Lesão Reversível

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Lesão Reversível
Muitas vezes as células são submetidas a um estresse tão severo que não permite mais a resposta adaptativa. Ou ela se instala, mas é insuficiente para conter o estresse. Dessa maneira pode evoluir para uma lesão reversível. Dependendo do insulto ele pode diretamente causar uma lesão celular reversível. 
Observar as setas!! Muitas vezes as lesões reversíveis não conseguem conter o dano e partem para a lesão irreversível, a morte celular (seta só em um único sentido). 
Perante diversas formas de agressão as células, principalmente as parenquimatosas, sendo excedidos os limites da resposta adaptativa ao estimulo, ou quando a adaptação não é possível, segue-se uma sequência de eventos, genericamente chamada de lesão celular. 
A lesão celular é reversível até um certo ponto, dependendo da intensidade e da persistência do estimulo, bem como da susceptibilidade (tipo celular envolvido, estado morfológico e nutricional) da célula afetada e da sua capacidade em manter-se viável. 
Princípios relevantes nas lesões celulares
Existem mecanismos bioquímicos responsáveis pela lesão celular, e são complexos. Entretanto existem alguns princípios que são mais relevantes na maioria das lesões celulares. 
1. A resposta celular a estímulos nocivos depende do tipo da lesão, sua duração e sua gravidade/intensidade. Por exemplo, pequenas doses de uma mesma toxina, ou um outro insulto/estresse podem causar somente uma lesão reversível. Em contrapartida doses maiores da mesma toxina, por um tempo prolongado pode resultar em morte celular instantânea. 
2. As consequências da lesão celular dependem do tipo, estado e grau de adaptação da célula danificada. Por exemplo uma célula muscular, no caso da estriada da perna, ela pode ser colocada em repouso absoluto na falta de suprimento sanguíneo. Já o mesmo não pode acontecer com o musculo estriado do coração, que é muito mais sensível a redução de oxigênio, isquemia. 
3. A lesão celular resulta de anormalidades funcionais e bioquímicas em um ou mais componentes celulares essenciais. Muitas vezes as alterações que iniciam na bioquímica vão se traduzir mais à frente nas alterações funcionais, uma sequência de eventos que vão se sobrepondo. 
Na imagem acima temos um esquema representando os estímulos nocivos diversos podem alterar a célula e a produção de ATP acarretando em perda de todas as funções celulares que são dependente de energia. Existe outros estímulos que irão atuar diretamente causando danos a membrana celular. Na membrana plasmática a principal consequência seria a perda do conteúdo celular, as membranas mitocondriais pode interferir na baixa produção de ATP e causar morte celular, e as membranas lisossômicas causando digestão enzimática dos componentes celulares. 
Além disso outros estímulos nocivos podem interferir no aumento do fluxo do cálcio intracelular, como também numa produção de espécies reativas de oxigênio (na alteração dessas taxas). Esses dois fatores contribuem para proteólise e dano ao DNA. 
O que caracteriza uma lesão celular?
 
Algumas características relacionadas a lesão reversível: tumefação de reticulo endoplasmático (atrapalhando e diminuindo a síntese proteica) e das mitocôndrias, formação de figuras de mielina (resultado do estiramento da membrana celular, gerando um desprendimento de mielina que irá se enovelar e ficar condensando no citoplasma ou aderida na parede citoplasmática), observa-se a formação de bolhas na membrana citoplasmática, lisossomos que podem estar edemaciados. Esses fatores quando exacerbados podem culminar na ruptura da célula. 
Degenerações intracelulares (lesões celulares)
As células que experimentam lesão reversível, apresentam alterações bioquímicas que afetam o seu metabolismo e resultam em acúmulo de substancias no interior das células. O termo degeneração intracelular se refere a lesão celular reversível cuja característica morfológica fundamental é o acúmulo de substancias no interior da célula. 
Existe uma classificação de acordo com o tipo de substancia acumulada: água, lipídeos, glicídios e proteínas. 
Degeneração hidrópica (acúmulo celular de água)
-Aspectos morfológicos – Macroscopia: aumento de peso e volume do órgão, coloração mais pálida (pois esse acumulo de água tende a comprimir os vasos sanguíneos, tendo uma menor circulação de sangue no seu interior). Áreas edemaciadas costumam se apresentar de forma brilhosa na superfície. 
-Microscopia: células com aumento do volume, tumefeitas; citoplasma com aspecto granuloso, acidófilo ou vacuolizado; vacúolos opticamente vazios (HE). Essa alteração costuma ser normalmente um pouco discreta, nos estágios mais avançados os vacúolos podem ser confundidos com outros, mas o corante adequado faz a diferenciação. No microscópio eletrônico outras alterações podem ser observadas, diminuição de vilosidades, formação de bolhas nas membranas citoplasmáticas, dilatações do RE. 
Na imagem vemos um corte renal, e um aumento em alguns túbulos renais (com cor mais clara, células extremamente edemaciadas). 
-Causas: todas as agressões que alteram os mecanismos de controle do equilíbrio hidroeletrolítico das células, já que pode permitir uma maior entrada de agua na célula. 
-Agentes que causam agressões diretas a membrana celular: agentes físicos (queimadura), químicos (uso de êxtase) e biológicos (bactérias, vírus). 
-Agressores que reduzem a atividade mitocondrial e a fosforilação oxidativa: hipóxia (baixa oferta de oxigênio ou nenhuma causará alterações na atividade mitocondrial), isquemia.
-Agressores que reduzem a síntese proteica e alteram a estrutura das membranas: permitindo um influxo maior de agua e alguns componentes tóxicos.
-Evolução e consequências 
-Podem ser do tipo controle ou fim da agressão: conseguindo conter o agente que desencadeou o aumento no influxo de água, a lesão pode regredir de lesão reversível e retornar ao estado normal. Os vacúolos podem desaparecer do tecido, podem ser fagocitados, a água é absorvida e eles entram em colapso.
-Persistência da agressão: a resposta de lesão reversível pode progredir para morte celular/lesão irreversível. Aconteceriam com os vacúolos ocupando cada vez mais o parênquima daquela célula, alterando o funcionamento daquela célula, atrapalhando fisicamente também causando alterações na sua morfologia. Culminando a um colapso e morte da célula. 
Degenerações por acúmulo intracelular de lipídeos
Essas lesões são classificadas de acordo com o tipo de lipídeo que será acumulado: esteatose e lipidoses.
-Esteatoses: lesões relacionadas a deposição anormal de triglicerídeos nas células parenquimatosas. Ex: fígado.
-Lipidoses: lesões relacionadas a deposição anormal de colesterol e seus ésteres, de forma local ou sistêmica. 
Os principais tipos de lipídeos
São os triglicerídeos, colesterol e fosfolipídios. Os triglicerídeos eles vindos da dieta são hidrolisados pela enzima lipase lipoproteica gerando glicerol e ácidos graxos e ficam disponível para as células. A quantidade normal para o organismo de triglicerídeos varia de 80-149mg/dl, acima disso os triglicerídeos participam do processo de aterosclerose (a primeira lipidose local).
O colesterol é um lipídeo encontrado nas membranas celulares e no plasma, apenas uma pequena parte é adquirida na dieta. E a maior parte é sintetizada pelo nosso próprio organismo. O LDL (de alta densidade) sendo o colesterol ”mau” e o HDL (baixa densidade) colesterol “bom”.
Os fosfolipídios são componentes de membrana celular e da mielinização.
Lipidoses
-Conceito: acúmulo intracelular de outras formas de lipídeos (não triglicerídeos), deposito do colesterol e seus ésteres. Lipidoses locais (aterosclerose, xantomas) e Lipidoses sistêmicas (esfingolipidoses – várias sindromes).
Lipidoses Locais
-Aterosclerose: uma doença causada pelo acumulo de lipídeos nas artérias e que podem ser fabricados pelo próprio organismo ou adquiridos através dos alimentos. Começa quando os monócitos migram da corrente sanguínea e se depositam nas paredes arteriais, acumulando gorduras, principalmenteo colesterol. Formando as placas de ateroma. Nas artérias de médio e de grande calibres a etiologia também tem participação de fatores genéticos e ambientais, causada através da alimentação desregrada.
A dislipidemia (elevação anormal dos níveis de lipídios no sangue) com o aumento de triglicerídeos e colesterol no plasma é o principal fator de risco para a formação das placas de ateroma. No entanto também existem outros fatores como, hipertensão, tabagismo, estresse, sedentarismo. 
Com o crescente acúmulo de ateromas, deposição de gordura, cada vez mais ocorre o estreitamento da luz da artéria, causando turbilhonamento sanguíneo, podendo no futuro contribuir para a formação de um trombo, podendo gerar infarto a alguma área como no coração, pela interrupção do fluxo. 
As artérias afetadas pela ateroesclerose perdem a elasticidade. As placas podem ter aspectos diferentes de acordo com a sua evolução. A placa mole por exemplo está relacionada a uma lesão na intima do vaso, que faz uma saliência na luz arterial. A placa fibrosada ou dura, tem muita fibra muscular lisa subendotelial e muita fibra de colágeno, formando uma capsula fibrosa. Apesar de ser uma placa mais antiga, mais crônica, tende a ser mais resistente e por isso dificulta a formação do trombo pois é difícil de ser rompida. Apesar de promover o estreitamento ela é mais resistente ao fluxo turbilhonado. As placas complicadas, quando já tem a presença de tromboses ou focos de hemorragia próximas a ela. E também as placas calcificadas, possuem deposição de cálcio por cima, são as mais estáveis possível, dificilmente se rompem promovendo a ocorrência da trombose, mas geram outros fatores como a redução do fluxo nas áreas, pois diminuirá o calibre, permitindo uma passagem menor de sangue.
 
Na imagem temos as placas no vaso, uma obstrução total e na parte superior um início e uma calcificação. E os cristais de colesterol, os espaços onde os lipídeos ficavam. 
Arterioesclerose é o envelhecimento da artéria e aterosclerose é a presença da placa de ateroma. 
-Xantomas: é uma acumulação subcutânea de lipídios em forma de nódulos ou placas amareladas (pela coloração do colesterol). Tem quantidade variável de colágeno, macrófagos e tecido fibroso. Podem ser firmes, com mais colágeno, ou moles, com predominância de macrófagos e tecido fibroso em geral. Dependendo da substancia que está fazendo um preenchimento maior, ele terá coloração diferenciada. Os xantomas mais recentes tem coloração amarelada, e a medida que persistem no tecido ficam mais acinzentados, esbranquiçados, pela deposição de colágeno e tecido fibroso. 
Tem relação importante com a hipercolesterolemia, geralmente são observados em pacientes que possuem consumo aumentado de colesterol. Uma reeducação alimentar contribui para a involução desses xantomas, podendo regredir e voltar ao seu estado normal, de origem.
 
Nessa histologia vemos os cristais de colesterol e a presença de macrófagos espumosos, essas células mais claras e gordinhas que lembram células adiposas. Os macrófagos são espumosos porque estão fagocitando ativamente o excesso de lipídeo presente no tecido. 
Lipidoses Sistêmicas 
Nada mais são do que doença de armazenamento de esfingolipideos e seus produtos, decorrentes da falta ou deficiência de enzimas lisossômicas encarregadas da demolição de gangliosideos e cerebrosideos até esfingosina e ácidos graxos. São síndromes especificas e todas elas são relacionadas a ausência de uma enzima lisossômica especifica e ai teremos o acumulo dessas substancias no organismo do indivíduo.
Quando uma das enzimas falta (geralmente por um defeito autossômico recessivo), toda a cadeia de degradação é interrompida, e há acumulo do substrato da enzima deficiente. Entre os exemplos mais comuns estão as doenças de Niemann-Pick e Gaucher, e a forma infantil da idiotia amaurótica familial, ou doença de Tay-Sachs. O que difere uma lipidose da outra é a enzima deficiente/ausente. Em alguns casos já existe a produção dessas enzimas de forma laboratorial, um tratamento bastante caro. Quando o portador da doença tem acesso a enzima, volta essa produção e o indivíduo tende a voltar ao seu estado de normalidade. Porém de uma forma geral é mais visto a morte precoce por conta da dificuldade de acesso a essas enzimas, não acessível, muito caras.
-Doença de Niemann-Pick: a deficiência e na enzima esfingomielinase, com isso ocorre o acúmulo de esfingomielina. A principal característica morfológica no paciente é a hepatoesplenomegalia (fígado e baço aumentados), retardamento mental severo e morte precoce. 
-Doença de Gaucher: deficiência da enzima beta glicosidade. Acúmulo de glicosil-ceramido (ou cerasina) em células do sistema reticuloendotelial (SER): a polpa vermelha do baço, fígado e medula óssea. As células de Gaucher (macrófagos muito aumentados) podem ser vistos em aspirados de medula óssea. Há hepatoesplenomegalia. Em adultos, o sistema nervoso central é normal. Em crianças, que tem uma forma mais grave, há severo retardo mental.
-Doença de Tay-Sachs (Idiotia amaurótica familial infantil ou gangliosidose GM2): nesta doença autossômica recessiva, a deficiência de hexosaminidase A leva a acúmulo de gangliosídeo GM2 em neurônios de todo o SNC, inclusive os da retina. As células ficam abalonadas e vão degenerando progressivamente. Na retina, a região da mácula, que tem menor número de corpos celulares, destaca-se ao exame do fundo do olho como área mais vermelha (Sinal de Tay, ou mácula em cereja, esse acumulo de substancia causa um branqueamento de fuso na região da retina, tendo um maior número de corpos celulares o que forma esse sinal de Tay). 
Esse sinal de Tay é um importante diagnostico ao exame de crianças, para fazer o rastreamento genético. Esse deposito geralmente são encontrados nos lisossomos e o diagnostico pode ser confirmado com a cultura de células do paciente. 
A doença cursa com amaurose (cegueira) precoce e severo retardamento mental. É percebida já no primeiro ano de vida e leva a morte em 1-2 anos. 
Esteatose
Lesão reversível com acúmulo de triglicerídeos em células que normalmente não os armazenam. Doença muito comum na atualidade. Principais órgãos acometidos, fígado, coração, m. esquelético, rins e pâncreas.
Os termos similares para esteatose são: degeneração gordurosa, metamorfose gordurosa. 
-Aspectos morfológicos – Macroscopia: aumento de peso e volume do órgão, consistência diminuída (mais mole), coloração amarelada (oriunda do lipídeo que se acumula), bordos arredondados, superfície brilhosa (indica a edemaciação, com volume aumentado). 
-Microscopia: citoplasma com aspecto vacuolizado, vacúolos opticamente vazios dentro dos hepatócitos (HE), vacúolos Sudan positivo (tecido fresco congelado, o lipídio ainda se encontra ali, mais escuro, preto). O citoplasma tem aspecto mais rosa do que granular (esse é mais no acúmulo de água). 
Metabolismo normal dos lipideos nos hepatócitos
Em condições normais os hepatócitos tiram da circulação os ácidos graxos livres e triglicerídeos provenientes da absorção intestinal como da lipólise do tecido adiposo. Esses ácidos graxos serão usados em várias funções, para produção de colesterol e ésteres de colesterol, síntese de lipídeos mais complexos (fosfolipideos, esfingolipideos, glicerídeos), podem ser usados para geração de energia através da beta oxidação e formação de corpos cetônicos. O metabolismo normal dos lipídeos seriam todas essas funções e também a liberação deles após a conjugação macroproteina através de lipoproteínas que cairiam na corrente sanguínea para cumprir suas funções. 
Porém existem situações onde alguns desses mecanismos estarão alterados, promovendo uma quantidade maior de triglicerídeos retidas dentro do órgão, que não encontra vias de gastos. Esse acúmulo que permite a formação da esteatose, desde um aumento excessivo da dieta como outros fatores, baixa síntese de proteínas. 
Os agentes lesivos causam esteatose por interferirem nos diferentes passos do metabolismo lipídico, como: aumento da síntese de lipídeos;produção de ácidos graxos a partir do excesso de acetil coA (que não encontra condições de rápida oxidação no ciclo de Krebs); diminuição na utilização de triglicerídeos (carência de ATP); diminuição na formação de lipoproteínas (não permite a formação da molécula de apoproteina para levar o lipídeo para fora do órgão); distúrbios no deslocamento das vesículas (permitindo alterações no citoesqueleto, microtúbulos, atrapalhando a liberação do excesso produzido). 
-Causas mais comuns: ingestão abusiva de etanol (consumo de álcool, pois o metabolismo do álcool produz acetil coA em excesso, que acaba sendo usado para a síntese de ácido graxo no hepatócito. Além disso consome muito NAD+, que é utilizado no ciclo de Krebs. Assim o ciclo de Krebs acaba sendo inibido levando um acúmulo ainda maior de acetil coA, sintetizando ainda mais ácidos graxos, formando mais triglicerídeos. Por isso o órgão fica com excesso de triglicerídeo, que não será exportado), estados de hipóxia, desnutrição proteico – calórica (o organismo acumula triglicerídeo como forma de defesa, podendo ser usado como energia depois. Mas principalmente pela questão da síntese proteica. Esse mecanismo explica pessoas desnutridas com uma barriga bem inchada, pois o fígado se encontra esteatótico), agentes tóxicos (CCI4) lesando diretamente membrana de RE, alterando a síntese proteica. 
-Evolução e consequências:
-Controle ou fim da agressão: regressão da lesão reversível e retorno ao estado normal. 
-Persistência da agressão: progressão para lesão irreversível e morte celular (ex. cirrose).
Degenerações por acúmulo intracelular de glicídios
Depósito anormal de glicídios nas células, como resultado de agressão, ou por deficiência metabólica de origem genética que favorece o acúmulo de glicogênio (principal carboidrato de armazenamento nas células animais e nos hepatócitos juntos as enzimas que são responsáveis por sua hidrolise) ou de mucopolissacarídeos. 
Glicogênio é sintetizado quando os níveis séricos de glicose no sangue são altos e a demanda energética é alta. E existem 2 hormônios que atuam nisso, a insulina (no panorama de hiperglicemia) e o glucagon (no panorama de hipoglicemia). Existem mais de 8 enzimas envolvidas nesse processo e a falta de qualquer uma delas compromete os processos como um todo. 
A ausência de enzimas que atuem nesses processos darão origem a síndromes chamadas de glicogenoses.
-Classificação de acordo com a causa e o mecanismo:
• Infiltração glicogênica: diabetes mellitus
• Glicogenoses
• Mucopolissacaridoses
Glicogenoses
Doenças que são secundárias a um erro de metabolismo, são hereditárias e resultam de concentrações alteradas de glicogênio no organismo. Ai quando o glicogênio não consegue ser quebrado, irá se acumular no órgão. E a não liberação de glicose para a circulação vai acarretar em uma série de consequências características das glicogenoses.
São mais de 10 tipos de glicogenoses que vão estar diretamente relacionados a enzimas que estão deficientes. De uma forma em geral as características envolvem um aumento de baço, aumento de fígado, taxa de mortalidade elevada, tem a mesma relação com o aporte enzimático do quadro das lipidoses. 
-Doença de Von Gierke ou tipo I: deficiência de glicose-6-fosfatase, acúmulo de glicogênio, afeta fígado e rins, mortalidade 50%.
-Doença de Pompe ou tipo II: deficiência de α-1,4-glicosidase, acúmulo de glicogênio, distribuição generalizada (músculos estriados e coração), mortal.
Mucopolissacaridoses
São um grupo de doenças caracterizadas pelo acúmulo interlisossomicos de glicossaminoglicanos (GAG). Secundários, pois acontece devido a deficiência também da atividade de uma enzima lisossômica que é envolvida na degradação dessas moléculas. Esse acumulo anormal compromete a função celular e orgânica, levando a um grande número de manifestações clínicas, progressivas e afetam múltiplos órgãos. 
-Síndrome de Hürler ou gargoilismo: deficiência de α-L-iduronidase, acúmulo de dermatan-sulfato em fibroblastos, características anatomo-clínicas: grave retardamento mental, deformidades esqueléticas, alteração no implante dentário, opacificação da córnea, hipersurtismo (as sobrancelhas bem espessadas), morte antes dos 10 anos. Tem um acumulo de GAGs em vários órgãos e tecidos nos pacientes, resultam em uma serie de sinais e sintomas. As mais frequentes são as características da face, problemas oculares, perda auditiva, podem ter hidrocefalia, problemas respiratórios, limitação da mobilidade articular. 
A suspeita clinica seria uma alta dosagem de GAGs secretadas na urina dos pacientes. Identificar a enzima responsável pelo acumulo e então conseguir fazer a intervenção com reposição enzimática, via venosa. 
Infiltração Glicogênica (um outro nome dado ao Diabetes)
-Causa: diabetes. Os órgãos mais afetados são os rins e fígado.
-Macroscopia de uma forma geral não tem grandes alterações nos órgãos dos pacientes.
-Microscopia: citoplasma com aspecto vacuolizado, vacúolos opticamente vazios (HE), vacúolos com conteúdo PAS positivo (glicogênio).
-Diabetes: descreve uma desordem metabólica que é de múltipla etiologia. Caracterizado por hiperglicemia crônica decorrentes de defeitos tanto na secreção ou na ação da insulina, resultando em resistência insulínica. Altas concentrações plasmáticas de glicose levam o desenvolvimento de degenerações crônicas associadas a falência de vários órgãos, principalmente em olhos, rins, nervos e vasos sanguíneos. 
Uma das principais características também é o acumulo de glicogênio nas alças de Henle, células hepáticas e células beta das ilhotas de Langhehans. 
Algumas características sintomáticas são: cansaço fácil, muita sede, emagrecimento, urina aumentada, aumento do apetite. 
É importante fazer a classificação: -Tipo 1: destruição das células beta, usualmente levando a deficiência completa de insulina; auto-imune; idiopático (causa desconhecida), acomete 8-10%. É o tipo mais grave, insulino-dependente.
-Tipo 2: graus variados de diminuição de secreção e resistência à insulina. É o mais comum, acomete 85-90%.
-Gestacional: é adquirida durante o estado gestacional. Tem como pior consequência a manutenção desse diabetes após gestação. Além de riscos durante a gestação. 
-Evolução e consequências:
-Controle ou fim da agressão: regressão da lesão reversível e retorno ao estado normal.
-Persistência da agressão: progressão para lesão irreversível e morte celular.
Degenerações por acúmulo intracelular de proteínas
Nomenclatura: degeneração hialina ou infiltração hialina.
É uma lesão reversível com acúmulo intracelular de proteínas de origem endógena ou exógena.
Degeneração hialina/acúmulo proteico
-Aspectos morfológicos -Macroscopia: sem grandes alterações.
-Microscopia: citoplasma com aspecto homogêneo e vítreo, coloração acidófila (rosado mais forte). Esses acúmulos de proteínas estarão dentro de uma formação redondinha/corpúsculos, condensação da proteína em alguns pontos no citoplasma. 
Esse acúmulo de proteína também pode acontecer de forma extracelular. Superfície fica rugosa, com vários nódulos pois onde os hepatócitos morrem será depositado o tecido cicatricial. 
-Classificação de acordo com a causa e o mecanismo:
•Por absorção de proteínas exógenas seguida de coagulação intracelular, ex. na glomerulonefrite crônica. Onde pode observar essa hialinização, podendo encontrar dentro de glomérulos renais, até mesmo dentro de arteríolas. 
•Por coagulação das próprias proteínas celulares em estados tóxico-infecciosos, intoxicações e infecções viróticas. 
-Exemplos por coagulação das próprias proteínas celulares (são interessantes no diagnóstico de acumulo proteico, a relação deles com algumas doenças. Utilizados como fins diagnósticos para chegar a causa de determinadas doenças):
• Corpúsculo hialino de Mallory, em hepatócitos, no alcoolismo crônico e na hepatite virótica. Na imagem abaixo tem um grande vacúolo opticamente vazio. E essas com machas rosadas representam acúmulos de proteínas nesse citoplasma (corpúsculos de Mallory). 
• Corpúsculo de Councilman-RochaLima, em hepatócitos, na febre amarela.
• Degeneração de Zenker, em músculos esqueléticos, na febre tifóide, difteria e leptospirose.
• Degeneração de Margarinos-Torres, em músculo cardíaco, na febre tifóide, difteria e leptospirose.
• Corpúsculo de Russell, em plasmócitos, nas inflamações agudas (salmonelose) e crônicas (osteomielite).
-Evolução e consequências:
-Controle ou fim da agressão: regressão da lesão reversível e retorno ao estado normal.
-Persistência da agressão: progressão para lesão irreversível e morte celular.