Aula 15_VARIABILIDADE GENÉTICA - mutações e polimorfismos MUTAGÊNESE E REPARO do DNA_2019-1

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UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA
CENTRO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS
DEPARTAMENTO DE BIOLOGIA CELULAR, EMBRIOLOGIA E GENÉTICA
2019-1
Profª Ilíada Rainha de Souza
Quais os objetivos do estudo da 
Variabilidade Genética? 
OBJETIVOS
1. Conceituar mutações e polimorfismos, diferenciando-os;
2. Explicar a mutação como fonte de variabilidade;
3. Identificar os diferentes tipos de mutações (ou polimorfismos);
4. Explicar as consequências das mutações e/ou polimorfismos 
na expressão gênica: funcionais e não funcionais;
5. Citar as aplicações dos polimorfismos na área biológica e da 
saúde.
6. Descrever os sistemas de reparo de DNA: BER e NER
Bibliografias 
recomendadas:
• NUSSBAUM, R.L.; McINNES, R.R. e WILLARD, H.F. 
Thompson e Thompson: Genética Médica. 6ª, 7ª 
ou 8ª ed. Guanabara-Koogan, Rio de Janeiro, 
2002, 2008 e 2016. Capítulo 6 no XEROX ou no 
Moodle (pag 69-82; 2002).
• STRACHAN, T. E READ, A. P. Genética Molecular 
Humana. 4ª ed. Artmed. Porto Alegre, 2013. 
Capítulo 13 (Biblioteca).
• Griffiths e colaboradores. Introdução à 
Genética. 2009 e 2016, 9ª e 11ª ed. Cap. 
15 e 16. 
MUTAÇÃO - Classificada em categorias:
Mutação Gênica:
✓Alterações em genes individuais
Mutação Genômica:
✓Alteração do número de cromossomos 
(cromossomos intactos = aneuploidias)
Mutação Cromossômica:
✓Alteração na estrutura de cromossomos (deleções, 
translocações, duplicações, inversões) 
MUTANTE:
✓ organismo que apresenta um novo fenótipo resultante 
da presença da mutação.
MUTAÇÃO ocorre em:
Células Somáticas = células do indivíduo com replicação mitótica
Células Germinais = células do indivíduo com replicação meiótica
Mutações em células germinativas são 
passadas de uma geração para outra.
Mutações em células somáticas, 
adquiridas ao longo da vida não são 
hereditárias!
Podem levar ao câncer
Para pensar...
MUTAÇÃO ocorre em:
Células Somáticas = células do indivíduo com replicação mitótica
Células Germinais = células do indivíduo com replicação meiótica
Espontânea: decorrentes do funcionamento celular normal, na ausência de reparo.
Induzida: exposição do organismo à agentes mutagênicos, que podem ser: 
✓ (1) físicos, como radiação; 
✓ (2) químicos, como substâncias tóxicas; 
✓ (3) biológicos, como vírus.
De que maneira pode ocorrer?
Outras maneiras de conceituar MUTAÇÃO:
✓ Alteração do material genético
✓Processo de alteração da sequência de DNA
✓Alteração na sequência de nucleotídeos
Mas, quando ocorrem mutações deletérias ou 
patogênicas, elas podem ser:
Dominantes: quando a presença de um alelo mutado é suficiente
para provocar uma doença;
Recessivas: quando são necessários dois alelos mutados para
provocar uma doença.
Mutações
A maioria das mutações presentes no genoma de 
uma pessoa é NEUTRA ou quase neutra
(não causam efeitos drásticos sobre o fenótipo)
Mutação: Bom ou Ruim?
Como temos esta imensa variedade de formas, cores, espécies?!
Outras maneiras de conceituar MUTAÇÃO:
✓ Alteração do material genético
✓Processo de alteração da sequência de DNA
✓Alteração na sequência de nucleotídeos
Ou ainda:
✓É a fonte de variabilidade genética
✓É quem possibilita a adaptação a novos ambientes
✓É quem gera material para evolução
1988 – cientistas norte-
americanos criaram→ HUGO= 
Human Genome Organization
1990 – o Congresso EUA
propôs o HGP = Human
Genomic Project, com
previsão de execução de 15
anos.
A GENOTIPAGEM:
Identificação dos 
genes e de seus 
alelos na 
molécula do DNA
O SEQUENCIAMENTO
DO DNA:
Identificação da 
sequência dos 
nucleotídeos
O PROJETO GENOMA HUMANO REALIZOU:
... E PROPICIOU:
In:http://www.scienceworld.wolfram.com/ biography
(The International HapMap
Project, phase I, phase II e 
phase III),
Projetos sobre a diversidade do 
genoma nas diversas 
populações, que levaram à 
descoberta de sequências de 
variantes de DNA entre os 
indivíduos de diferentes 
populações (INTERNATIONAL 
HAPMAP CONSORTIUM 2003; 
2005; 2007; 2009). 
OS PROJETOS 
HAPMAP
VARIABILIDADE GENÉTICA 
INTERÉTNICA E INTERINDIVIDUAL
VARIABILIDADE GENÉTICA 
INTERÉTNICA E INTERINDIVIDUAL
O genoma humano (n) tem 3.000.000.000 de pares de bases (pb); 1 SNP 
(variante) a cada 300 a 500 pb; logo tem cerca de 10.000.000 a 5.000.000 
SNPs por genoma.
Curiosidade:
O cientista e empresário Craig Venter (Celera) foi o
primeiro a ter o genoma completo sequenciado e
comparado à sequência de referência obtida através
de doadores anônimos.
Variantes encontradas:
• 3,2 milhões de SNPs
• 849 mil in/dels
• 90 inversões grandes
• 62 variantes com alto número de cópias
• 12.290.978 nucleotídeos diferentes
PROJETOS 
HAPMAP
Variações genéticas – São divididas em 
dois grandes grupos: 
Mutações – variações presentes em 
frequência muito baixa (< que 1%).
Polimorfismos – variações genéticas 
encontradas em pelo menos 2% dos 
indivíduos de uma amostra populacional 
aleatória, sendo a frequência alélica igual 
ou maior que 1%.
CONCEITOS
Mutação Polimorfismo
Frequência do alelo é ≥ 0,01 (1%) na 
população
APÓS SEQUENCIAMENTO DO GENOMA HUMANO, UMA DAS MANEIRAS DE SE 
CLASSIFICAR AS SEQUÊNCIAS DO DNA GENÔMCO FOI A SEGUINTE:
Promotores Intron 1 Intron 2
Início da
Transcrição
Início da
Tradução
Parada de
Tradução
Transcrição
Splicing
Transcrito primário
Transcrito maduro
Início da
Tradução
Tradução
Parada de
Tradução
Proteína
Cauda Poli A (adenilada)
Sítio
doador
Sítio
aceptor
Quepe 5’
(5’ CAP)
Enhancers
Estrutura do Gene dos Eucariotos
Polimorfismo de Nucleotídeo Único
(Devido a Substituições)
SNPs
(Single Nucleotide Polymorphisms)
Polimorfismos de SNPs
Determinado Locus
(posição do 
cromossomo) haverá 
variabilidade entre 
indivíduos
Polimorfismos de SNPs
Determinado Locus
(posição do 
cromossomo) haverá 
variabilidade entre 
indivíduos
✓A variabilidade de SNPs ocorre não somente entre pessoas 
de grupos étnicos diferentes, mas também entre pessoas de 
um mesmo grupo étnico.
✓ Estudos populacionais mostraram que a variabilidade 
intra-populacional muitas vezes é maior que a variabilidade 
inter-populacional => espécie humana “única raça”
Os três genes diferem no tamanho da sequência, mas os produto gênicos (proteínas)
têm tamanho semelhantes, pois geralmente as variações ao tamanho
diferenciado dos íntrons. HPRT= hipoxanthine phosphoribosiltransferase (G→ GMP)
Exemplo de tamanho de genes com Éxons e Íntrons 
SNPs – Polimorfismos de um único 
nucleotídeo
POR QUE ESTUDAR OS SNPs?
Os SNPs podem muitas vezes alterar a 
função ou a transcrição dos genes aos 
quais pertencem. 
Ex: gene que forma a cadeia beta da 
hemoglobina ->HBB). 
HBB*A (alelo *A: mais frequente)
HBB*S (alelo *S: segundo mais frequente 
em populações afrodescendentes)
ALELOS SÃO VARIANTES DE UM MESMO GENE
Nomenclatura= letras do nome do gene + * + letra do alelo
TIPOS DE MUTAÇÃO DE PONTO NA REGIÃO CODIFICADORA
SINÔNIMA
SENTIDO
TROCADO
SEM 
SENTIDO
INSERÇÃO E DELEÇÃO CAUSAM ALTERAÇÕES NO QUADRO DE LEITURA 
(frameshift)
UMA DELEÇÃO DE G CAUSA O TÉRMINO PREMATURO DA CADEIA E 
UMA INSERÇÃO DE G OBLITERA O CÓDON DE FINALIZAÇÃO
INSERÇÃO
DELEÇÃO
NOS EXEMPLOS ACIMA:
MUTAÇÕES GÊNICAS
EM REGIÕES CODIFICANTES 
Mutação silenciosa ou sinônima - não altera 
aminoácido (devido ao código degenerado)
Mutação com sentido trocado não conservativa -
altera aminoácido, com alteração da função da 
proteína.
Mutação com sentido trocado conservativa - troca de 
aminoácido sem alteração da função da proteína.
Mutação sem sentido – surge um stop códon
Mutação de janela de leitura ou frameshift - deleção 
ou inserção de nucleotídeos em número diferente de 
3 e seus múltiplos.
SEQUENCIA 
CODIFICANTE
5’
5’
5’
5’
5’
5’
3’
3’
3’
3’
3’
3’
Observe com atenção a figura abaixo de uma sequência gênica e 
responda as questões: 
Há duas sequências sense (5’ → 3’) de DNA, A e B, respectivamente, uma
anterior e outra posterior à ocorrência de umevento mutacional (inserção de
nucleotídeo) sobre o sexto (6º) códon da primeira sequência (TCA). Esta
alteração resultou na presença de um nucleotídeo, cuja base nitrogenada é
uma Guanina (G), entre os nucleotídeos com Citosina e Adenina do códon TCA.
1- O que você espera como consequência deste evento na formação do 6º e
dos quatro próximos códons (7º, 8º,9º e 10º) em relação a sequência de
nucleotídeos?
2-Qual a sequência de aminoácidos que resultará deste evento após a
tradução? Como se denomina este evento mutacional?
? ? ? ? ?
Ginserção
? ? ? ?
CÓDIGO GENÉTICO
Turmas 
C – A - B
CONTINUAÇÃO...
Exemplos de mutações:
Anemia falciforme
http://www.biobras.com.br/adam/encyclopedia/ency/article/000527.htm#
A anemia falciforme ou siclemia se caracteriza por uma alteração nos glóbu-
los vermelhos, que perdem a forma arredondada e elástica, adquirem o aspe-
cto de uma foice (daí o nome falciforme) e endurecem dificultando a passa-
gem do sangue pelos vasos de pequeno calibre e a oxigenação dos tecidos.
1º) Anemia falciforme 
(pag. 164 a 167, 6ªed. e pag. 250 a 253, 7ªed.)
Estrutura da Hemoglobina...
Hb
Site: https://www.youtube.com/watch?v=wvTv8TqWC48
Proteína alterada pode causar doença: anemia falciforme
Hemoglobinas 
difusas no 
citoplasma da 
hemácia
Hemoglobinas 
continuam 
difusas no 
citoplasma, 
após hipóxia.
Hemoglobinas 
difusas no 
citoplasma da 
hemácia
Hemoglobinas 
se ligam umas 
às outras no 
citoplasma, 
formando um 
feixe, após 
hipóxia.
Proteína alterada pode causar doença: anemia falciforme
Hemoglobinas 
difusas no 
citoplasma da 
hemácia
Hemoglobinas 
continuam 
difusas no 
citoplasma, 
após hipóxia.
Hemoglobinas 
difusas no 
citoplasma da 
hemácia
Hemoglobinas 
se ligam umas 
às outras no 
citoplasma, 
formando um 
feixe, após 
hipóxia.
ANEMIA FALCIFORME: SUBSTITUIÇÃO DE NUCLEOTÍDEO
Sequência 
de amino-
ácidos da 
cadeia β
da Hb A, 
normal 
Sequência 
de amino-
ácidos da 
cadeia β
da Hb S, 
falciforme 
A alteração de um único aminoácido na cadeia β deve-se a uma 
substituição de um único nucleotídeo no gene, que alterou o códon. 
Início da sequência codificante não considerando ATG
3’
5’
5’
3’
3’
5’
5’
3’
Fita molde
Fita sense
Fita molde
Fita sense
CÓDIGO GENÉTICO
Anemia falciforme
• Considerada uma das doenças mais comuns no Brasil, ela afeta
principalmente pessoas afrodescendentes.
• Cerca de 1 em 8 afro-brasileiros tem o chamado traço falcêmico (são
heterozigotos).
• Os principais sintomas são: dor forte provocada pelo bloqueio do
fluxo sanguíneo e pela falta de oxigenação nos tecidos, dores
articulares, fadiga intensa, palidez e icterícia (cor amarelada na pele,
mucosas e olhos), atraso no crescimento, feridas nas pernas,
tendência a infecções, cálculos biliares, problemas neurológicos,
cardiovasculares, pulmonares e renais e priapismo (ereção
persistente).
• O diagnóstico é feito através de testes hematológicos, estudo da
hemoglobina e de um de seus genes. À medida que a população
toma consciência da gravidade dessa doença e de sua alta
prevalência, mais deverá buscar diagnóstico precoce por meio do
Teste do Pezinho em recém nascidos.
FIBROSE CÍSTICA
2º) EXEMPLO: 
DELEÇÃO DE NUCLEOTÍDEOS
A FIBROSE CÍSTICA ou MUCOVISCIDOSE é uma condição com
herança autossômica recessiva que acarreta um funcionamento
anormal das glândulas que produzem o muco, suor, saliva, lágrima
e suco digestivo, gerando diversas intercorrências ao longo da vida
dos portadores como obstrução das passagens de ar do pulmão
pelo acúmulo de muco espesso e pegajoso, e alterações
pancreáticas.
Esta condição é decorrente de mutações no gene regulador de
condutância transmembranar - CFTR.
Em 70% dos pacientes a mutação observada é uma deleção de 3 pares de bases
que resulta na perda da fenilalanina na posição 508 da proteína.
F508del ou ΔF508 = deleção da fenilalanina da posição 508.
( causado pela herança de um único gene)
Exemplo clínico de
Distúrbio monogênico
Doença autossômica recessiva
Ex: Fibrose Cística (FC)
É uma desordem do transporte de íons epitelial causada pela 
deficiência do gene CFTR (Cystic Fibrosis Transmenbrane Factor). 
Localização e estrutura do gene CFTR
Fibrose Cística (FC)
O gene CFTR está situado no braço longo do cromossomo 7 (7q31.2) 
e é composto por 27 éxons e cerca de 190.000 pb. 
Exemplo clínico de
Distúrbio monogênico ( causado pela herança de um único gene)
, com seus éxons e íntrons
Região
codificante dos 
éxons forma a 
CADEIA 
POLIPEPTÍDICA, 
com seus
aminoácidos
Padrões de Herança nas Populações Humanas
Base molecular
Fibrose Cística (FC)
Classe I
Proteina ausente
Mutação que cria um novo sítio
de splice no Intron 4 (G→T)
Classe IV
Alteração do canal de Cloro
Arg334Trp
Classe II
Processamento
alterado
F508
507 508 509
IIe Phe Gly
ATC TTT GGT
Ser1255Pro
Classe III
Regulação deficiente
Exemplo clínico
Distúrbios monogênicos
Aumento das concentrações de Na+ e Cl- no suor –
transporte anormal de eletrólitos através das 
membranas epiteliais apicais.
Classe I – Proteína ausente
Classe II – Defeito de processamento
Classe III – Regulação defeituosa
Classe IV – Alteração de canal de Cl-
Mutações
Primeira mutação identificada – deleção de uma 
fenilalanina na posição 508 na primeira dobra de 
ligação de ATP.
70% dos alelos alterados em populações euro-descendentes 
têm esta deleção
Fenótipos idênticos ou 
similares podem ser causados 
por alelos diferentes
MUTAÇÕES NO DNA:
ETRANSIÇÕES TRANSVERSÕES
TIPOS DE MUTAÇÃO
AAGGCAAACCTACTGGTCTTATGT
AAGGCAAATCTACTGGTCTTATGT
AAGGCAAACCTACTGCTCTTATGT
SEQUÊNCIA
ORIGINAL
TRANSIÇÃO
TRANSVERSÃO
TIPOS DE MUTAÇÃO
DELEÇÃO
INSERÇÃO
INVERSÃO
AAGGCAAACCTACTAAAGGGTCTTATGT
SEQUÊNCIA
ORIGINAL
AAGGCAAACCTACTGGTCTTATGT
AAGGCAACTGGTCTTATGT
ACCTA
AAGGCAAACCTACTGGTCTTATGT
AAGGTTTGCCTACTGGTCTTATGT
TTCCAAACGGATGACCAGAATACACAAACG
5’
5’
3’
3’
...CGTTTG...
Frequência e estimativas das taxas de mutações: 
A taxa de mutação de um gene é expressa pelo número 
de novas mutações por locus, por geração.
Bactéria: 1mutação / 108pb Humano: 1 mutação/109pb
(100.000.000 pb) (1.000.000.000 pb)
Estas frequências relacionam-se à:
- Acuracidade da maquinária de replicação do DNA
- Eficiência do Sistema de Reparo (humanos)
- Exposição à agentes mutagênicos
- Proporcionalidade do tamanho do gene 
Há “HOTSPOTS “– regiões preferenciais de mutação !!.
DOENÇA HERANÇA LOCUS (proteína)
Taxa de 
mutação*
Acondroplasia
Autossômica 
Dominante
FGFR3 (receptor 3 do fator 
de crescimento de 
fibroblasto)
0,6 – 1,4 
x 10-5
Aniridia
Autossômica 
Dominante
AN2 (Pax6)
0,3 – 0,5
x 10-5
Distrofia 
Muscular 
Duchene
Ligada ao X 
recessiva
DMD (distrofina)
3,5 – 10,5
x 10-5
Hemofilia A
Ligada ao X 
recessiva
F8 (fator VIII de 
coagulação)
3,2 – 5,7 
x 10-5
Neurofibroma-
tose, tipo 1
Autossômica 
Dominante
NF1 (neurofibromina)
4 – 10 
x 10-5
* =Taxa de mutação é estimada por locus, por geração (mutações novas que não 
estavam presentes nos genitores). Exemplo: 1 em 100.000 = 1 x 10-5 
ESTIMATIVAS DE TAXAS DE MUTAÇÃO PARA 
GENES HUMANOS SELECIONADOS
DOENÇA HERANÇA LOCUS (proteína)
Taxa de 
mutação
ESTIMATIVAS DE TAXAS DE MUTAÇÃO PARA 
GENES HUMANOS SELECIONADOS
ESTIMATIVAS DE TAXAS DE MUTAÇÃO PARA 
GENES HUMANOS SELECIONADOS
DOENÇA HERANÇA LOCUS (proteína)
Taxa de 
mutação
Acondroplasia
Autossômica 
Dominante
FGFR3 (receptor 3 do fator 
de crescimento de 
fibroblasto)
0,6 – 1,4 
x 10-5
DOENÇA HERANÇA LOCUS (proteína)
Taxa de 
mutação
Acondroplasia
Autossômica 
Dominante
FGFR3 (receptor 3 do fator 
de crescimento de 
fibroblasto)
0,6 – 1,4 
x 10-5
Aniridia
Autossômica 
Dominante
AN2 (Pax6)
0,3 – 0,5
x 10-5
ESTIMATIVAS DE TAXAS DE MUTAÇÃO PARA 
GENES HUMANOS SELECIONADOS
DOENÇA HERANÇA LOCUS (proteína)
Taxa de 
mutação
Acondroplasia
Autossômica 
Dominante
FGFR3 (receptor 3 do fator 
de crescimento de 
fibroblasto)
0,6 – 1,4 
x 10-5Aniridia
Autossômica 
Dominante
AN2 (Pax6)
0,3 – 0,5
x 10-5
Distrofia 
Muscular 
Duchenne
Ligada ao X 
recessiva
DMD (distrofina)
3,5 – 10,5
x 10-5
ESTIMATIVAS DE TAXAS DE MUTAÇÃO PARA 
GENES HUMANOS SELECIONADOS
DOENÇA
PADRÃO DE 
HERANÇA
GENE ou LOCUS (proteína)
Taxa de 
mutação
Acondroplasia
Autossômica 
Dominante
FGFR3 (receptor 3 do fator 
de crescimento de 
fibroblasto)
0,6 – 1,4 
x 10-5
Aniridia
Autossômica 
Dominante
AN2 (Pax6)
0,3 – 0,5
x 10-5
Distrofia 
Muscular 
Duchenne
Ligada ao X 
recessiva
DMD (distrofina)
3,5 – 10,5
x 10-5
Hemofilia A
Ligada ao X 
recessiva
F8 (fator VIII de 
coagulação)
3,2 – 5,7 
x 10-5
ESTIMATIVAS DE TAXAS DE MUTAÇÃO PARA 
GENES HUMANOS SELECIONADOS
ESTIMATIVAS DE TAXAS DE MUTAÇÃO PARA GENES 
HUMANOS SELECIONADOS
DOENÇA HERANÇA LOCUS (proteína)
Taxa de 
mutação
Acondroplasia
Autossômica 
Dominante
FGFR3 (receptor 3 do fator 
de crescimento de 
fibroblasto)
0,6 – 1,4 
x 10-5
Aniridia
Autossômica 
Dominante
AN2 (Pax6)
0,3 – 0,5
x 10-5
Distrofia 
Muscular 
Duchene
Ligada ao X 
recessiva
DMD (distrofina)
3,5 – 10,5
x 10-5
Hemofilia A
Ligada ao X 
recessiva
F8 (fator VIII de 
coagulação)
3,2 – 5,7 
x 10-5
Neurofibroma-
tose, tipo 1
Autossômica 
Dominante
NF1 (neurofibromina)
4 – 10 
x 10-5
ESTIMATIVAS DE TAXAS DE MUTAÇÃO PARA 
GENES HUMANOS SELECIONADOS
DOENÇA HERANÇA LOCUS (proteína)
Taxa de 
mutação*
Acondroplasia
Autossômica 
Dominante
FGFR3 (receptor 3 do fator 
de crescimento de 
fibroblasto)
0,6 – 1,4 
x 10-5
Aniridia
Autossômica 
Dominante
AN2 (Pax6)
0,3 – 0,5
x 10-5
Distrofia 
Muscular 
Duchene
Ligada ao X 
recessiva
DMD (distrofina)
3,5 – 10,5
x 10-5
Hemofilia A
Ligada ao X 
recessiva
F8 (fator VIII de 
coagulação)
3,2 – 5,7 
x 10-5
Neurofibroma-
tose, tipo 1
Autossômica 
Dominante
NF1 (neurofibromina)
4 – 10 
x 10-5
* =Taxa de mutação é estimada por locus, por geração (mutações novas que não 
estavam presentes nos genitores) 
Nomenclaturas
NOMENCLATURA PARA DESCRIÇÃO DAS MUTAÇÕES (Antonarakis
et al. ,1998)
1. SUBSTITUIÇÃO DE AMINOÁCIDOS
2. SUBSTITUIÇÃO DE NUCLEOTÍDEO
3. DELEÇÕES E INSERÇÕES
NOMENCLATURA PARA DESCRIÇÃO DAS MUTAÇÕES 
1. SUBSTITUIÇÃO DE AMINOÁCIDOS
Usa-se o código de uma letra para os aminoácidos (aa.) anterior e 
posterior à mutação, intercalados pela posição de ambos na cadeia 
peptídica.
Código de uma letra: A = alanina; C = cisteína; D= ácido aspártico; E= ácido 
glutâmico; F= phenilalanina; G= glicina; H= histidina; I= isoleucina; K= lisina; 
M= metionina; N= asparagina; P= prolina; Q= glutamina; R= arginina; 
S= serina; T= treonina; V= valina; W= triptofano; Y= tirosina; X= parada (stop).
R117H – substituição de arginina na posição 117 pela histidina, 
(o códon iniciador - metionina - é o códon de número 1).
G542X – a glicina no códon 542 é substituída pelo códon de 
terminação (stop códon).
O código de 3 letras também é aceito:
Ex.: Arg117His ; Gly542Stop
Antonarakis et al. (1998)
NOMENCLATURA PARA DESCRIÇÃO DAS MUTAÇÕES 
Antonarakis et al. (1998)
2. SUBSTITUIÇÃO DE NUCLEOTÍDEO. 
O primeiro nucleotídeo transcrito do gene é o de posição +1.
A base imediatamente precedente é -1. Não há zero. Número do 
nucleotídeo seguido pela alteração. 
O códon de iniciação ATG (é a primeira trinca codificante do 
éxon).
Se necessário usar g ou c para designar sequências genômicas de 
cDNA. 
1162G>A - substitui guanina na posição 1162 pela adenina.
TAXA DE MUTAÇAO = 0,6 a 1,4 x (10)-5
= 0,6 a 1,4 nt. em 100.000 pb
NANISMO = 
ACONDROPLASIA
Exemplo de mutação na espécie humana, com 
frequência elevada de MUTAÇÃO NOVA -
TAXA DE MUTAÇAO = 0,6 A 1,4 X 10(-5)
A ACONDROPLASIA é a causa mais comum de nanismo humano, causada por mutações
específicas no gene FGFR3. Este gene é um receptor transmembranar de tirosina quinase
que se liga aos fatores de crescimento de fibroblastos (FGF).
Esta condição apresenta herança autossômica dominante, sendo as mutações G1138A
presente em ~98% dos afetados e G1138C presente em 1-2% dos afetados.
A descrição da mutação está de acordo com a nomenclatura:
G1138A - a Guanina da posição 1138 foi substituída pela Adenina-TRANSIÇÃO (1)
G1138C - a Guanina da posição 1138 foi substituída pela Citosina-TRANSVERSÃO (2)
Ambas as mutações resultam na substituição da GLICINA pela ARGININAna posição 380,
comprometendo o sítio funcional da proteína (Gly380Arg)
Nucleotídeo 1138 = G→ A e G→ C Aminoácido 380 - Glicina→ Arginina (Gly→Arg)
Glicina (Gly) Arginina (Arg)
GGU – GGC – GGA – GGG CGU – CGC – CGA – CGG – AGA – AGGCÓDONS
AMINOÁCIDO
(2) (1)
CÓDIGO GENÉTICO
NOMENCLATURA PARA DESCRIÇÃO DAS MUTAÇÕES ( Antonarakis
et al. (1998)
3. DELEÇÕES E INSERÇÕES
Use del para deleções e ins para inserções. 
Como anteriormente, 
(a) para alterações no DNA , alterações na posição do nucleotídeo ou intervalo
vem primeiro, 
Ex.: 6232-6236del ou 6232-6236delATAAG→ deleção de 5 nucleotídeos (os 
quais podem ser especificados) começando com nt 6232.
409-410insC→ inserção de C entre nucleotídeos (nt) 409 e 410
(b) para alterações nos aminoácidos, o símbolo vêm primeiro.
Ex.: F508del - deleção da fenilalanina na posição 508 (exemplo da fibrose 
cística).
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA
CENTRO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS
DEPARTAMENTO DE BIOLOGIA CELULAR, EMBRIOLOGIA E GENÉTICA
2018-1
Profª Ilíada Rainha de Souza
Sumário das alterações espontâneas normalmente requerem 
reparo de DNA
setas vermelhas: danos oxidativos espontâneos;
setas azuis: ataque hidrolítico;
setas verdes: metilação não-controlada
O tamanho de cada seta indica a frequência relativa de cada evento.
Por que há “HOTSPOTS “ (regiões preferenciais) de mutação ?
Turma C
DESAMINAÇÃO E DEPURINAÇÃO
Estas reações hidrolíticas são as duas reações espontâneas mais
frequentes que causam danos no DNA da célula.
Principais vias de reparo de DNA
(1) REPARO POR EXCISÃO DE BASE (BER)
Mecanismos que aumentam 
a taxa de evolução
(geram maior número de alelos)
1) Hot spots (pontos quentes mutacionais): formados
por citosinas que podem ser metiladas
enzimaticamente .
C U (reparada por DNA não ter U)
metil C T ( pode não ser reparada)
desaminação
desaminação
Alteração espontânea que requer reparo de DNA: 
dímero entre pirimidinas
Dímero entre timinas:
tipo de dano introduzido no
DNA, em células que são
expostas a irradiação ultra-
violeta (como na luz solar).
Dímero similar é formado entre
uma C e uma T vizinhas no
DNA.
Principais vias de reparo de DNA
(2) REPARO POR EXCISÃO DE NUCLEOTÍDEOS (NER)
Xeroderma pigmentosum (XP)
É uma desordem genética de herança 
autossômica recessiva. Está associada 
com a inativação do processo de reparo 
do DNA, na qual a capacidade normal 
do organismo para remover o dano 
causado pela radiação ultravioleta (UV) 
é deficiente. O Xeroderma 
pigmentosum apresenta 
heterogeneidade genética (nove genes 
conhecidos), e os genes associados 
codificam proteínas indispensáveis para 
o reparo de DNA por excisão de 
nucleotídeos (NER).
✓ 1 - 2 indivíduos a cada 
100.000 pessoas.
Frequência
Sintomas
• Curto tempo debaixo do sol pode causar queimaduras e a ferida 
permanece durante semanas.
• Envelhecimento prematuro nas áreas expostas ao sol.
• Presença de pigmento preto na pele.
• Pele excessivamente seca.
• 15%~20% dos pacientes apresentam degeneração do 
sistema nervoso.
• Cegueira em razão de lesões nos olhos ou 
de cirurgias na região ocular.
• Perda de audição (relacionada com a degeneração do sistema 
nervoso).
BOA SEMANA E 
BOM ESTUDO !!! 
Não esqueça dos 
exercícios...
Bibliografias:
• NUSSBAUM, R.L.; McINNES, R.R. e 
WILLARD, H.F. Thompson e 
Thompson: Genética Médica. 6ª, 7ª 
ou 8ª ed. Guanabara-Koogan, Rio de 
Janeiro, 2002, 2008 e 2016 - capítulo 
06 no XEROX ou no Moodle (pag 69-
82; 2002).
• STRACHAN, T. E READ, A. P. Genética 
Molecular Humana. 4ª ed. Artmed. 
Porto Alegre, 2013. Capítulo 13 
(Biblioteca).2008 e 2016 
http://www.cstl.nist.gov/div831/strbase/str_f13b.htm
PARTE DA SEQUÊNCIA DE DNA DO GENE F13B NO CROMOSSOMO 1
http://www.cstl.nist.gov/div831/strbase/str_f13b.htm
BOA SEMANA E 
BOM ESTUDO !!! 
Não esqueça dos 
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Bibliografias:
• NUSSBAUM, R.L.; McINNES, 
R.R. e WILLARD, H.F. 
Thompson e Thompson: 
Genética Médica. 6ª, 7ª ou 8ª 
ed. Guanabara-Koogan, Rio 
de Janeiro, 2002, 2008 e 
2016 - capítulo 06 no XEROX 
ou no Moodle (pag 69-82; 
2002).
• STRACHAN, T. E READ, A. P. 
Genética Molecular Humana. 
4ª ed. Artmed. Porto Alegre, 
2013. Capítulo 13 
(Biblioteca).
2008 e 2016