Teorias biológicas do Envelhecimento_Capítulo 02

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Capítulo2
TEORIAS BIOLÓGICAS DO
ENVELHECIMENTO
EmilioAntonioJeckel-Netoe GilsonLuis da Cunha
INTRODUÇÃO
A Biologiado Envelhecimento
Duranteséculos,o estudodalongevidadee doenvelhecimen-
toemseresvivosfoirelegadoaumpapelmeramenteacessórionas
diferentesdisciplinasdaBiologia.Estudosdegenética,bioquími-
ca,fisiologiaeecologiaabordavamsuperficialmentetemasligados
aoenvelhecimento,sem,contudo,seocuparemdaelaboraçãode
convençõesinstrumentaisou determinologiaquepudessemser
usadasparafacilitaraexploraçãodosmesmos.Atéentão,estudos
sobremudançasnaspropriedadesmorfofuncionaisdeindivíduos
oudepopulaçõescomopassardotempoconstituíampoucomais
doqueumacuriosidade,exploradamaispordiletantismodoque
porqualqueroutrarazão.
O séculoXX viriaamudaressecenárioradicalmentepordois
motivos:primeiro,nuncaemtodaahistóriadahumanidade,po-
pulaçõesapresentaramexpectativasdevidatãoaltas,fruto,princi-
palmente,daimplantaçãodepolíticasdesaúdepúblicaedeme-
dicinapreventiva,taiscomovacinaçãocontradiversasmoléstias
infecto-contagiosaseplanejamentoecontrolesanitário;segundo,
coincidentemente,nunca,emtodaa históriadaBiologia,o ins-
trumentaldisponívelparapesquisafoi tãoavançado,permitin?o
aosinvestigadoresníveisdeabordagemimpossíveisatéentão.E o
. casodabiologiamolecular.Essesforamosprincipaisfatoresque
impulsionaramo desenvolvimentodaassimchamadaBiologiado
Envelhecimento.Essajovemdisciplinafloresceu,muitorecente-
mente,comopartedoesforçoparaintegrarcontribuiçõesvindas
dediferentescamposdaBiologia.
Inicialmente,aabordagembiológicadoprocessodeenvelhe-
cimentodeu-sedo pontodevistafisiológicoe, maistarde,bio-
químico.Como avançodoconhecimentogenético,cresceutam-
bémabuscapor padrõesdehereditariedadeda longevidade.A
partirdadécadade40, abordagensa partirdosconhecimentos
sobreaevoluçãodosseresvivosforamincorporandoumasériede
novosconceitos,permitindoumaavaliaçãomaisprofundadotema
doenvelhecimento.Issoocorreuemgrandepartedevidoaodile-
maimpostopelopensamentoevolutivo:seaseleçãonaturalatua
nosentidodeprovermaiorsucessoreprodutivoaosindivíduosmais
bemadaptados,qualo papeldosindivíduosdeidadeavançadano
contextoevolutivo?Esseavançoconceitual,combinadocomo
conhecimentobásicojáacumuladoembioquímicaefisiologiade
eucariontes,somadoao adventodabiologiamolecular,deuum
impulsomuitograndeà formulaçãodeteoriase hipótesesque
tentamexplicaro fenômenodoenvelhecimentodosseresvivos.
ConceitosFundamentais.
Dadaavariedadedeabordagensaostemasenvelhecimentoe
longevidade,é importanteestabeleceralgunsconceitosbásicos.
Porém,devidoàsuabreveexistência,apesquisabiogerontológica
enfrentaadificuldadedeestabelecerconvençõesarespeitodater-
minologiaempregadapordiferentesautores.
Apesardenãoestarestabelecidooficialmente,otermoenvelhe-
cimentoéfreqüentementeempregadoparadescreverasmudanças
morfofuncionaisaolongodavida,queocorremapósamaturação
sexuale que,progressivamente,comprometema capacidadede
respostadosindivíduosaoestresseambientaleàmanutençãoda
homeostasia.Porém,váriospesquisadoresdefinemenvelhecimento
como"o queacontececomumorganismocomo passardotem-
po". Se,porumlado,existemfunçõesquenãosãosignificativa-
mentealteradaspelaidade,comoa trocade célulasdo epitélio
intestinal,é necessáriolembrarqueo envelhecimentoapresenta
comoúnicacaracterísticauniversalaocorrênciademudançasao
longodotempo,independentementedeteremounãoefeitode-
letériosobreavitalidadee alongevidade.
Do pontodevistado rigorcientífico,surge,então,aseguinte
pergunta:asimilaridadeentreaspalavrasempregadasparades-
creverenvelhecimentogaranteaprecisãodoconceito?Essaques-
tãoé defundamentalimportância,poisa articulaçãoentrecon-
ceitose definiçõesé quepossibilitao estabelecimentodeuma
estruturalógicadeconhecimentoscapazde explicar,elucidar,
interpretarouunificarumdadoconjuntodefenômenospormeio
deumateoria.
O envelhecimentonãoé sóa somadepatologiasagregadase
de danosinduzidospor doenças.Inversamente,nemtodasas
mudançasemestruturaefunçãodependentesdaidadepodemser
consideradascomoalteraçõesfundamentalmenteligadasà idade
por si só.Numesforçoparaincorporaresserigordentrodeuma
definiçãooperacional,foi propostoqueasmudançasfundamen-
taisrelacionadascomaidadedevemobedeceraquatrocondições:
1. Devemserdeletérias,ouseja,devemreduzirafuncionalidade.
2. Devemserprogressivas,istoé,devemseestabelecergradual-
mente.
14 / Teorias8iolóIZicasdo Envelhecimento
3. Devemserintrínsecas,istoé,nãodevemseroresultadodeum
componenteambientalmodificável.Caberessaltar,aqui,que
o ambientetemforteinfluênciasobreo aparecimentoevelo-
cidadedessasmudanças,apesardenãoserasuacausa.
4. Devemseruniversais:todososmembrosdeumaespéciede-
veriammostrartaismudançasgraduaiscomo avançodaidade.
Por essesmotivos,surgeo termosenescênciaparadescreveras
mudançasqueocorremnumorganismo,relacionadascomaida-
de,afetandoadversamentesuavitalidadee funções,porém,mais
significativamente,aumentandoataxademortalidadeemfunção
dotempo.Senilidadeseriao estágiofinaldasenescência,quandoo
riscodemortalidadebeiraos 100%.
É precisoressaltar,porém,queo tempoé umavariávelinde-
pendente.Emvezdeusaro calendárioparamediro envelheci-
mento,éprecisoencontrarmaneirasdeusarasmudançasemva-
riáveisfisiológicasimportantesparamediro envelhecimento
(Arking,1998).
Quantoaotermoloneevidade,apresentacomodificuldadeprin-
cipalaexistênciadediversidadedepadrõesdedesenvolvimentoe
o tempodematuraçãoemdiferentesorganismos.Emboraalite-
raturaembiogerontologiafreqüentementetomecomolongevidade
o tempotranscorridoentreo nascimentoeamorte,muitasespé-
ciespossuemdesenvolvimentoespecialmenteprolongado,oulonga
existênciaem estágiosjuvenise brevesperíodosdevidaadulta
seguidosderápidasenescência.
o Fenômenodo Envelhecimento
A percepçãodo fatodequeosorganismosvivosenvelhecem
nãogeracontrovérsias.A partirdasimplesobservaçãodarealida-
de,épossívelperceberessefenômeno.Pode-se,também,plane-
jareexecutarestratégiasdeinvestigaçãoparaidentificareanalisar
váriosaspectosdoenvelhecimento.Porém,váriospontosdecon-
trovérsiasurgemnomomentodeestabelecerindicadoresparaas
variáveisenvolvidasnoprocesso.Aosurgirdiscordânciasobrequais
seriamosindicadorescapazesdeidentificaroumensurarasvari-
áveisenvolvidasnofenômeno,estabelece-seadificuldadedecons-
truirconceitosfundamentaisquepossamserarticuladosemcons-
truçõeslógicasexplicativasdoenvelhecimento.
Essavariedadedeconceitos,muitasvezesconflitantes,quepro-
curamrepresentarasvariáveisenvolvidasnoprocessodeenvelhe-
cimentopormeiodesuascaracterísticasgerais,provocaaformu-
laçãodeumagrandevariedadededefiniçõesparaummesmoas-
pectodo fenômeno.Assim,a inclusãodedeterminadofat9,ca-
racterísticaoufunçãoemclassesquepermitamorganizá-Iosnum
sistematoma-seextremamentedifícildentrodaáreadeconheci-
mentodenominadadeGerontologiaouCiênciasdoEnvelhecimen-
to.Comoresultantedisso,surgeumgrandenúmerodeteoriasque
sepropõemaexplicaro fenômeno,porémcadaumacomo pró-
prio conjuntodeconceitos,fatose indicadores.
Outroaspectoquetemforteinfluêncianadeterminaçãodessa
variedadedeteoriasé o fenômenodo envelhecimentoemsi.Os
organismosvivossãosistemasinterativosdesubsistemase,por-
tanto,complexos,hierárquicosenão-lineares.Formam,figurati-
vamente,umgrandemosaicodeprocessosou umgrandefractal
dinâmico.Assim,algumasteoriastêmdificuldadedesesustentar,
poisapóiam-senumaconcepçãoingênuasegundoaqualumadada
alteraçãobiológicaqueocorrecomo passardotempopoderiaser
provocadapor umacausaparticul~r,o quecontrariaa noçãode
sistemashierárquicosinterativos.E por issoquenãohápossibili-
dadede interviremalgumpontodo sistemademodoa afetá-Io
demaneiraglobalealterarocursodasmudançasaolongodotem-
po.Emoutraspalavras,époressemotivoque,dificilmente,exis-
tiráo elixirdajuventude,o genequecontrolao envelhecimento
ou o tratamentorejuvenescedor.
Frenteà complexidadeinerentea um sistemahierárquico
interativo,apareceadificuldadedeinvestigaro fenômenodoenve-
lhecimentocomoumtodoe, emconseqüência,dedemonstrara
validadedashipótesesformuladasatravésdemetodologiacientífica
rigorosa.Essadificuldadepodeserresumidanospontosqueseguem:
1. A testagemdamaioriadasteoriasdemandaumgrandeaporte
financeiro,muitotempoparaasuaexecuçãoeautilizaçãodetécnicassofisticadas,muitasdelasaindanãoestabelecidas.
2. A ausênciadeumadefiniçãoclaraedeaceitaçãogeraldopró-
prio processodeenvelhecimento.
3. A formulaçãodasteoriasémuitorecentee poucodiscutida.
4. O pequenonúmerodecientistasenvolvidosnainvestigaçãodo
processodeenvelhecimentocontribuiparaapoucadiscussão
dasteorias,bemcomoparao pequenonúmerodepesquisas
voltadasparaacomprovaçãodehipótesesquepoderiamvali-
darourefutarasteoriaspropostas.
5. O estudodoprocessodeenvelhecimentodossereshumanosé
fortementeinfluenciadopelocontextoculturaldaspopulações
investigadasedosprópriospesquisadores.
6. Apesardeo processodeenvelhecimentoevocarcuriosidadee
expectativasindividuaisaltas,muitosinvestigadoreseagências
defomentodepesquisanãodemonstrammuitointeressepelo
tema,poisasinvestigaçõessãocomplexas,carasedemoradas,
combaixoretomoemtermosdenúmerodepublicaçõesede
aplicabilidadeimediata.
7. Por sercomplexoe envolvertodososaspectosdo servivo,o
estudodo envelhecimentoexigequeeleocorra,no mínimo,
deformamultidisciplinar.No casodatestagemdeteoriasvai
além,exigindoqueseatinjaainterdisciplinaridade.Do ponto
devistadeumainvestigação,toma-senecessáriaaconstituição
deequipesdepesquisadoresdediversasáreasatuandodema-
neiraintegrada,o que,namaioriadasvezes,émuitodifícilde
. organizar.
A conjunçãodosfatoresexpostos,emespecialo último,con~
duza formulaçõesteóricassintéticas,limitadasavisõespróprias
deumapessoaougrupo,que,poressemotivo,setomamparci-
ais,dentrodeumaabordagemrestrita.Tudo issolevaaproposi-
çõescomalgumviésdeorigem,geralmenteunidimensionais,con-
trariandoamultidimensionalidadedoenvelhecimentoegerando
sistemasteóricosnão-preditivos.
Visão Geral das Teorias Correntes
Existemdiversosmodosdeclassificareorganizarasdiferentes
teoriasdo envelhecimento.Hart e Turturro (1983)sugerirama
adoçãodeumaescalacrescentede abrangência:teoriasdebase
celular,teoriasbaseadasemórgãosesistemas,teoriaspopulacio-
naise,finalmente,teoriasintegrativas.Hayflick(1985)optoupor
umaescalamaisrestrita:teoriasbaseadasemórgãos,debasefisi-
ológicaedebasegenômica.Finch (1990)divideasteoriassobre
o envelhecimentoem dois grandesgrupos:evolutivase não-
evolutivas.Segundoesseautor,asteoriasevolutivasseocupariam
dejustificaropapeldasenescênciaatravésdosgruposHlogenéticos,
enquantoasnão-evolutivasseconcentrariamnosmecanismos
celulares,fisiológicose ambientaisqueatuamsobreo processo.
Numarevisãosobreo assunto,Arking(1998)sugeriuo em-
pregodeumaclassificaçãodual,segundoaqualdeve-seconside-
rarseateoriapropostasugerequeosefeitosporeladescritossão
exercidosemtodasascélulasounamaioriadelas,constituindoo
ramodasteoriasintracelulares,ou seosmesmossãoexercidos
principalmentesobrecomponentesestruturaisousobremecanis-
TeoriasBiológicasdo Envelhecimento/ 15
mosreguladores,interligandogruposdediferentescélulas(teori-
asintercelulares).Dentrodessamesmaperspectiva,deve-selevar
emconta,também,seosefeitospostuladosporcadateoriaaconte-
cemacidentalmente(teoriasestocásticas)oucomoresultadodas
cascatasderetroalimentaçãohierárquicascaracterísticasdasespé-
cies(teoriassistêmicas).Assimsendo,umateoriapodesersimul-
taneamenteintracelulare estocástica,ou intercelularesistêmica
e vice-versa.O pontodevistaevolutivonãoconsistiriaemum
conjuntodeteoriasàparte,fazendopartedecadateoriaindhidu-
aiemfunçãodesuaabrangência.
Apesardasdificuldadesemclassificarasteoriasdoenvelheci-
mento,o méritomaiordaclassificaçãodeArkingé oferecerum
painelanalíticoquepermiteodesenvolvimentodeumadiscussão
linearsimples,adiandoa integraçãodostópicosatéo final.Essa
integraçãoenvolveo conceitodequeo organismovivoénormal-
mentemantidoporumarededeprocessosqueoperamparalela-
mente e uns com os outros, constituindo-se num sistema
homeostático.Portanto,nestetexto,optamospelasistematização
de.Arkingparaapresentarosfundamentosdasteoriasqueprocu-
rameJ.:plicaro fenômenodoenvelhecimentobiológico.
TeoriasEstocásticas
Pode-seconstatarcertaregularidadeprevisívelnoprocessode
envelhecimento,tantonoqueserefereàlonge,idademáximade
cadaespécie,comonosentidodaexistênciadeumdeterminado
padrãode mudançasfisiológicaspassíveisdedescriçãoe quese
esperaqueaconteçamcomo avançarda idade.Assim,parece
improvávelqueumprocessotãoordenadocomooenvelhecimento
sedevaafatoresaleatóriosouestocásticos.Contudo,essaidéiaé
." ~s-teorias quepostulamsera.deterioraçãoasso~ àida-
'1 v deavançadade,idaàacumulaçãodedanosmolecularesqueocor-
remaoacaso.Tais macromoléculasdefeituosaspoderiamseacu-
mularatravésdediferentesmecanismos:falhaemreparardanos
ou erroscausadosaleatoriamentenasíntesedemacromoléculas.
Em ambososcasos,haveriaperdadefunçãoe deinformaçãovi-
taisparaascélulas.A quantidadedessasmacromoléculasincorre-
tasalcançariaumnívelemquealgumasoutodasascélulasdeum
servivoestariamtãodeficientes,metabolicamente,apontodecau-
saremamortedopróprioorganismo.
Emborataisteoriasforneçammecanismosparaexplicaros
declíniosfisiológicosobservadoscomaidade,duaspremissasadi-
cionaisdevemserlevadasemcontaaosetentarcompreendercomo
danosaleatóriosoriginammudançassistêmicas:primeiro,é ne-
cessárioestabelecerquaiscélulas,tecidosou organismospossui-
'riamtiposespecíficosdemoléculasquesãoparticularmentesen-
síveisa certostiposdedano;segundo,é necessárioassumirque
espéciesde,ida longasãomaiscapazesdetolerartaisdanosque
espéciesdevidacurta.Emoutraspalavras,ouespéciesde,idalonga
têmsistemasdereparomelhores,outêmmaiorredundânciafun-
cionaldo queespéciesdevidacurta.
TEORIAS DE USO EDESGASTE
Asteoriasclassificadascomo"usoedesgaste"são,provavelmen-
te, asmaisantigasprecursorasdo conceitode falhade reparo.
Emboradesatualizadas,elaspersistem,possivelmentepor serem
reforçadasinconscientementeporobservaçõescotidianas.Nessa
concepção,o acúmulodeagressõesambientaisnodia-a-dialeva-
riaaodecréscimogradualdaeficiênciadoorganismoe,porfim,à
morte.Todososorganismossãoconstantementeexpostosa-in-
fecções,ferimentoseagressõesquecausamdanoslevesàscélulas,
aostecidoseaosórgãos.Umafraturapodesarar,maso ossonão
voltaráasertãoresistentequantoantesdeo ferimentoocorrer.
/'
Atualmente,trêsmotivoslógicoscontribuemparao descrédi-
to dessateoria:primeiro,animaiscriadosemambienteslivresde
patógenosoudeferimentosnãoapenasenvelhecem,comotam-
bémnãoapresentamqualqueraumentoemsualongevidademá-
xima;segundo,muitosdanosmenorespostuladospelateoriado
usoedesgastesãomudançasdependentesdotempo,queprovo-
camaumentonaprobabilidadedemorte,masnãoservemcomo
mecanismoscausaisparaoprocessodeenvelhecimento.Porexem-
plo,aperdadedentesemelefantespodelevaràmorteporinani-
ção,semqueestesapresentem,contudo,mudançassignificativas
emestruturaefunçãodeoutrosórgãosetecidosnomesmoperí-
odo;terceiro,ateoriaestádefasadaemrelaçãoaoconhecimento
biológico.Os avançosatuaisem biologiacelulare molecular
reformularamo conceitode"usoedesgaste",mostrandoqueele
nãoconstituiumateoria,massimumcomponentedeoutras.Por
exemplo,alteraçõesnatexturadacartilagemdasarticulaçõesem
vertebradospodemserdescritascomousoe desgaste,masnão
fornecemumaestruturaconceptualquepossibiliteentenderme-
lhoro processoou intervirnele.Entretanto,conceberessasalte-
raçõesnacartilagemcomosendoo resultadodemudançasrelacio-
nadascomaidade,naexpressãodegenesquecodificamproteo-
glicanas,podeguiarabordagensquepermitamumnívelmaiorde
compreensão.
PROTEíNAS ALTERADAS
Essateoriaestabelecequemudançasqueocorrememmolécu-
lasprotéicasapósa tradução,e quesãodependentesdo tempo,
provocariamalteraçõesconformacionaise mudariamaatividade
enzimática,comprometendoaeficiênciadacélula.Muitasevidên-
ciasexperimentaismostramqueessasalteraçõesnãoenvolvemnem
errosnaseqüênciadeseusaminoácidos,nemmudançascovalen-
tesqueseseguiriamàsmodificaçõesquímicaseàsligaçõescruza-
daspreexistentesnaproteína.Possivelmente,asenzimasaltera-
dassãomoléculasdelongavida,istoé,combaixataxadeturnover,
eresidemnacélulaporumtempolongoo bastanteparasofrerem
umadesnaturaçãosutilnoambientecitoplasmático.Calcula-seque
30 a 50%do totaldeproteínaemumanimalidosopodemser
compostosdeproteínaoxidada.Essedadoéreforçadopelofato
dea atividadeenzimáticapoderdecrescerde25 a 50%emani-
maisvelhos.Nessaconcepção,modificaçõesoxidativasseriamumconceitounificadorquepermitiriacompreenderasalterações
protéicasduranteo envelhecimento.Proteínasalteradasrepresen-
tariamumcasoespecialdo conceitodeligaçõescruzadas,envol-
vendomudançasconformacionaisquepoderiamsertantorever-
síveis(comonousodepontesdehidrogênioparaalteraraforma)
comoirreversíveis(usodeligaçõescovalentesparaestabelecerli-
gaçõescomoutrasmoléculas).
Um outrofatoraserlevadoemcontanahipótesedeproteínas
alteradasé o processamentodeproteínas.Essaatividadeparece
ficarmaislentacoma idade,aparentementedevidoa mudanças
desconhecidasnasviascitoplasmáticasdedegradação.A idéiade
queproteínasanormaisseacumulamcomo passardo tempoé
corroboradapeloaumentodaprobabilidadedeasproteínasdevida
longasofreremumamodificaçãopós-traduçãoe desealterarem
comaidade,aomesmotempoemqueataxadedegradaçãodimi-
nui.Assim,aalteraçãodaspropriedadesenzimáticaspodeafetara
célulademodomaisabrangentedo queo reduzidonúmerode
enzimasmostraria.
MUTAÇÕES SOMÁ TICAS
O acúmulodemutaçõessomáticasaolongodavidaalterariaa
informaçãogenéticaereduziriaaeficiênciadacélulaatéumnível
16 I TeoriasBiológicasdoEnvelhecimento
I
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incompatívelcomavida.Essaidéiasurgiuapartirdo postulado
dequealongevidadeespecíficadecadaespécieresultariadetaxas
dedanosaleatóriosquepoderiamtomarinativasgrandesporções
decromossomos,oumesmocromossomosinteiros.
Já foiobservadoqueo aumentonataxadeanormalidadesem
linfócitoshumanosseriaumafunçãodaidadedodoador.Cromos-
somosdehumanosidososparecemsermaisfrágeisdoqueosde
humanosjovens,umavezquea taxade quebrasinduzidapela
aminopterinaémaisaltanoscromossomosdosprimeiros.O caso
daaneuploidia,entretanto,podeserdescartadocomotendoin-
fluêncianoenvelhecimento,umavezquesuafreqüênciaébaixa,
mesmoemdoadoresidosos.Alémdisso,taisperdasdecromos-
somosnãosãoobservadasemoutrascélulassomáticas.Entretan-
to,commuitopoucasexceções,taisanormalidadessurgemdedano
aleatórioqueresultatantoemalteraçõesnuméricascomoestru-
turaisnoscromossomos.
Célulasobtidasde indivíduoscomprogeriae colocadasem
culturacaracterizam-sepor terumalongevidademuitolimitada.
O motivoparaesseencurtamentodavidainvitroestarialigadoao
fatodequeoscromossomosdessascélulassãoextraordinariamente
instáveisesofremperdaserearranjoscromossômicoscaracterís-
ticos.A relaçãodessedadocomaspectosgeraisdasíndromenão
é clara,embora,comrelaçãoà síndromedeWemer,tenhasido
sugeridoqueo responsávelsejaumdefeitonogenequeseimagi-
nacodificarumahelicaseenvolvidaemreparaçãodeDNA. Con-
tudo,estudosfeitosemtecidosnormaisinvivonãorevelaramdano
cromossômicovisível,mesmoemtecidosenvelhecidos.Ou seja,
nemtododanocromossômicopoderesultaremanormalidades
visíveis.
A literaturamostraumaumentodecertasanormalidadescro-
mossômicasemcélulassomáticasaolongodavida,principalmen-
teemrespostaàradiaçãoouamutagênicos,masnãoháevidênci-
asdequetaisalteraçõestenhamefeitosfuncionais.Asduasúnicas
exceçõesconhecidasseriamaocorrênciadeaberraçõesedemu-
taçõesafetandogenesespecíficosparareparaçãodeDNA edociclo
celular,eainativaçãogênicaviaelementosdetransposição,resul-
tandoemlongevidadereduzida.Mas,aoseconsideraro envelhe-
cimentocomoum todo,hápoucosuporteexperimentalparaa
teoriadamutaçãosomática.
ERRO CATASTRÓFICO
Processosincorretosdetranscriçãoe/oudetraduçãodosáci-
dosnucléicosreduziriamaeficiênciacelularaumnívelincom-
patívelcomavida.Essahipótesedivergedasteoriasdemutação
somáticae dedanoao DNA, poispostulaqueo erro nainfor-
maçãoincidesobreoutrasmoléculasquenãoo DNA. A idéia
básicacontidanessateoriaé de quea.capacidadedacélulade
produzirseuconjuntonormaldeproteínasfuncionaisdepende
nãoapenasdacorretaespecificaçãogenéticadasseqüênciaspo-
lipeptídicas,mastambémdafidelidadedo aparatode síntese
protéica.Mesmoqueo genomanãocontenhanenhumamuta-
çãosomáticaou danono DNA, errospoderiamacontecerdu-
ranteo processodetradução.
Seasproteínasou RNAs erroneamentetraduzidostivessem
funçãonasínteseprotéica,esseserrosseriamtransmissíveisecu-
mulativos,levandoa um efeitoexponencialchamadode "erro
catastrófico".Um errocatastróficoaconteceriaquandoafreqüên-
ciadeerrosalcançasseumvalornoqualumoumaisprocessosvitais
paraacélulaassumissemumaineficiêncialetal.Semorreremcé-
lulasemquantidadessuficientesparacausaresseefeito,o resulta-
do seriao decréscimonacapacidadefuncionalquecaracterizao
envelhecimento.
DESDlFERENCIAÇÃO
Essaabordagemsugerequeo envelhecimentonormaldeum
organismoresultariadofatodeascélulasqueocompõemsedes-
viaremdeseuestadoapropriadodediferenciação.Célulasdife-
renciadascaracterizam-sepor suacapacidadedereprimirseleti-
vamenteaatividadedegenesdesnecessáriosparaasobrevivência
da célulae suasfunçõesparticulares.Assim, na hipótesede
desdiferenciação,mecanismoserrôneosdeativaçãoe repressão
gênicafariamacélulasintetizarproteínasdesnecessárias,diminu-
indoaeficiênciacelularatéamorte.Qualquerdecréscimooual-
teraçãodaespecificidadedosprocessosdeativação-repressão,
originadostalvezdemudançasdependentesdo tempo,poderia,
teoricamente,interferircomasfunçõescelularesatéesseponto.
A teoriadadesdiferenciaçãosupõequemudançasestocásticas
queocorremnoaparatoderegulaçãogênicaresultariamemmu-
dançasnaexpressãogênica.Essasmudançaspodemsermaisbem
detectadaspelapresença,emumtecido,deproteínasque,nor-
malmente,pertencemaoutrotecido.Dadosexperimentaisobti-
doscomcélulascultivadasindicamqueosmecanismosdecon-
trolegenéticonãoparecemrelaxarcoma idade.A despeitoda
ausênciadecomprovaçãoexperimental,essahipóteseaindaper-
manecesobinvestigação,devidoàpossibilidadedetestesemnível
molecular.
DANO OXIDATIVO E RADICAIS LIVRES
O princípiodessateoriaéquealongevidadeseriainversamen-
teproporcionalàextensãododanooxidativoediretamentepro-
porcionalàatividadedasdefesasantioxidantes.A teoriadodano
oxidativopostulaquetodasasdeficiênciasfisiológicascaracterís-
ticasdemudançasrealmenterelacionadascomaidade,ouamaioria
delas,podemseratribuídasaosdanosintracelularesproduzidos
pelosradicaislivres.Sabe-sequediversasbiomoléculasdiferentes
sãoatacadasporradicaislivres.PeroxidaçãolipídicaedanoaoDNA
são,provavelmente,osexemplosmaisimportantes.O dano"em
rede"produzidoseriaoresultadodediversasvariáveiscomplexas,
taiscomootipoderadicalpresente,suataxadeprodução,ainte-
gridadeestruturaldascélulaseaatividadedosdiferentessistemas
dedefesaantioxidantepresentesnoorganismo.
Apesarde plausível,esseconceitonãopodeserclaramente
provadoounegadoporumúnicoexperimento.Diversostiposde
evidênciastêmsidolevantadosparatestaressateoria,masainda
existemmuitascontrovérsias.Apesardisso,arelaçãoentreoxida-
ção,substânciasantioxidanteseenvelhecimento,mesmosemcom-
provaçãodefinitiva,temservidodesuporteparajustificaro uso
defármacoseapráticadeterapiassupostamente"antienvelheci-
mento".
LlPOFUSCINA E O ACÚMULO DEDETRITOS
Emsuaformamaissimples,ateoriadosdetritospropõequeo
envelhecimentocelularé causadopeloacúmulointracelularde
produtosdometabolismoquenãopodemserdestruídosoueli-
minados,excetopeloprocessodedivisãocelular.Jáébemconhe-
cidoo fatodequecélulaspós-mitóticas,comoneurôniosecélu-
las de músculocardíaco,acumulamdepósitosde pigmentos
castanho-amarelados,ricosemlipídios,duranteo processode
envelhecimento.Essesgrânulosdelipofuscinaforamobservados
inicialmenteem1842etiveramsuarelaçãocomo envelhecimen-
to primeirosugeridaem 1886.Acredita-sequelipofuscinasge-
ralmentesurgemcomoresultadodeauto-oxidaçãoinduzidapor
radicaislivresemcomponentescelulares,principalmenteestru-
turasdemembranaquecontenhamlipídiosinsaturados.Entre-
tanto,nenhumaevidênciasugerequealipofuscinaemsisejadano-
TeoriasBiológicasdoEnvelhecimento/ 17
sa,oumesmoquepossaservirderegistrodaatividademetabólica
pregressadequalquerorganismo.
Por outrolado,o processometabólicocelularpoderiaprovo-
caraformaçãodeoutrassubstânciasaindanãoidentificadasque,
damesmaformaquealipofuscina,seacumulariamnointeriorda
célula.Duassituaçõespoderiamacontecerentão:umaseriaafor-
maçãode substânciasque,mesmoinertese seminfluêncianos
processos celulares, se acumulariamocupando espaçoe,
gradativamente,prejudicariamasatividadesdacélula;naoutra
situação,osprodutosnão-excretáveisteriamaçãotóxicaouper-
turbariamdealgumaformaasatividadescelulares,provocandoodeclíniodasfunçõesdacélula,comreflexosnotecidodequefaz
parte.
MUDANÇAS PÓS-TRADUÇÃO EM PROTEíNAS
Modificaçõesquímicasdependentesdotempoocorrendoem
macromoléculasimportantes(comoocolágenoeaelastina)com-
prometeriamasfunçõesdostecidosereduziriamaeficiênciace-
lular,culminandonamorte.Sabe-sequetaismodificaçõespós-
traducionaisocorremtantoemproteínascomoemácidosnucléicos,
e,logo,seusefeitosseriamlargamenteabrangentes.Asmudanças
postuladaspor essateoriaparecemestarrelacionadascom a
senescênciadapeleedeoutrostecidos.Emtecidocardíaco,aperda
daintegridadeestruturaldasfibrasconjuntivascausariaumaumen-
to dapressãosistólica,comefeitospleiotrópicosparao sistema
circulatórioaolongodo envelhecimento.
Já queumterçodoconteúdototaldeproteínasdeummamí-
fero é compostopor colágeno,asmudançasnessamolécula,à
medidaqueo indivíduoenvelhece,têmrepercussõesimportantes
empraticamentetodososaspectosmorfológicosefisiológicosdo
organismo.Ligaçõescruzadasentreproteínasformamumdossub-
gruposdessateoria.Muitasformasdeligaçãocruzadaentremolé-
culaspoderiamsurgircomoumefeitocolateraldosprodutosfor-
madospelalipoperoxidação.O processoqueoriginaligaçõescru-
zadasentreproteínasmaisconhecidoé a reaçãonão-enzimática
de proteínascomaglicosein l'ivO(glicosilação),paraformaros
produtosavançadosde glicosilação(AdvancedGlycosilationEnd
Products,AGEProductsouAGEs).Essescompostossãomodificações
pós-traduçãodo colágenopeloaçúcar.Sabe-sequeos níveisde
AGEs aumentamsignificativamentecoma idadeemhumanose
emanimais.
Reaçõesnão-enzimáticasde ligaçõescruzadassimilaresocor-
rementreaglicoseeproteínasintracelulares,comoahemoglobi-
na.Outrasmacromoléculasintracelularesimportantescomoo
DNA são,também,suscetíveisdedanopor ligaçãocruzadacom
glicose.Contudo, diferentementedasmoléculasde colágeno
extracelulares,o DNA tem mecanismosde reparaçãoque
minimizamessesdanos.
TeoriasSistêmicas
Embiologiamolecularsãousadostermos,taiscomoprograma
genéticoouprogramadedesenvolvimento,comoformasintética
dedescreveroseventosseqüenciaisecoordenadosque,emcon-
junto,constituemo desenvolvimentodosorganismos.O usode
metáforaadvindadacibernéticatomafácilassumirqueorigorea
precisãodotermoaplicadoàcomputaçãoéigualmenteválidopara
processosbiológicos.Issonãoé correto,poisamaioriadospro-
cessosatuantessobreo desenvolvimentonormaldeplantaseani-
maisnãoé diretamentecodificadaporseqüênciasdenucleotíde-
osnogenoma,como,porexemplo,éo casodocontatoedaco-
municaçãoentrecélulas,queé vitalparaa formaçãode órgãos.
Até ondesesabe,nenhumgenedirigeamigraçãodeumacélula
ectodérmicaatéumaposiçãoespecíficaondeelainteragecom
célulasmesodérmicascominstruçõescomplementares.Já queessas
sãopropriedadesquenãosãocodificadascomprecisãoemqual-
querfragmentodeDNA, nãoédesurpreenderquedoisorganis-
mosdiferentesdeumamesmaespéciemostrem,como tempo,
variaçõessignificativasmoduladaspeloambientee namaneira
comoessasinteraçõesde organizaçãocomplexasãoexpressas.
Tomemoso casodavelocidadededesenvolvimentoembrionário
emhumanos.O "programade desenvolvimento"emhumanos
originaumacriançaemtomode266dias.Entretanto,sabe-seque
aproximadamente75%dascriançasnascementre252e278dias,
e poucasnascemnosprazosmaiscurtose maislongos,sendoa
diferençanataxadedesenvohimentosuperiora 10%.Assim,seo
envelhecimentoocorredevidoaumtipodecascatasistêmicade
interaçõesentreosgenese o ambiente,seriabastanteplausível
admitirvariaçõescomparáveisquantoaotemponecessárioparaa
manifestaçãodosdiferentesbiomarcadoresdoenvelhecimento.
Apesardeexistiremgrandesdiferençasentreosmecanismos
propostosporcadateoriasistêmica,todassãofundamentalmente
enraizadasemumaabordagemgenéticaparaaanálisedoenvelhe-
cimento.Elasnãosãopuramentedeterministas,umavezqueto-
dasadmitem,emdiferentesgraus,amodulaçãoambientaldoen-
velhecimentoedalongevidade.
TEORIAS METABÓLICAS
Sabe-se,jádelongadata,queanimaismaioresapresentamlon-
gevidademaiordo queadeseusparentestaxonômicosdetama-
nhomenor,equeataxametabólicaseriainversamenteproporci-
onalaopesodocorpo.A ligaçãoentreessesdoisfatoslevouàidéia
dequea longevidadee o metabolismoestariamunidosemuma
relaçãocausal.Emalgunsorganismos,alteraçõesdataxametabó-
licainduzidaspor temperaturae/oudietaproduziriammudanças
correspondentesnalongevidade.Alémdisso,existemdadoscon-
sistentesmostrandoqueataxametabólicatendeadeclinarcoma
idadeavançada.Essase outrasobservaçõessimilareslevaramà
hipótesesegundoaqualalongevidadepodesermaisbementendida
comofunçãododeclíniometabólico.
Os doisprincipaisgruposdeteoriasmetabólicas,o dataxade
vidae do danoà mitocôndria,propõemdiferentesmecanismos
parao declíniometabólico,originandoassimprevisõesteóricas
diferentes.A teoriadataxadevidaestabelecequea longevidade
seriainversamenteproporcionalàtaxametabólica.Esseconceito
foi inspiradoemobservaçõesequivocadasnasquaisespéciesde
mamíferoscomdiferenteslongevidadesespecíficasgastavamuma
quantidadesimilardeenergiametabólicaporgramadepesocor-
poralporumadadalongevidade.Issoequivaleriaadizerquecélu-
lasanimaisteriamumaquantidadefixadecaloriasdisponíveispara
gastaraolongodavida.Essasprimeirasinterpretaçõesforamdes-
cartadasapósinvestigaçõesmostrarem,porexemplo,que77 di-
ferentesespéciesde mamíferosnão apresentamum potencial
metabólicodefinido,massimumespectrodepotenciais,varian-
do de220a780KCalporgramapor tempodevida.
Experimentoscominvertebradostambémtêmmostradoque
diferentesespéciestêmdiferentespotenciaismetabólicos.Con-
tudo,outrosdadossugeremque,dentrodecadaespécie,nãoha-
veriadiferençasnopotencialmetabólico,equediferentespopu-
laçõese indivíduosdamesmaespécieteriamosmesmosvalores
potenciais.
Observaçõescomanimaispecilotérmicos,cujataxametabóli-
caé proporcionalàtemperaturaambiente,mostraramqueesses
animaisvivemmaisàbaixatemperaturadoquequandomantidos
sob temperaturasmaisaltas.Contudo, estudosmaisrecentes
I
I
L
18 / TeoriasBiológicasdoEnvelhecimento
mostramqueo potencialmetabóliconãosódifereentreespécies,
mastambémnãosemantémemvaloresconstantesnemmesmo
paradiferentespopulaçõesdeumamesmaespécie.Maisimpor-
tantesdoqueataxametabólicaemsiseriamosdiferentespadrões
decontroledometabolismoobservadosentreindivíduosselecio-
nadosparalongevidadeaumentada,oumutantesparalongevida-
deaumentadae suaspopulações-controle.O controledo meta-
bolismoparecesero motivodasdiferençasnalongevidade.
Asteoriasdedanomitocondrialsugeremqueosdanoscumu-
lativosdooxigêniosobreamitocôndriaseriamosresponsáveispelo
declínionodesempenhofisiológicodascélulasduranteoenvelhe-
cimento.Esseefeitosefariasentirprincipalmentesobreascélu-
lasdiferenciadas,quenãosedividem,ouqueo fazemlentamente,
asquaisapresentamumabaixataxadeturnover,quandocompara-
dascomascélulasnãodiferenciadasdedivisãorápida.A produ-
çãodeenergiaseriagradualmentecomprometida,àmedidaque
asestruturasresponsáveispelaproduçãodeenergia,namembra-
namitocondrialinterna,fossemlesadaspelodanoperoxidativo.
Issoexplicariaasbaixastaxasmetabólicasobservadasemcélulas
envelhecidas.
Umaconexãointeressanteentreateoriadodanooxidativonas
mitocôndriascomateoriadataxametabólicafoibaseadanapre-
missadequemitocôndriascomreduzidacapacidaderespiratória
causadaporumadeleçãoou mutaçãonoDNA mitocondrialiri-
am,conseqüentemente,infligirmenosdanosàsuasprópriasmem-
branasdo queocorreriaemmitocôndriasnormais.Comoresul-
tado,a mitocôndriamutadairia sofrerdegradaçõeslisossomais
menosfreqüentesdo quea mitocôndrianormale, assim,teria
maioreschancesdesobreviveredesereplicar.Casoessadeleção
ou mutaçãoocorresseemumamitocôndriadeumacélulanão-
divisível,elarapidamentepovoariaessacélulae,logo,destruiriaa
capacidaderespiratóriadamesma.Essahip6tese,chamada"aso-
brevivênciadomaislento",aindanãofoitestadaexperimentalmen-
te.Contudo,suasimplicaçõessãoconsistentescommuitoscená-
riosdedanooxidativoàmitocôndria,comonocasodateoriade
danoexponencialpor déficitenergético,segundoaqualumnú-
merocadavezmenordemitocôndriasfuncionaisprecisaarcarcom
a demandaenergéticatotaldacélula,aumentandoexponencial-
menteataxadedanooxidativoasimesmas.As disfunçõesmito-
condriaistêmsuasfreqüênciasaumentadascomaidadeemmui-
tosorganismos,incluindohumanos.Apesardea teoriado dano
mitocondrialaindaestarsobavaliaçãoexperimental,elaperma-nececomoumapossibilidadeintrigante,dadasuacoerênciain-
ternaesuaamplarelaçãocomdiversasoutrashipóteses,tantosis-
têmicasquantoestocásticas.
TEORIAS GENÉTICAS
Asteoriasdessegruposugeremquemudançasnaexpressãogênica
causariammodificaçõessenescentesnascélulas.Váriosmecanismos
sãopropostos.As mudançaspoderiamsergeraisou específicas,
podendoatuaremnívelintraou extracelular.O númeromínimo
degenesnecessáriosparaestendersignificativamentealongevidade
parecenãosermuitogrande,indodeumlocusemC.ele8ansadois
emNeurosporaeDrosophila,e a seisoumaisno camundongo.Isso
nãosignifica,logicamente,queumouseisgenessejamresponsáveis
pelalongevidade.A interpretaçãomaisrealistadessecenárioseriaa
deque,dentrodocontextodeumdadogen6tipocomumalonge-
vidadeparticular,alteraçõesnaatividadedessespoucosgenesseri-
amosuficienteparadeslocaroequilíbriodasfunçõesgenômicaspara
umalongevidadeaumentada.
Dadascertasdiferençasentreosgen6tiposdepopulaçõesdi-
ferentesdemesmaespécie,nãoestáclarosealteraçõesnosmes-
mosgenesproduziriamamesmamodulaçãonalongevidade.Deve-
seteremmentequeestamoslidandocomredesgenéticas,con-
juntosdegeneseviasdesinalizaçãounidasemumcircuitoque
seriaanálogoaumcircuitoelétricoderetroalimentação.Quando
fazemosumaperguntasobreascaracterísticasdessecircuito,a
respostadepende,emgrandeparte,decomonossaperguntafoi
formulada.
De modoa sintetizaraomáximoo focode abordagenspara
gruposdegenesespecíficos,forampropostoscomomecanismos
genéticosbásicosatuantesnalongevidadeasenzimasde defesa
antioxidante,ossistemasdecontroledasínteseprotéicaeasmu-
dançasnaexpressãogênicainduzidaspelarestriçãocal6rica.Além
darestriçãodecalorias,outrostiposdeinfluêncianutricionalso-
brea expressãogênicapodemsercitados,comoa diferençade
longevidadeemcastasdeabelhassociais:asrainhas,reprodutiva-
menteativas,vivemmuitosanos,enquantoasoperárias,não-re-
produtoras,vivemmenosdeumano.A únicadiferençaentrees-
sasfêmeas,geneticamenteidênticas,équeasrainhassãoalimen-
tadascomgeléiarealduranteseudesenvolvimento.Essadiferen-
çanaalimentaçãoinduzaumregimehormonaldiferentequere-
sultanaativaçãodediferentespadrõesdeexpressãogênica,um
levandoàesterilidadeeàvidacurta,o outroàfertilidadeeàlon-
gevidadesuperior.
Outrosmecanismospassíveisdeconstituirumabasegenômica
parao envelhecimentoseriamo encurtamentodostelômeros,le-
vandoàperdadeinformaçãogenéticaeàinstabilidadegenômica
aolongodavida;atransduçãodesinaiseaatenuaçãodatransmis-
sãode informações,comono casodamanutençãodoequilíbrio
entreproliferaçãocelulare apoptose.Estaúltimaabordagemé
muitoinstigante,umavezqueosdiversosefeitospleiotrópicos
observadosnalongevidade,bemcomoinfluênciasambientaisdi-
versas,apontamparaaexistênciadetodoumaparatoderecep-
ção,codificaçãoetransmissãodeestímulosdoambienteaogeno-
ma,desteàsfunçõescelularese,finalmente,entreasdiversasfun-
çõesenvolvidasnocontroledahomeostasia.Contudo,suaavalia-
çãoexperimentalé lentadevidoaoimensonúmerodevariáveise
à limitaçãodastécnicasdeexploraçãodisponíveis.
APOPTOSE
A apoptose,tambémchamadade morteprogramadaou de
"suicídio"decertascélulas,seriainduzidaporsinaisextracelulares.
A despeitodaheterogeneidadedossinais,todosparecemdirigir-
seaumalvo,umgeneouconjuntodegenesqueativaráumpro-
gramadeapoptose.A falhaemreprimiroueminduzirapoptose
provavelmenteé responsávelpor diversasdoenças.Contudo,o
papeldaapoptoseno envelhecimentonão-patológicoaindanão
foi esclarecido.
FAGOCITOSE
Nessecaso,célulassenescentesapresentariamproteínasde
membranatípicas,queasidentificariameasmarcariamcomoalvo
paraadestruiçãoporoutrascélulas,taiscomoosmacrófagos.Já
foi comprovadaexperimentalmente,massuaaçãoémuitorestri-
ta,comoocorrecomascélulasvermelhasdosangue.
TEORIAS NEUROENDÓCRINAS
Essegrupodeteoriaspostulaqueafalênciaprogressivadecé-
lulascomfunçõesintegradorasespecíficaslevariaaocolapsoda
homeostasiacorporal,àsenescênciaeàmorte.Devidoaoimpor-
tantepapeldesempenhadopeloeixohipotálamo-pituitáriaepelo
sistemalímbiconaregulaçãodasatividadesfisiol6gicas,quaisquer
mudançasnaexpressãogênicanessasregiõesdo cérebroseriam
'!!!!!'
degrandeinteresse,umavezqueseriamtantodevidasamudan-
çasnosníveisperiféricosdehormônioscomoamudançasnosníveis
tróficosde hormônios.Algumasinvestigaçõesmostramqueas
seqüênciasparagenesenvolvidosem funçõesneuroendócrinas
podemserqualitativamentealteradascomaidadeequeafreqüên-
ciadessasmutaçõessomáticaspodesermoduladapelaexposição
crônicaadeterminadoshormônios.
O exatopapeldocomplexoneuroendócrinoaindanãoestáclaro
emcasosgerais,maspareceviraoencontrodaconcepçãosegun-
doaqualoscircuitosreguladoressãocompostos,provavelmente,
degenesemcascatae redesinterligadasdegenes.
TEORIAS IMUNOLÓGICAS
Do pontodevistaimunológico,alongevidadeseriadependen-
te dasvariantesdecertosgenesparao sistemaimunepresentes
nosindhlduos,algunsdelesestendendo,outrosencurtandoalon-
gevidade.Supõe-sequetaisgenesregulariamumalargavariedade
deprocessosbásicos,incluindoado sistemaneuroendócrino.A
falhadessemecanismoderetroalimentaçãolevariaà falênciada
homeostasiacorporaleàmorte.Estudoslongitudinaisdemudanças
relacionadascomaidadeemprimatasdelaboratóriosugeremque
o númeroeostiposdelinfócitosmudamcomaidade.A hipótese
básicaéadequeessasreduçõesqualitativasequantitativasnares-
postaimuneseriam,emparte,diretaou indiretamentedevidasà
involuçãoinicialeaoenvelhecimentodo timo.
O timopareceestarenvolvidonaregulaçãodaintensidadeda
respostaimune.Entretanto,parecehaverevidênciasde queas
perdasrelacionadascomaidadenafunçãoimunepodemserre-
vertidas,ao menosparcialmente,como no casoda restrição
calórica.Dadoscomoessessugeremque,pelomenos,algumasdas
mudançasqueocorremnosistemaimunenãopoderiamserclas-
sificadascomoenvelhecimento.Por outrolado,essateoriatem
validadebastanterestrita,já quenãopodesergeneralizadapara
todososseresvivos,poiso sistemaimuneorganizadoocorreso-
mentenosgruposmaisevoluídosdaescalazoológica.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Comestaapresentaçãosumáriadasprincipaisteoriasbiológi-
cassobrefenômenobiológicodoenvelhecimento,ficaevidenteque
existemváriasformasdeabordagemdomesmo.Issocorroboraas
afirmaçõesiniciaisdestecapítulo,evidenciandoqueaindafalta
muitainvestigaçãoparasechegaraumconsensosobreosconcei-
tosbásicosquepossamdefiniro processodeenvelhecimento.A
ausênciadessesconceitossedimentadosimpedeaformulaçãode
umateoriafundamentalqueexplique,elucide,interpreteeunifi-
queodomíniodefenômenosenvolvidosnoenvelhecimento.Muito
provavelmente,nenhumadasteoriasaquiexpostasestejacomple-
tamentecorreta.Talveztodascontenhamaexplicaçãodealguma
partedo mosaico,masmuitaspesquisasaindaserãonecessárias
paraquesetenhaumaexplicaçãounificadadessefenômeno
instigantequeéo envelhecimentodosseresvivos.
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