dois produtos farmacêuticos são considerados 
bioequivalentes quando as porcentagens e 
amplitudes de biodisponibilidade do ingrediente 
ativo dos dois produtos não são 
significativamente diferentes sob condições 
experimentais adequadas 
 
DISTRIBUIÇÃO DOS FÁRMACOS 
- Após sua absorção ou administração sistêmica 
na corrente sanguínea, o fármaco é distribuído 
aos líquidos intersticiais e intracelular em função: 
▪ Propriedades físico-químicas 
▪ Taxa de liberação do fármaco a cada um 
dos órgãos e compartimentos 
▪ Capacidades de interação diferentes de 
cada região com o fármaco 
- Os fatores que afetam a taxa de liberação e a 
quantidade de fármaco que é distribuído são: 
▪ Débito cardíaco 
▪ Fluxo sanguíneo regional 
▪ Permeabilidade capilar 
▪ Volume do tecido 
 
 
- Inicialmente a maior parte do fármaco vai para 
os órgãos mais bem perfundidos: 
▪ Fígado 
▪ Rins 
▪ Encéfalo 
▪ Outros órgãos 
- Em seguida ocorre a liberação do fármaco para 
os músculos, pele, gordura e a maioria dos órgãos 
internos 
▪ Essa segunda fase de distribuição é mais 
lenta, podendo demorar de minutos a 
horas antes que a concentração do 
fármaco esteja em equilíbrio com o seu 
nível sanguíneo 
▪ É a fase que envolve uma fração muito 
maior de massa corporal (ex. músculos) 
que a fase inicial → representa a maior 
parte da distribuição extravascular 
Com exceção do encéfalo e de alguns outros 
órgãos, a difusão do fármaco para o liquido 
intersticial ocorre rapidamente devido a natureza 
altamente permeável da membrana endotelial 
dos capilares 
A distribuição tecidual é determinada pela 
partição do fármaco entre o sangue x tecidos 
específicos 
 
LIGAÇÃO A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS 
- Alguns fármacos circulação na corrente 
sanguínea ligados a proteínas plasmáticas: 
o Albumina – Principal carreador de 
fármacos ácidos 
o Glicoproteína ácida α1 – Principal 
carreador de fármacos básicos 
o Outras proteínas plasmáticas – Ocorre em 
fração muito menor 
- A ligação dos fármacos com essas proteínas 
carreadoras são ligações reversíveis 
- Os fármacos também podem se ligar a proteínas 
que funcionam como carreadores de hormônios 
específicos como: 
▪ Ligação do estrogênio ou da progesterona 
à globulina de ligação dos hormônios 
sexuais 
▪ Ligação do hormônio tireóideo à globulina 
de ligação da tiroxina 
- A fração total de fármaco presente no plasma 
ligado às proteínas é determinada por: 
▪ Concentração do fármaco 
▪ Afinidade dos locais de ligação do fármaco 
▪ Concentração dos locais de ligação 
disponível 
Na maioria dos fármacos, a variação terapêutica 
de concentração plasmática é limitada, assim a 
amplitude de ligação e fração livre são 
relativamente constantes 
 
Fatores que afetam a ligação às proteínas: 
▪ O grau de ligação do fármaco às proteínas 
plasmáticas pode ser afetado por fatores 
relacionados a doenças – ex. 
Hipoalbuminemia 
▪ As doenças que ativam a reação de fase 
aguda (ex. câncer, infarto do miocárdio, 
artrite e doença de Crohn) aumentam os 
níveis de glicoproteína ácida α1, ampliando 
a ligação dos fármacos básicos 
▪ Alterações da ligação às proteínas 
causadas por estados patológicos e 
interação entre fármacos são relevantes 
principalmente para fármacos de 
depuração alta e índice terapêutico exíguo 
que são administrados por via IV – ex. 
Lidocaína 
▪ Quando ocorrem alterações da ligação às 
proteínas plasmáticas o fármaco livre se 
equilibra rapidamente em todo o corpo, 
enquanto a fração livre plasmática sofre 
uma alteração transitória na sua 
concentração → Apenas produzem efeitos 
significativos aqueles fármacos que 
apresentam uma relação instantânea 
FARMACOLOGIA Weslley Jonathan P4 
 
entre concentração plasmática livre e o 
efeito – ex. Antiarrítmicos 
▪ As concentrações plasmáticas do fármaco 
livre apresentam alterações significativas 
apenas quando a dose é administrada ou 
há depuração da fração livre em 
consequência do metabolismoou 
transporte ativo 
▪ A competição pelos locais de ligação às 
proteínas plasmáticas pode provocar 
elevação da concentração de outro 
fármaco que se liga com menos avidez 
 
- A ligação dos fármacos às proteínas 
plasmáticas limita sua concentração nos tecidos 
e em seus locais de ação → Apenas a fração livre 
está em equilíbrio nos dois lados da membrana 
- Após atingir o equilíbrio da distribuição, a 
concentração do fármaco ativo (LIVRE) no liquido 
intracelular é igual a concentração plasmática, 
exceto quando há transporte mediado por 
carreadores 
- A ligação dos fármacos a proteínas plasmáticas 
também limita sua filtração glomerular e também 
reduz seu transporte e metabolismo 
 
LIGAÇÃO AOS TECIDOS 
- Alguns fármacos podem se acumular em alguns 
tecidos, em concentrações mais altas do que no 
LEC e no sangue 
- A ligação tecidual dos fármacos ocorre com os 
componentes celulares como: 
▪ Proteínas 
▪ Fosfolipídeos 
▪ Proteínas nuclaeares 
- Essas são ligações são reversíveis e funciona 
como um reservatório do fármaco → isso 
prolonga a ação do fármaco nesse mesmo tecido 
ou em locais distantes, depois do transporte pela 
circulação sanguínea 
- O acumulo do fármaco nos tecidos também pode 
ser responsável por causar efeitos tóxicos locais 
– ex. Efeitos tóxicos renais e ototoxicidade 
associada aos antibióticos aminoglicosídeos 
 
SNC, BHE E LCS: 
▪ A penetração do fármaco no encéfalo 
depende do TRANSPORTE 
TRANSCELULAR e não do paracelular → 
essa característica se dá pela constituição 
da BARREIRA HEMATOENCEFALICA: 
Células endoteliais com junções 
compactas continuas + Prolongamentos 
das células gliais pericapilares 
▪ No plexo corióideo há uma barreira 
semelhante entre o sangue e o LCS 
(liquido cerebroespinal) que é formada por 
células epiteliais de junções compactas 
▪ A absorção do fármaco pelo encéfalo vai 
depender da solubilidade lipídica das 
formas não ionizadas e livre de um 
fármaco → quanto mais lipofílico, maior 
chance de atravessar BHE 
▪ A função do BHE é bem preservada, exceto 
na inflamação das meninges e do encéfalo 
que causa aumento da permeabilidade 
local 
▪ A insulina cruza a BHE por pinocitose e 
não por difusão 
 
Ossos 
▪ Os antibióticos do gruo da TETRACICLINA 
e os metais pesados podem se acumular 
nos ossos por adsorção à superfície dos 
cristais e por incorporação final a sua 
estrutura cristalina 
▪ O osso pode funcionar como reservatório 
para liberação lenta de compostos tóxicos 
como chumbo e radio → seus efeitos 
persistem por muito tempo após o termino 
da exposição 
▪ A destruição local da medula óssea pode 
levar redução do fluxo sanguíneo e 
prolongar o efeito de reservatório, 
causando maior destruição direta aos 
ossos, devido o isolamento do agente 
toxico da circulação → é criado um circulo 
vicioso no qual quanto maior a exposição 
ao agente toxico, menor sua taxa de 
eliminação 
▪ A adsorção do fármaco à superfície do 
cristal ósseo e sua incorporação a 
estrutura cristalina são vantagens 
terapêuticas para pacientes com 
osteoporose 
 
Gordura: 
▪ O tecido adiposo pode funcionar como um 
reservatório estável, devido sua lenta 
irrigação sanguínea 
▪ Muitos fármacos podem ser armazenados 
por solubilização física na gordura neutra 
▪ Nos indivíduos obesos o teor de gordura 
pode chegar a 50% e nas pessoas magras 
podem chegar a 10% do peso corporal 
 
REDISTRIBUIÇÃO 
- É um processo que atua junto com a 
metabolização e eliminação para cessação do 
efeito farmacológico após a interrupção do uso 
- Essa redistribuição é importante para cessar o 
efeito do fármaco principalmente quando se trata 
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de compostos altamente solúveis que atua no 
encéfalo ou no sistema cardiovascular, sendo 
administrados por via IV ou inalados 
 
ex. Anestésico intravenoso tiopental: 
▪ É um fármaco lipossolúvel que atravessa 
facilmente a BHE 
▪ Esse fármaco atinge uma concentração 
encefálica máxima pouco após sua injeção 
intravenosa 
▪ As concentrações plasmáticas e 
encefálicas do tiopental diminuem a 
medida em que ele é redistribuído para 
outros tecidos, músculos e tecidos 
adiposos 
▪ A redistribuição é o mecanismo pelo qual 
a anestesia com o tiopental é interrompida 
→ sua depuração é muito lenta – Meia vida 
de eliminação de uma única dose é de 3-
8h 
▪ A concentração do fármaco no encéfalo 
mantém-se proporcional ao nível 
plasmático porque há pouca ligação do 
tiopental com componentes encefálicos → 
por isso, o inicio e a cessação dos efeitos 
anestésicos são relativamente rápidos e 
estão diretamente relacionados com a 
concentração do fármaco no encéfalo 
 
TRANSFERÊNCIA PLACENTÁRIA DOS FARMACOS 
- A transferência dos fármacos através da 
placenta é importante porque alguns causam 
anomalias no feto em desenvolvimento 
- A lipossolubilidade, a extensão da ligação 
plasmática e o grau de ionização dos ácidos e 
bases fracas são determinantes no processo de 
transferência do fármaco pela placenta 
- A placenta funciona como uma barreira seletiva 
para proteger o feto contra os efeitos deletérios 
→ membros da família de transportadores ABC 
limitam a entrada dos fármacos e outros 
xenobióticos na circulação fetal por meio do 
efluxo vetorial da placenta para a circulação 
materna 
- O plasma fetal (pH 7,0 – 7,2) é ligeiramente mais 
ácido que o plasma materno (pH 7,4) → por isso 
há o sequestro iônico dos fármacos básicos 
 
METABOLISMO DOS FÁRMACOS 
- Vários agentes terapêuticos lipofílicos não 
entram facilmente no ambiente aquoso da urina 
- O metabolismo dos fármacos e de outros 
compostos xenobióticos em metabolitos mais 
hidrofílicos é essencial para sua eliminação 
- Três aspectos são essenciais para o 
metabolismo do fármaco: 
1. Cinética de primeira ordem: Na maioria 
dos fármacos em suas faixas de 
concentrações terapêuticas, a quantidade 
de fármaco metabolizado por unidade de 
tempo é proporcional a sua concentração 
plasmática (Cp) e a fração do fármaco 
removido por metabolismo é constante 
(cinética de primeira ordem) 
2. Cinética de ordem zero: Para algumas 
substancias (ex. fármacos como etanol e 
fenitoina) a capacidade metabólica é 
saturada com concentrações alcanças e o 
metabolismo atinge ordem zero → isso 
significa que a quantidade de fármaco 
metabolizada por unidade de tempo se 
torna invariável/constante 
3. Enzimas biotransformadoras induzíveis: 
Os principais sistemas que metabolizam 
os fármacos são induzíveis, sendo 
enzimas de espectro amplo com algumas 
variações genéticas → fármacos que 
atuam como substratos em comum para 
uma enzima metabolizante pode interferir 
no metabolismo de outros, ou ainda um 
fármaco pode induzir ou aumentar o 
próprio metabolismo ou de outros 
fármacos 
- De maneira geral as reações metabólicas dos 
fármacos produzem metabolitos inativos mais 
polares (prontamente excretados do corpo) ou 
produzem metabolitos com atividade potente ou 
propriedades toxicas 
- Alguns dos sistemas que transformam 
fármacos em metabolitos inativos também geram 
metabolitos biologicamente ativos dos compostos 
endógenos (ex. biossíntese dos esteroides) 
- A biotransformação dos fármacos ocorre 
principalmente no fígado e envolve as reações: 
o Fase 1: Oxidação, redução ou reação 
hidrolítica e atividades das CYP 
o Fase 2: Conjugação do produto de fase 1 
com uma segunda molécula e algumas 
outras reações 
- Outros órgãos com capacidade metabólica para 
os fármacos são: Trato GI, rins e pulmões 
- As enzimas que metabolizam os fármacos, 
especialmente a CYP são induzíveis por alguns 
fármacos e inibidos por outros e substratos 
competitivos 
 
 
 
 
 
 
 
FARMACOLOGIAWeslley Jonathan P4 
 
REAÇÕES DE FASE 1 
- São reações catabólicas (OXIDAÇÃO, REDUÇÃO 
OU HIDRÓLISE) e seus produtos são 
quimicamente mais reativos → as vezes são até 
mais tóxicos ou carcinogênicos que o fármaco 
orginal 
- As reações de fase 1 normalmente introduz na 
molécula um grupo reativo com a HIDROXILA → 
Esse processo é chamado de FUNCIONALIZAÇÃO 
- Esse grupo reativo serve de “ponto de ataque” 
para o sistema de conjugação ligue um 
constituinte – ex. GLICURONÍDIO → por isso que 
as reações de fase 1 frequentemente precedem as 
reações de fase 2 
- Enzimas hepáticas CYP metabolizam os 
fármacos e estão inseridas no REL → Os 
fármacos devem atravessar a membrana 
plasmática dos hepatócitos para chegar até elas 
- As moléculas polares demoram mais tempo 
para atravessar a membrana que as lipossolúveis 
(exceto quando há mecanismos específicos de 
transporte) → por isso, o metabolismo 
intracelular é importante para fármacos 
lipossolúveis, enquanto fármacos polares são 
pelo menos parcialmente eliminados na forma 
inalterada na urina. 
 
Reação de hidrólise: 
▪ Ocorre no plasma e em muitos tecidos 
▪ Tanto as ligações éster como as ligações 
amida (estas menos facilmente) são 
suscetíveis à hidrólise. 
▪ A redução é muito menos comum na fase 
1 que a oxidação, mas a varfarina é 
inativada por intermédio da redução de 
uma cetona em um grupo hidroxila pelo 
CYP2A6. 
 
 
Profármacos: 
▪ São compostos farmacologicamente 
inativos que são convertidos em suas 
formas ativas quando metabolizados 
▪ Essa abordagem pode aumentar a 
quantidade de fármaco ativo que alcança 
seu local de ação 
▪ Os profármacos inativos são convertidos 
em metabolitos biologicamente ativos pela 
hidrolise de uma ligação éster ou amida 
▪ ex. Enalapril é um fármaco inibidor da eca 
(usado para tratar hipertensão) que é 
relativamente inativo e se torna ativo após 
ser convertido por ação de uma esterase 
em enalaprilato diácido 
 
REAÇÕES DE FASE 2 
- São reações sintéticas (ANABÓLICAS) e incluem 
conjugação (ligação de um grupo substituinte) que 
geram produtos INATIVOS → O sulfato ativo 
metabólito do minoxidil é um ativador do canal de 
potássio utilizado no tratamento da hipertensão 
grave 
- As reações de fase 2 ocorrem principalmente no 
fígado 
- Se a molécula de um fármaco ou um produto da 
fase 1 tiver uma “alavanca” adequada (ex. 
hidroxila, tiol ou amino) torna-se suscetível a 
conjugação 
- Os grupos químicos inseridos podem ser: 
▪ Glicuronil 
▪ Sulfato 
▪ Metilo 
▪ Acetil 
 
EXCREÇÃO DOS FÁRMACOS 
- Os fármacos são eliminados do corpo em sua 
forma inalterada ou como metabolitos 
- Exceto os pulmões, os órgãos excretores 
eliminam de forma mais eficaz os compostos 
polares que as substancias altamente 
lipossolúveis 
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- A excreção renal do fármaco é um dos principais 
mecanismos de eliminação dos fármacos 
administrados 
- As substâncias excretadas nas fazes são 
geralmente: 
▪ Fármacos ingeridos pela via oral que não 
foram absorvidos 
▪ Metabólitos dos fármacos excretados na 
bile ou secretados diretamente no trato GI 
e que não foram reabsorvidos 
- A eliminação pelo leite materno é importante 
pois podem afetar o lactente amamentado → 
possuem pouca capacidade desenvolvida de 
metabolizar xenobióticos 
 
Excreção renal: 
▪ A excreção de fármacos e metabolitos na 
urina consiste em três processos: 
Filtração glomerular, Secreção tubular 
ativa e Reabsorção tubular passiva 
▪ A quantidade de fármaco que chega ao 
lúmen tubular por filtração depende da 
TAXA DE FILTRAÇÃO GLOMERULAR e da 
extensão de ligação plasmática dos 
fármacos → apenas a fração livre é 
filtrada 
▪ No túbulo renal proximal mais fármacos 
são levados para o liquido tubular por 
secreção tubular ativa 
▪ O fármaco no lúmen tubular pode ser 
reabsorvido de volta para circulação 
sistêmica 
▪ No túbulo renal distal ocorre reabsorção 
passiva final das formas NÃO IONIZADAS 
das bases e dos ácidos fracos 
▪ As células tubulares são menos 
permeáveis por isso a reabsorção passiva 
da forma IONIZADA DAS BASES E DOS 
ÁCIDOS FRACOS dependem do seu pH: 
• Urina alcalina – Aumenta a 
excreção dos ácidos fracos (pois 
estão e sua forma ionizada) → Os 
fármacos básicos são melhor 
reabsorvidos 
• Urina ácida – Diminui a excreção/ 
aumenta a reabsorção dos ácidos 
fracos (pois os ácidos estão na sua 
forma não ionizada) → Os 
fármacos básicos são mais 
facilmente eliminados 
▪ No tratamento de intoxicação por 
fármacos, a excreção deles pode ser 
acelerada pela alcalinização ou 
acidificação da urina 
▪ Nos recém-nascidos, a função renal é 
incipiente, em comparação com a massa 
corporal, mas se desenvolve rapidamente 
nos primeiros meses depois do 
nascimento. 
▪ Na vida adulta, há um declínio lento da 
função renal (cerca de 1% ao ano), de 
forma que os pacientes idosos podem ter 
graus significativos de disfunção renal e 
frequentemente é necessário efetuar 
ajustes posológicos. 
 
Excreção biliar e fecal: 
▪ Transportadores presentes na membrana 
canalicular dos hepatócitos secretam 
ativamente fármacos e metabolitos na bile 
▪ Os fármacos e metabolitos na bile são 
excretados no trato GI durante o processo 
digestivo 
▪ No trato GI podem ser eliminados nas 
fezes ou reabsorvidos pelo intestino → os 
metabolitos conjugados podem necessitar 
de hidrólise enzimática pela microbiota 
▪ A recirculação êntero-hepática quando 
extensa pode prolongar a permanência do 
fármaco (ou de uma toxina) e seus efeitos, 
antes da eliminação por outras vias 
▪ Para interromper o ciclo êntero-hepático, 
podem ser administradas substâncias por 
via oral de forma a ligarem-se aos 
metabólitos excretados na bile 
▪ Quando não reabsorvidos são excretados 
nas fezes 
 
Leite materno: 
▪ A excreção do fármaco por suor, saliva e 
lagrimas é quantitativamente desprezível 
→ a excreção pelo cabelo e pele são uteis 
para investigação forense 
▪ O leite materno é mais ácido que o plasma 
e por isso compostos básicos podem ficar 
ligeiramente concentrados → a 
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concentração dos compostos ácidos no 
leito materno é menor que a do plasma 
▪ Compostos não ionizados (ex. etanol e 
ureia) podem entrar no leite materno e 
alcançar a mesma concentração do 
plasma independentemente do pH do leite 
▪ O leite materno também pode conter 
metais pesados originados da exposição 
ambiental 
▪ A administração de fármacos às mulheres 
que estão amamentando impõe o cuidado 
geral de que o lactente amamentado ficará 
exposto até certo ponto a esses 
compostos ou a seus metabólitos.