Produção e funções dos anticorpos

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Universidade Federal do Rio de Janeiro 
Campus Macaé 
Enfermagem 
Angie Martinez 
 
Classes de imunglobulinas 
• Há várias classes de imunoglobulina, tipos e 
subtipos de anticorpos que existem nos humanos. 
• São cinco classes: IgM, IgA, IgD, IgE e IgG. A 
IgG tem 4 subtipos e a IgA tem dois. 
 
Figura 5.15, pág. 174. Murphy, K. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora. 
• Na primeira linha é possível observar a 
nomenclatura do gene que codifica a cadeia 
pesada, denominados com letras gregas; o 
tamanho das imunoglobulinas; a quantidade 
desses anticorpos no soro; e o tempo de vida no 
soro. 
 
Figura 5.16, pág. 175. Murphy, K. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora. 
• Estrutura das moléculas de anticorpo. 
Independente da classe, a estrutura é muito 
parecida: 2 cadeias pesadas e 2 cadeias leves. 
• A porção que se liga ao antígeno são variáveis. 
Há uma estrutura da cadeia leve e uma da cadeia 
pesada que formam a porção. 
• Em uma molécula de anticorpo, as duas cadeias 
pesadas são idênticas e as leves também. Cada 
linfócito B produz apenas uma molécula de 
anticorpo com uma especificidade específica. 
Logo, as duas porções que se ligam ao antígeno 
são idênticas, se ligam ao mesmo epítopo. 
• Há pequenas diferenças entre esses antígenos, 
relacionadas ao tamanho da cadeia pesada, as 
glicosilações... 
• As porções constantes (a parte mais inferior) que 
dá o nome ao anticorpo, segundo o gene que o 
codifica. IgM, porção constante codificada pelo 
gene Cµ; IgD pelo gene Cδ e etc. 
Expressão de IgM e IgD 
• São os dois primeiros tipos de anticorpos 
produzidos. O linfócito B imaturo produz IgM. 
Depois de se tornar uma célula madura, começa a 
produzir IgD. 
• O linfócito virgem que nunca exerceu sua função 
antes tem expressos na sua superfície IgM e IgD. 
• Essa expressão é determinada por um processo 
chamado de splicing – o RNAm passa pelo 
splicing e se torna um RNAm maduro. São 
eliminados os íntrons do RNA recém-transcritos 
e antes de ser transcrito, os íntrons precisam ser 
liberados, para que só os éxons sejam traduzidos. 
 
Figura 5.17, pág. 177. Murphy, K. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora. 
• As linhas pretas entre as caixinhas são os íntrons 
e as caixinha coloridas são os éxons. 
• No DNA está o VDJ combinado, que vai 
codificar a região variável da proteína; o gene Cµ, 
adjacente ao VDJ – que codifica a porção 
constante e adjacente ao Cµ, o gene Cδ – que 
também codifica a porção constante da cadeia 
pesada. Quando o RNA é transcrito, em ambos os 
casos, ele é transcrito completamente. No 
splicing, decide-se qual anticorpo a célula 
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expressará. Se o splicing for direto – juntam-se o 
VDJ + gene mi, expressa o IgM. Ele é mais 
simples e gasta menos energia – por isso que o 
linfócito B imaturo pode expressá-lo; se o 
splicing for alternativo, a célula produz IgD. O 
splicing alternativo é um tipo de splicing, onde 
éxons de partes diferentes se conectam em outra 
ordem diferente da ordem da transcrição. Com 
isso, junta-se o VDJ e o gene-delta – que forma a 
cadeia pesada constante, removendo os éxons C-
mi. 
• O VDJ é igual, então sem importar o tipo de 
anticorpo, a especificidade é igual. 
• Quando estiver fazendo o processo de expressão 
do anticorpo, a mesma célula pode produzir IgM 
– com splicing direto e IgD – splicing alternativo. 
• Esse processo também determina se o linfócito B 
vai secretar o anticorpo ou se ele permanece 
ancorado à membrana. 
• A porção constante é responsável pela ligação do 
anticorpo à membrana da célula. Há uma cauda 
do final dos genes. Se ela for clivada, o anticorpo 
é secretado. Se ela se mantiver, o anticorpo fica 
ligado à membrana. 
• Nos linfócitos imaturos o mais comum é que 
permaneça na membrana esse IgM, embora possa 
haver alguma secreção. Já o TgD costuma 
permanecer na membrana. 
 
Figura 11-1, pág. 244. Abbas, Abul K., Andrew H. Lichtman, and Shiv 
Pillai. Imunologia celular e molecular. Elsevier Brasil, 2008. 
• Relembrando as fases da resposta de células B 
contra antígenos T-dependentes. 
Mudança de classe de imunoglobulina 
• A mudança de classe de imunoglobulina é um 
evento de recombinação gênica. Para que um 
mesmo linfócito B consiga mudar a classe da 
imunoglobulina que ele produz, é preciso fazer 
uma modificação no DNA. Essa modificação é 
dependente da enzima AID. 
• Essa mudança de classe ocorre quando linfócitos 
B no centro germinativo deixam de produzir IgM 
e IgD, passando a produzir IgG, IgA ou IgE. Essa 
modificação na célula é definitiva, pelas 
mudanças que ocorrem no DNA. 
• Quando os linfócitos virgens são ativados por 
antígenos T-dependentes, passam a produzir IgG, 
IgA ou IgE. 
• As células de memória geradas a partir dessa 
ativação também vão produzir esses anticorpos, 
pois o DNA modificado não tem como voltar 
atrás. 
 
Figura 5.22, pág. 181. Murphy, K. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora. 
• Eventos que se sucedem à ação da AID no 
linfócito B. 
• Quando o linfócito B é ativado por antígenos T-
dependentes, recebe o auxílio, a interação CD40-
CD40L induz via NFkB a expressão da enzima 
AID. 
• A AID remove resíduos de aminas das citosinas. 
Isso transforma as citosinas em uracilas. As 
uracilas são nucleotídeos que estão presentes no 
RNA. Quando ocorre essa transformação, o 
sistema de reparo é ativado: diferentes tipos de 
proteínas de reparo são ativadas e vão reparar esse 
¨erro¨. O reparo pode acontecer de diversas 
formas, das quais muitas levam a mutações. O 
acúmulo de mutações gerado pela ação do 
sistema de reparo leva a hipermutação somática. 
• Uma dessas enzimas (em roxo) age no reparo do 
DNA gerando cortes na fita de DNA. Esses cortes 
podem ser em uma das fitas ou em duas fitas. 
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Quando ocorre nas duas fitas, leva ao primeiro 
passo de mudança de classe. 
• As recombinações que acontecem em outras 
etapas de diferenciação são feitas pelo RAG. 
Nesse caso de recombinação, é independente de 
RAG e dependente de AID. 
 
Figura 5.25, pág. 185. Murphy, K. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora. 
• Esse é um exemplo de mudança de classe de uma 
imunoglobulina TgM para TgE. 
• Na primeira linha encontra-se o DNA completo, 
com o VDJ recombinado e todos os genes que 
codificam para as porções constantes. O espaço 
entre o gene Cdelta e os outros é o que impede 
que linfócitos B virgens produzam outras classes. 
• As sequencias s são sequencias de sinalização 
para recombinação. Todos os genes constantes 
têm sua sequência de sinalização antes, que 
significa que todos eles podem ser recombinados. 
O delta não tem essa sequência, então sempre que 
há mudança de classe, o delta para de ser 
expresso, e por consequência o IgD. IgM as vezes 
continua sendo expresso, até que a mudança de 
classe ocorra de fato. 
• É necessário para AID transformar as citosinas 
nas duas fitas de DNA, e para que isso ocorra, 
essas fitas precisam estar desnaturadas. Isso 
acontece em situações de replicação do DNA e 
transcrição do DNA – já que para que a RNA 
polimerase consiga produzir o RNA mensageiro, 
as fitas de DNA precisam se separar. Esse 
processo, no linfócito B virgem, é constante, 
porque ele se encontra em processo de ativação e 
constante produção de anticorpos IgD e IgM. 
• Quando AID é expressa nesse processo, essa 
região fica suscetível à ação dela. Caso a célula 
também esteja transcrevendo o gene constante 
para IgE, também AID substituirá as citosinas por 
uracilas na região. 
• A enzima AID faz a troca, mas ela não uma 
recombinase. Ela apenas transforma as citosinas 
em uracilas. 
• O sistema de reparo pode reparar de várias formas 
e uma delas é o caso que gera a mudança de 
classe. ODNA é clivado nas duas fitas. Quando 
isso acontece, o sistema de reparo precisa decidir 
quais são as fitas que devem ser ligadas. 
Normalmente, isso é feito procurando regiões 
complementares. Essas regiões vão guiar as 
proteínas de reparo para identificar qual é a fita 
que complementa a outra, para que sejam ligadas. 
 
Figura 5.25, pág. 185. Murphy, K. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora. 
• Contudo, nessa região do DNA onde são 
codificados os anticorpos, existem diversas 
regiões complementares – as sequências s. Essas 
sequencias S são complementares entre si. Com 
isso, o sistema de reparo encontra as sequencias s 
como complementares. Esse sistema de reparo 
junta as sequencias complementares, fazendo um 
grampo no DNA. Logo após o local onde o 
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sistema verifica que o DNA está íntegro, corta o 
grampo, eliminando essas partes do DNA e junta 
as fitas. Nesse momento que ocorre na mudança 
de classe. 
• No grampo eliminado ficam os genes mi, delta e 
gama. Por isso não há volta, pois a célula perde 
totalmente a porção de DNA que codificava esses 
tipos de imunoglobulinas. 
• A partir disso, quando a célula for transcrever, 
eliminará os íntrons das sequências s e produzem 
RNA com VDJ e C-Épsilon. 
• Esse mesmo processo ocorre para qualquer outra 
mudança de classe. O que defina a classe e 
subclasse que será produzido é a porção constante 
que está sendo transcrita no momento e estará 
disponível para AID (a que nível da fita isso está 
acontecendo). 
• O que define a porção constante que será 
transcrita é o linfócito T, a partir das citocinas 
secretadas no momento da interação T/B. 
• As citocinas secretadas vão depender de que tipo 
é o linfócito T helper. 
• As citocinas secretadas por linfócitos T no 
momento da interação T/B estimulam fatores de 
transcrição específicos, que têm afinidade por 
sequências nos promotores de cada uma das 
diferentes porções constantes da cadeia pesada de 
imunoglobulina. A indução da transcrição de uma 
das cadeias propicia interação física entre AID e 
o DNA, iniciando o processo de recombinação. 
 
Figura 10.15, pág. 402. Murphy, K. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora. 
• Principais citocinas produzidas por linfócitos T e 
os tipos e subtipos que estimulam/inibem. 
• Todas inibem IgM, pois induzem mudança de 
classe. 
• Da cascata de sinalização que as citocinas 
provocam nas células, essa mudança de classe é o 
último estágio. 
Funções dos anticorpos 
• As classes e subclasses dos anticorpos produzidos 
possuem funções diferentes. 
• Por causa disso que é necessário o 
direcionamento tão específico e regulado por 
parte do sistema imune. 
• As funções dos anticorpos de uma forma geral são 
4: neutralização – capacidade de inibir ou 
bloquear uma molécula ou célula; a opsonização 
– capacidade de promover fagocitose; 
citotoxidade celular dependente – capacidade de 
mediar a morte de outras células por estimular 
células do sistema imune (células NK e 
mastócitos); e a ativação do sistema 
complemento. 
 
Figura 10.21, pág. 410. Murphy, K. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora. 
• Cada um deles tem diferentes níveis de 
capacidade para fazer esses processos. Por 
exemplo, o IgM, produzido no início de respostas 
humorais (até porque a mudança de classe 
demora a acontecer), é um dos principais 
anticorpos capazes de ativar o sistema 
complemento. 
• A IgD não tem função, pois ela não é produzida 
em respostas imunes, só é produzida por 
linfócitos B virgens. 
• A IgG, como classe em geral, é capaz de fazer 
todas as funções. Nas subclasses, algumas são 
mais eficazes em determinadas ações. 
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• A IgA é o principal anticorpo neutralizante. 
• A IgE é o principal anticorpo responsável pela 
ativação de mastócitos. 
Distribuição no organismo 
 
Figura 10.24, pág. 411. Murphy, K. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora. 
• Esses anticorpos estão distribuídos no organismo 
de formas diferentes. 
• A IgG está presente no sangue e nos tecidos, já 
que é o principal anticorpo no soro e faz parte do 
líquido intersticial. Ela é o único anticorpo capaz 
de passar pela placenta. As mulheres que 
possuem IgG por conta de imunização natural ou 
vacinação, é capaz de passar essa imunidade para 
o bebê. 
• O IgA está presente em todas as mucosas (parte 
externa) e fluidos exócrinos (como o leite 
materno). 
• A IgM está presente nos mesmos locais que a 
IgG. É a que está em mais locais, porém não é 
capaz de passar pela placenta (quantidades 
irrelevantes). O principal local é no sangue e nos 
tecidos – dentro do epitélio, não é secretada. 
• A IgE está presente nos tecidos epiteliais – pele 
• IgG e IgA são os anticorpos com maior relevância 
clínica. 
 
 
 
 
 
Anticorpos multiméricos 
• Alguns anticorpos podem assumir uma 
conformação polimérica. 
• Só a IgA e a IgM fazem isso. Utilizam a cadeia J 
como juncional para conseguir a formação. 
• No caso da IgA forma dímeros, a IgM forma 
pentâmeros. 
• Essa capacidade está diretamente relacionada 
com a função deles. 
 
Figura 5.19, pág. 179. Murphy, K. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora. 
Definição das funções 
Neutralização 
• O principal anticorpo neutralizador é a IgA, capaz 
de formar dímeros. 
• Os plasmócitos produtores de IgA se alojam no 
tecido linfoide associado as mucosas, 
principalmente na lâmina própria e placas de 
peyer. 
• Essa formação de dímeros da IgA permite que ela 
seja secretada acima da linha de células epiteliais, 
a partir do receptor de imunoglobulima 
polimérico (pIgR). 
 
Figura 10.22, pág. 410. Murphy, K. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed 
Editora. 
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• Esse receptor promove transcitose, transportando 
essas proteínas através do citoplasma das células 
epiteliais. 
• Normalmente essa IgA fica presa na camada de 
muco presente no epitélio (na mucosa). 
• Isso acontece também pelas células epiteliais 
glandulares exócrinas, que secretam a IgA junto 
com os fluidos/secreção. 
• A IgA espera no muco até que algum antígeno 
entre em contato. Uma vez em contato, a IgA 
pode neutralizar esse antígeno, impedindo que se 
ligue e infecte a célula, assim como pode 
neutralizar toxinas, impedindo que essas afetem 
as células. 
• Esse processo é extremamente importante para as 
vacinas, pois esse anticorpo impede que 
patógenos infectem, já que se encontra fora do 
corpo, recobrindo o epitélio das mucosas. 
Contudo, só acontece se a pessoa tiver sido 
imunizada anteriormente. 
• Os anticorpos de IgG também são capazes de 
fazer isso. No entanto, a IgG está no tecido ou no 
sangue. Ela faz esse bloqueio em patógenos ou 
toxinas que já estejam dentro do corpo. 
 
Figura 10.26, pág. 413. Murphy, K. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora. 
• Na imagem acima está a neutralização de toxinas: 
toxinas se ligam a receptores celulares e induzem 
a morte da célula podem ser bloqueados pela IgG, 
impedindo a ligação ao receptor. 
 
Figura 10.27, pág. 414. Murphy, K. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora. 
• Exemplo de neutralização de patógenos 
intracelulares: Vírus possuem espículas que se 
ligam à célula alvo, permitindo que ele entre e 
infecte. Os anticorpos IgG podem bloquear a 
espícula viral, impedindo a ligação da célula-alvo 
e a infecção. 
• Essas ações dependem de uma exposição anterior 
ao patógeno e as toxinas. Seja por infecção ou 
vacinação. 
Fixação de complemento 
• A ativação da via clássica do complemento tem 
como principal molécula ativadora os anticorpos. 
• Os anticorpos vão reconhecer especificamente os 
patógenos e se ligam a sua superfície – IgM ou 
IgG. Ao se ligar, amolécula C1q reconhece a 
porção constante dos anticorpos e inicia o 
processo de formação de C1 completo, que 
envolve as moléculas de C1q, C1r e C1s. 
 
Figura 10.29, pág. 415. Murphy, K. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora. 
• A IgM é extremamente capaz de induzir a 
ativação do complemento pela sua capacidade de 
formar pentâmeros (mais moléculas > porções Fc 
> moléculas de C1q se ligam). 
• O IgG deve se ligar em maior quantidade para 
permitir a montagem de C1 (pelo menos 2 
moléculas de IgG). 
Dependentes de receptores da porção Fc 
• Esses são receptores de superfície que são 
capazes de reconhecer a porção constante dos 
anticorpos. 
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Figura 10.32, pág. 418. Murphy, K. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora. 
• Tabela com todos os receptores, segundo os 
anticorpos aos quais se ligam. 
• Esses receptores estão presentes principalmente 
nas células fagocíticas como macrófagos, 
neutrófilos, células dendríticas, células epiteliais, 
linfócitos B, eosinófilos. 
• Há vários efeitos, dependendo do anticorpo e na 
célula que se encontram. 
Opsonização 
• Função dependente dos receptores da porção Fc. 
• Capacidade que o anticorpo tem de promover 
fagocitose. 
• A bactéria é reconhecida por anticorpos, a C3b – 
molécula opsonizante do sistema complemento se 
liga a ela. Os receptores de Fc vão promover a 
fagocitose da bactéria depois de se ligar à porção 
constante do anticorpo. 
 
Figura 10.33, pág. 419. Murphy, K. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora. 
• Promove-se a fagocitose e destruição da bactéria. 
• Esses receptores também induzem uma certa 
ativação do macrófago, aumentando a fusão de 
lisossomos, induzindo a produzir espécies 
reativas de O2, etc. 
 
Figura 10.34, pág. 420. Murphy, K. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora. 
• Na segunda imagem podemos ver que os 
receptores da porção Fc, quando ocorre cross-
linking, ativam o macrófago e aumentam sua 
capacidade fagocítica. 
ADCC 
• É a citotoxidade celular dependente de 
anticorpos. 
• A citotoxidade é morte de uma célula induzida 
por outra. 
• O principal exemplo é a IgG reconhecendo uma 
célula-alvo e induzindo a morte dela por uma 
célula NK. 
 
Figura 10.36, pág. 421. Murphy, K. Imunobiologia de Janeway-8. Artmed Editora. 
• A célula NK tem o receptor CD16 – ativadores da 
célula NK. 
• Caso a célula-alvo tenha uma quantidade de 
MHC baixo, impede a inibição da célula NK e ao 
ser ativada pela porção Fc da IgG, é capaz de 
matar a célula por apoptose. 
• Isso acontece com células NK, macrófagos e 
granulócitos, já que possuem esses receptores e 
induzem ADCC em células ou patógenos 
recobertos por anticorpos.