Hipersensibilidade tipo 1

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Hipersensibilidade 
1.Como podem ser classificadas as reações de hipersensibilidade? Preencha o quadro abaixo.
São reações que causam algum distúrbio no organismo. Isto, pois algumas vezes as respostas a antígenos podem se dar de maneira descontroladas e mal direcionadas (a tecidos do hospedeiro), causando lesão em tecidos do hospedeiro. 
Algumas situações que podem causar reações de hipersensibilidade incluem:
· Auto-imunidade: Problemas nos processos de autotolerância e geração de células autorreativas. 
· Reações contra micróbios: Respostas exacerbadas, principalmente a micróbios persistentes, podem gerar complexos imunes que se depositam nos tecidos e causam inflamação. Ainda, a resposta de células T contra infecções persistentes (como tuberculose) pode gerar uma resposta inflamatória grave, com formação de granulomas. 
A possibilidade de reação cruzada também existe. 
· Reações contra antígenos ambientais: Quase 20% da população é responsiva a agentes ambientais que, para a maioria, são inofensivos.
	TIPO DE HIPERSENSIBILIDADE
	MECANISMOS IMUNOPATOLÓGICOS
	Hipersensibilidade Imediata: Tipo I
	Anticorpos IgE e mastócitos (liberação de seus mediadores, como aminas vasoativas, mediadores lipídicos e citocinas). 
	Mediada por Anticorpo: Tipo II
	Anticorpos IgM e IgG contra antígenos de superfície celular ou matriz extracelular. 
	Mediada por complexos imunes: Tipo III
	Complexos imunes de antígenos circulantes e anticorpos IgM ou IgG. 
	Mediada pelas células T: Tipo IV
	1. Células TCD4 (hipersensibilidade do tipo tardio). 
1. CTLs CD8 (citólise mediada por células T). 
2. O que são alérgenos? Cite exemplos.
Alérgenos são proteínas ou substâncias acopladas a proteínas que desencadeiam reações de hipersensibilidade imediata. Os mais comuns incluem proteínas do pólen, ácaros de poeira doméstica (cisteína protease), pelo dos animais, alimentos, penicilina, fosfolipase A2 no veneno de abelha... Alguns pontos em comum na estrutura dos alérgenos incluem: baixo peso molecular, glicosilação e alta solubilidade nos líquidos corporais. Como exemplo, a maioria das respostas anafiláticas aos alimentos incluem proteínas glicosiladas. Essa característica protege estes alérgenos da degradação no TGI e possibilita que sejam absorvidas de maneira intacta. 
Duas características importantes dos alérgenos são que eles estão constantemente sendo expostos aos indivíduos e não estimulam respostas da imunidade inata (não geram ativação de macrófagos, liberação de IL-12 e IL-8). Isto gera a não ativação do tipo Th1 dos linfócitos T e desvio à via do Th2, com alta produção de IL-4 e indução da IgE.
3. Quais célula então envolvidas nas reações de hipersensibilidade do tipo I?
Mastócitos, eosinófilos, linfócitos Th2, e linfócitos B.
A diferenciação do linfócito TCD4 de padrão TH2: A diferenciação é estimulada pela citocina IL-4 e ocorre em respostas aos helmintos e alérgenos. A principal fonte da IL-4 são as próprias células Th2, que promovem uma retroalimentação positiva à sua proliferação. Porém, para que elas se formem inicialmente, os mastócitos, eosinófilos e basófilos iniciam a secreção da IL-4. Outras citocinas liberadas pelos Th2 e funcionam como citocinas de assinatura são IL-5 e IL-13. 
Mastócitos e basófilos : liberador de histamina, que aumenta a permeabilidade vascular, estimula a contração da célula muscular lisa. Liberam enzimas também, que degradam estruturas microbiana, causando lesão e remodelagem tecidual.
Eosinófilos: toxicas para os helmintos, bactérias, células hospedeiras. Degradam paredes celulares helmínticas e protozoários, lesão/remodelação tecidual.
4. Qual isotipo de anticorpos está associado à hipersensibilidade do tipo I?
IgE: é liberado em reações alérgicas, hipersensibilidade tipo I e resposta a helmintos; estimula os mastócitos a liberarem a histamina; tem meia vida de 2 dias. A porção constante tem alta afinidade por mastócitos, basófilos e eosinófilos.
5. Qual a sequência de eventos nas reações de hipersensibilidade do tipo I? (Utilize a figura e explique os eventos que acontecem na primeira exposição e em exposições repetidos ao alérgeno).
· O indivíduo é exposto pela primeira vez ao alérgeno: um indivíduo com predisposição à hipersensibilidade tipo I nunca a desenvolve no primeiro encontro com o alérgeno, pois seu organismo ainda não possui IgE produzidos suficientemente e mastócitos sensibilizados. No segundo encontro a resposta já pode ser montada. 
· Há ativação das células Th2 e dos linfócitos B: A ativação dos Th2 ocorre através das células dendríticas, que capturam os antígenos na mucosa e os apresentam em gânglios linfáticos. Uma vez ativada, estimula a mudança de isótopo para IgE através do ligante CD40 e da citocina IL-4. A IL-13 aumenta a secreção de muco, ajudando na expulsão do antígeno. Outra citocina liberada é a IL-5, que promove ativação de eosinófilos. 
· Produção de IgE: Os linfócitos B são ativados pelo alérgeno e, devido ao contato com o CD40 ligante e IL-4, é estimulado a trocar de isótopo, produzindo IgE. 
· Sensibilização dos mastócitos: Ela se espalha na circulação e sensibilizam os mastócitos num próximo contato com o alérgeno. 
Observações adicionais: 
- Há predisposição genética para desenvolvimento de uma hipersensibilidade tipo I, sendo que muitos genes estão envolvidos no processo de sensibilização do individuo. 
- A parte clínica de uma reação alérgica é muito vasta (constrição brônquica, erupção cutânea, diarreia, distúrbios intestinais) e depende muito do tecido afetado. Quando a reação é sistêmica, chama-se anafilaxia
- As reações de hipersensibilidade imediata são dependentes de células TCD4. Assim, a resposta dos linfócito B independentes de T praticamente não ocorrem, devido à incapacidade de reconhecer antígenos proteicos (apenas multivalentes). 
6. Quais mediadores são liberados por mastócitos e eosinófilos ativados?
A ativação dos mastócitos se dá pela interação de muitas moléculas do alérgeno com os anticorpos IgE de membrana, promovendo reações cruzadas. Os IgEs de indivíduos atópicos são muito específicos ao alérgeno, necessitando de quantidades baixas de alérgeno para iniciar a resposta. 
Ao ativar os mastócitos, três respostas são ativadas: secreção do conteúdo pré-formado, síntese e secreção dos mediadores lipídicos e síntese e secreção de citocinas. 
· Aminas biogênicas: A histamina é a principal delas e realiza ações mostradas acima. Na musculatura do vaso causa relaxamento (NO e PGD2), contração de células endoteliais ( permeabilidade vascular), sendo que essas duas reações são responsáveis pela formação do halo eritematoso e pápula, além das respostas mais deflagradas durante a reação alérgica. Ela também provoca constrição da musculatura brônquica e da intestinal (dependendo da via de entrada do alérgeno). 
· Mediadores lipídicos: O principal deles é a PGD2, que causa vasodilatação e broncoconstrição. Os leucotrienos liberados também atuam na broncoconstrição, mas principalmente no aumento da permeabilidade vascular. 
· Citocinas: As citocinas são produzidas principalmente por mastócitos, Th2 e basófilos. São elas TNF, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, CCL3, CCL4 e GM-CSF, e atuam induzindo o componente inflamatório da chamada reação de fase tardia, caracterizada pelo acúmulo de eosinófilos, neutrófilos, basófilos e células TH2.
7. Explique os efeitos biológicos desencadeados pela liberação de histamina, dos mediadores lipídicos (prostaglandinas e leucotrienos) e citocinas nas reações de hipersensibilidade tipo I
Histamina: Aumenta permeabilidade vascular e estimula a contração da células muscular lisa .
Prostaglandina D2: Vasodilatação, broncoconstrição e quimiotaxia de neutrófilos. 
Leucotrienos: broncoconstrição prolongado, secreção do muco e aumento da permeabilidade vascular.
8. O que é reação de fase imediata e de fase tardia da hipersensibilidade tipo I – diferencie-as quanto ao tempo, principais células e mediadores envolvidos.
As citocinas e quimiocinas citadas na questão 6 recrutam células ao local da reação,principalmente Th2 e eosinófilos (os neutrófilos frequentemente estão nessas reações). Uma das diferenças da reação de fase tardia para as reações de hipersensibilidade do tipo tardia é que nesta os principais tipos celulares envolvidos são macrófagos e Th1. 
9. O que é reação de pápula e eritema? Quais mediadores estão relacionados a esta reação?Em que fase da hipersensibilidade esta reação aparece?
Quando um indivíduo que encontrou um alérgeno previamente e produziu anticorpos IgE é estimulado por injeção intradérmica do mesmo alérgeno, o local torna-se eritematoso (vasos localmente dilatados e estase sanguínea). Além disso, há extravasamento de líquido (permeabilidade vascular amentada), formando pápulas (pequenos edemas). A reação se inicia de 5 a 10 minutos após injeção do alérgeno e cessa em até 1 hora. 
Ao exame histológico, podem ser vistos vários mastócitos com seus grânulos liberados no local da reação. Conclui-se, então, que a reação de pápula e eritema decorre do contato entre o antígeno e os mastócitos recobertos por IgE por toda a sua membrana. Assim, há liberação dos grânulos, principalmente a histamina. Esta substância é a principal responsável pela vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular. 
É um teste importante e muito usado por alergistas para identificar, dentre vários antígenos, quais são capazes de causar a reação mencionada acima, conferindo uma ideia das possíveis hipersensibilidades do paciente. 
10. As manifestações das doenças alérgicas dependem dos tecidos em que os mediadores resultantes da ativação de mastócitos irão atuar. Descreva brevemente os mecanismos envolvidos na rinite, nas alergias alimentares e nas alergias cutâneas – diferencie-as quanto ao alérgeno e principais manifestações clínicas
A desgranulação dos mastócitos é componente central em todas as doenças alérgicas, sendo que as manifestações patológicas dependerão dos tecidos envolvidos e da cronicidade da doença. 
- Rinite alérgica: 
No tratamento, os anti-histamínicos são os mais utilizados. 
Asma: 
 É uma doença inflamatória que ocorre por repetidas reações alérgica de fase imediata e tardia que ocorrem no pulmão, levando a manifestações clinicopatológicas como inflamação brônquica crônica com eosinófilos, hipertrofia celular do musculo liso brônquico e obstrução intermitente e reversível das vias aéreas. Os pacientes sofrem com produção elevada de muco, contribuindo à obstrução das vias aéreas.
Nos últimos anos a incidência de asma aumentou nos países mais desenvolvidos e uma hipótese foi sugerida a isso (Hipótese Higiênica). Como nesses países há menor contato da população com infecções, a ativação da via Th1 está ainda mais reprimida, ficando mais fácil, ao entrar em contato com alérgenos, desencadear a via do Th2. 
No momento que a doença cronifica, não há necessidade de ter contato com o alérgeno e desgranular mastócitos, pois já há inflamação em progresso. Além disso, ao longo do tempo o músculo liso brônquico pode hipertrofiar. 
- Alimentar: 
É ocasionada por alérgenos encontrados em alimentos que desencadeiam a desgranulação em mastócitos no TGI. As manifestações clinicas incluem aumento do peristaltismo, diarreia, vômitos... a urticária está relacionada com alergias alimentares e, ocasionalmente, anafilaxia pode ocorrer. 
Os fármacos mais utilizados neste tratamento são os anti-histamínicos. 
Obs: amendoins e frutos do mar são os alimentos mais relacionados com alergia alimentar. 
- Anafilaxia Sistêmica: 
É uma reação de hipersensibilidade imediata que ocorre em vários tecidos, causando edema e queda na PA. Geralmente, os alérgenos que causam essas reações são introduzidos por injeção, picada de inseto ou contato com superfície mucosa (pele e intestino). Como o alérgeno tem contato em vários locais do corpo, ele induz a desgranulação de mastócitos de maneira sistêmica, ocasionando reações em vários leitos vasculares (pode levar ao choque). 
O choque é acompanhado por constrição de vias aéreas superiores e inferiores, edema e glote, hipermotilidade intestinal, aumento da secreção de muco no trato respiratório e intestino, lesões urticárias... 
O tratamento ocorre com epinefrina, que melhora os efeitos cardiocirculatórios e permite a abertura de vias aéreas. Posteriormente, pode ser conjugado o uso de anti-histamínicos. 
Exames: Rast ( exame de sangue ) e Bric test ( cutâneo)