Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC)

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EDUARDA MENDES XXII
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COMPLEXO MAIOR DE HISTOCOMPATIBILIDADE.
Conjunto de genes que têm como produto → antígeno leucocitário humano/de histocompatibilidade.
Transplantes:
→ a mais comum é o transplante homólogo (entre uma pessoa e outra): há chance
de rejeição.
→ isólogo: entre irmãos univitelinos.
→ análogo: da pessoa para ela mesma.
→ heteróloga: entre espécies diferentes.
● no experimentos com ratos de raças diferentes: observou-se que os ratos de
raças diferentes têm células diferentes.
● nos humanos: entre indivíduos diferentes → as células são diferentes
(HLA - antígenos leucocitário humano).
● cada indivíduo tem seu próprio HLA (hoje em dia é possível tipificar).
● o HLA está na membrana da célula e é o fenótipo → proteína gerada pelo
genótipo.
● no cromossomo 6 humano → onde se situa o complexo principal de
histocompatibilidade (conjunto de genes em que o fenótipo estabelece uma função
única → produção do HLA).
● MHC tem 3 classes gênicas:
○ classe 1: um gene que produz o
HLA do tipo A, um gene que produz o HLA do tipo
B e um gene que produz o HLA do tipo C (gene A,
B e C). Os genes produzem esses fenótipos
citados acima.
○ classe 2: gene DR produz o
fenótipo HLA DR, gene DQ dá o HLA DQ e o
gene DP dá o HLA DP.
○ classe 3: não produz o HLA.
● o HLA classe 1 está em todas as nossas
células nucleadas.
● o HLA classe 2 vai ser expresso nas
células apresentadoras de antígenos (dendríticas,
macrófagos e o linfócito B).
○ ex.: o macrófago expressa o HLA
classe 1 e classe 2, pois é uma célula com núcleo
e uma APC.
Polimorfismo dos Antígenos HLA:
● ex.: o gene A pode produzir 209 tipos de HLA-A. Assim como existem vários tipos de HLA-B e assim por diante.
○ tipo é a subdivisão da classe.
● o polimorfismo é o que dá o tipo de HLA (perfil).
● o genes são expressos de formas co-dominantes (sempre vão expressar os genes do pai e da mãe). Não tem
dominância entre um gene e outro.
Hereditariedade e codominância dos genes MHC:
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● em um caso de transplante entre os irmãos → sempre vai ter rejeição, porque não são idênticos.
Relações com doenças:
● associação entre prognósticos clínico de alguns tipo de infecção viral e tipagem HLA. Alguns HLA podem ser mais
susceptíveis a algumas doenças e outros não.
● ex.: provavelmente existem alguns HLA que podem dar resistência ao covid-19.
RELAÇÃO DO HLA NO SISTEMA IMUNOLÓGICO
● MHC (o que tá dentro do núcleo, no cromossomo) é
gene e a expressão dele é o HLA (estrutura de membrana).
● MHC classe 1 → HLA classe 1 (HLA-A, B e C). A
estrutura é sempre a mesma dentro das classes.
○ constituídos de uma cadeia alfa (peptídica).
Essa cadeia está ligada na membrana da célula por uma
porção chamada região transmembrana.
○ existe outra cadeia que faz parte do conjunto
do HLA classe 1 que é a beta2-microglobulina.
○ a cadeia alfa é resultante do cromossomo 6
e a cadeia beta é produzida no cromossomo 15.
○ todas as células com núcleo expressam essa
proteína de membrana.
○ toda vez que existir um processo de
destruição celular, há uma grande produção da cadeia
beta2-microglobulina → porque cai na corrente circulatória
(acontece na AIDS, tumores, lesões renais).
○ domínios: alfa 1, alfa 2 e alfa 3.
○ a união entre alfa 1 e 2 é feita por um vale → região variável.
■ os aminoácidos que constituem alfa 1 e 2 não são constantes, portanto são domínios variáveis
(aminoácidos variáveis → várias formas).
■ tamanho do vale: cabem de 8 a 11 aminoácidos.
■ este vale não é específico → ele se liga a um determinante antigênico, não por especificidade, mas
por afinidade (seleciona qual epítopo entra dentro dele).
○ alfa 3 é constante, não varia.
● HLA classe 2: constituído de duas cadeia que são produzidas no cromossomo 6 - alfa e beta. As duas estão ligadas
na membrana (regiões transmembrana).
○ na cadeia alfa: domínio alfa 1 e 2.
○ na cadeia beta: domínio beta 1 e 2.
○ os domínios entre as cadeias são paralelos.
○ o domínio alfa 1 + beta 2 → formam uma vale - esses domínios são variáveis.
■ igual o que acontece com o classe 1.
■ tamanho: de 11 a 18 aminoácidos.
● cada dobra das cadeias são os domínios.
● o fato do HLA ser A, B, C (ou qualquer outro tipo dentro da classe) é definida pelos domínios constantes → (sempre
igual pro tipo A, B, C…)
● a região variável define se o HLA A vai ser tipo 1, 2, 3... assim por diante. Então define os tipos de HLA-A, por
exemplo → polimorfismo.
→ vale com o epítopo dentro dele.
● o receptor do linfócito T só enxerga o epítopo junto com o MHC (precisa ocorrer essa relação).
● a região do vale com o epítopo dentro vai interagir com o linfócito T pelo seu receptor. O receptor interage com uma
parte específica do epítopo (essa porção que estimula o linfócito).
● o receptor do linfócito T é constituído por duas cadeias, uma alfa e uma beta → têm especificidade para algum
epítopo que estará dentro do vale do MHC.
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● no caso de uma APC é o linfócito T CD4 que será ativado → início da ativação do sistema imune.
○ CD4 se liga à região constante do MHC classe 2 → uma forma de alinhavar/juntar as duas células →
quanto mais tempo elas ficarem juntas, maior a possibilidade de ativação do sistema imune.
● dentro do complexo há uma região de afinidade (vale) e de especificidade (receptor do linfócito).
● no caso do MHC classe 1 (está em qualquer célula nucleada).
○ ex.: caso a célula seja infectada por algum vírus → passa a expressar os peptídeos virais pelo MHC classe 1.
O sistema imune reconhece o peptídeo, devido à exposição deste.
○ através do reconhecimento, o linfócito T CD8 destrói a célula infectada por vírus.
○ o CD8 se liga à região constante do MHC classe 1.
● os dois casos precisam acontecer para que haja a resposta imunológica correta.
● o CD4 ativa o sistema imune e avisa ao CD8 qual célula ele precisa destruir.
● a capacidade de responder a um estímulo está na capacidade do CD4 de encontrar o MHC classe 2 com o peptídeo.
Por isso é preciso ter vários tipos de HLA na membrana. Quanto mais HLA, mais possibilidade de afinidade para
epítopos terá.
● só o HLA não é suficiente para ativar o linfócito T. É uma
parte importante, pois é o que determina a especificidade (enxergou
o antígeno), mas não é suficiente ainda.
● outros elementos de membrana: B7 (macrófago) e CD28
(no linfócito T) são importante para a ativação do linfócito T (induzir
a célula à mitose). A ligação dos dois dá o primeiro passo para a
mitose.
● se o macrófago não tiver o B7, não há como ativar o
linfócito.
● primeiro momento é a ligação do
HLA classe 2 no linfócito T CD4 → para
determinar sua especificidade. Essa
interação estimula o linfócito T a apresentar
o CD40L.
● segundo momento: há uma ligação
do CD40 do macrófago no CD40L do
linfocito (ainda no G0). Essa ligação
estimula a expressão do B7 na célula
apresentadora de antígeno.
● terceiro momento: B7 aparece e se
liga ao CD28 e a APC começa a liberar
citocinas pró mitose → tira o linfócito T da
fase G0 e induz a ativação do sistema
imunológico.
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● um indivíduo que tenha deficiência em qualquer parte desse processo, é um indivíduo que não tem capacidade de
ativar o sistema imune → imunossuprimido.
→ relembrando: cadeia do linfócito T → cadeia
alfa e beta (dímero), com a presença do CD3.
→ a presença de outros elemento (não citados
aqui) na membrana, auxiliam o CD4 na ancoragem
à APC.
● a célula apresentadora do antígeno mais comum
é a célula dendrítica, seguida do macrófago.
● no caso da célula dendrítica, antes do antígeno,
ela ainda é uma célula imatura e depois da ligação com o
antígeno ela se matura e passa a ter capacidade de
fagocitar.
● quando ela fagocita o antígeno, ela começa a
expressar epítopos e vai de encontro ao linfócito T para
ativá-lo.
Processamento de Antígenos endógenos
CITOSSÓLICOS:
● caso em que o peptídeo é produzido no
citoplasma da célula.
● ex.: infecção viral → vírus entra na célula e
produz suas proteínas virais (estruturais).
○ essasproteínas sofrem ação da célula
(que interage com elas) → serão degradadas por um
produto de enzimas (proteassoma) que é como se fosse
um “moedor de carne” → proteína viral entra nesse tubo e
sai em pedacinhos (peptídeo virais).
○ o proteassoma é um conjunto
enzimático de proteção que limpa a célula.
○ os peptídeos virais entram no REG (onde é produzido o HLA
classe 1). Dependendo da afinidade do HLA, os peptídeos serão ancorados no HLA
e, depois de passar pelo complexo de golgi, irão se expressar na membrana e,
neste momento, o sistema imune pode detectar essa alteração.
○ algumas das proteínas virais que são produzidas antes de entrar no
proteassoma são ubiquitadas (processo de ubiquitinação).
○ o proteassoma só age nas proteínas que apresentam a
ubiquitina. Depois do processo ocorrido no proteassoma, a célula recupera as
moléculas de ubiquitina.
○ o proteassoma têm uma cadeia alfa e outra beta.
○ a cadeia alfa só reconhece a proteína se esta tiver ubiquitina ligada
a ela.
○ a ubiquitina estende a proteína para que ela entre no
proteassoma “desenrolada”.
○ os peptídeos que saem do proteassoma dependem do TAP
(proteína associada ao transporte) para entrar no RE (onde é construído o HLA
classe 1). Duas coisas paralelas acontecendo.
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● dentro do RE tem a tapasina
que liga o HLA classe 1 pronto ao
TAP. Depois que essa ligação ocorreu,
o TAP faz com que o peptídeo entre no
RE.
● quem faz a entrada do
peptídeo viral na fenda do HLA é o
ERAP → quebra se for necessário para
que o peptídeo encaixe nessa fenda.
● quando tudo isso está feito, o
HLA vai passar pelo complexo de
Golgi e, em seguida, será expressado
na membrana → podendo interagir
com o linfócito T citotóxico.
Processamento de Antígenos exógenos = VESICULARES:
● o produto da fagocitose vai reagir com o HLA classe 2.
● terá a entrada do MO por endocitose ou fagocitose na célula. Vai interagir com o lisossomo → formação do
fagolisossoma → interação com o HLA classe 2 que vai interagir com os peptídeos do microrganismo e vai sair por
vesícula para ser expressa fora da célula.
● entrada de um elemento de fora para dentro
da célula.
● a vesícula fagocítica/endocítica vai se
fundir ao lisossoma = fagolisossoma ou
endolisossoma.
● no fagolisossoma as proteínas serão
degradadas pela catepsina, principalmente.
● serão produzidos pedaços do microrganismo.
● paralelo a isso, dentro do RE, está sendo
produzido o HLA classe 2.
● quando produzido, sua fenda/vale será
fechada por uma proteína (cadeia invariante).
● depois de produzida, será transportada ao
complexo de Golgi e depois sairá em uma vesícula que vai se fundir ao fagolisossoma (HLA + MO).
● ao entrar no fagolisossoma, a catepsina quebra a cadeia invariante pela metade (chamado de CLIP) → funciona
como uma tampa da fenda.
○ CLIP que escolhe o tempo em que o peptídeo vai entrar na fenda/vale.
● depois disso, vem a ação de um HLA que não é expressado na membrana da célula (HLA DM) → retira o CLIP e
introduz o peptídeo resultante da quebra do MO.
● feito isso, a vesícula vai migrar e se expressar na membrana da célula para interagir com o linfócito CD4 e ativar
o sistema imunológico.
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→ resumo da imagem: a célula dendrítica (só ela faz isso) pode estimular ao mesmo tempo o CD4 e o CD8, pois ela
expressa os dois tipos de HLA. Ela ativa os dois linfócitos pelos seus devidos os HLA. Esse processo é chamado de
apresentação cruzada, pois ativa o CD4 e o CD8 ao mesmo tempo. Isso acontece, porque a célula dendrítica permite
que algumas proteínas de dentro da vesícula caiam no citoplasma e fazem o caminho do HLA classe 1. Ou seja,
dentro da vesícula o processo será do HLA classe 2. Se as proteínas saírem para o citoplasma, o caminho será do HLA
classe 1 (?) → dúvida: macrófago pode expressar HLA classe 1 e 2 por ser uma célula nucleada e APC tb. Também seria
esse caso da célula dendrítica?