Leishmanioses

Prévia do material em texto

Leishmanioses
Histórico no Brasil:
Moreira 1895: botão endêmico dos países quentes (Botão da Bahia)
1909 leishmânias em úlceras cutâneas e nasobucofaríngeas (áreas de desmatamento)
1911: forma mucosa
Gaspar Vianna: deu nome de Leishmania braziliensis
Aragão (1922) demonstrou o papel do flebotomíneo (mosquito) na transmissão da leishmaniose tegumentar
Forattini (1958): roedores silvestres parasitados; florestas SP
Leishmaniose tegumentar
Cutânea: localizada, múltipla, disseminada ou difusa
Mucosa
Etiologia:
Protozoário flagelado heteróxeno
Protozoa, Sarcomastigophora, mastigophora, Kinetoplastida, trypanosomatidae
Cutanea:
Subgeneros Leishmania e Vianna
Brasil: amazonenses, guyanensis, braziliensis
Leishmaniose cutânea:
Parasitas ic obrigatórios, SMF de mamíferos
Amastigotas e promastigotas
Divisao por fissão binaria
Variabilidade: troca genética spp. e mutações
Promastigotas móvel, flagelada, vive extracelular, forma infectante para o homem, vive no instestino anterior do inseto vetor
Cultivavel 
Uma vez fagocitadas, perdem o flagelo
- Amastigotas:
Intracelular, arredondada, nos tecidos
Estrutura para nuclear – kinetoplasto
Proteinas diferenciais de membrana (GP63)
Imunidade: estímulo e escape ao complemento; interação com o hospedeiro
Epidemiologia:
Antropoozonose negligenciada (OMS)
Notificação compulsória com novas áreas endêmicas
OM, Ásia central, Norte da África: Phlebotomus é o transmissor
L. major: soldados americanos
L. tropica: urbana
L. aethiopica: Quênia e etiópia
América Latina:
Brasil: amazonenses, braziliensis (mais ampla), guyanensis (muitos reservatórios)
Lutzomyia transmissor -> mais rural, reservatórios roedores
L. panamensis
L. peruviana
L. mexicana: argentina no sul
Vetor natural – transmissão:
Animal, artrópode, inseto, díptero, Phlebotominae, Phlebotomus ou Lutzomyia
16 spp. vetores Brasil
Hábito diurno, curta distância de voo
Nutrição do vetor
Pápula pós picada: facilitador inflamação -> macrófagos 
Eventual transmissão por transfusão
Reservatórios naturais e humano
Patogênese:
Doença depende de interação imune/evasão parasitária
Entrada promastigotas pela pele
Ação neuroendócrina: inflamação, macrófagos
Lise pelo complemento e fagocitose por neutrófilos
Adesão a novos macrófagos e fagocitose
Amastigotas no fagolisossomo: fissão binária
Adaptadas ao pH e metabolismo oxiativo do mo.
mo apresenta antígenos aos CD4
Respostas TH1 ou TH2: determina o tipo de lesão
O processo inflamatório é que gera a lesão. Leishmanias diferentes tem diferentes padrões inflamatórios e graus de ativação celular – diferentes lesões
Formas difusa (infiltrativa) e disseminada (acneiforme): quantidade de parasitas diferentes, lesões, resposta imune
Sinais e sintomas:
Incubação: 15 dias a 2 meses (visceral até 1 ano)
Nódulo pruriginoso (coceira)
Evolui para um úlcera indolor, ovalada, bordas elevadas, única (localizada) ou várias, fundo granuloso, eeco ou exsudativo, tamanho variado
Forma da úlcera -> diagnóstico diferencial
Linfonodomegalia: secundária à inflamação, mas precede a lesão
- Forma disseminada: pequenas e muitas lesões ulceradas ou não, acneiformes
- Forma difusa: extensas lesões infiltrativas na derme (de máculas a lesões nodulares por todo o corpo, principalmente orelha externa, face e membros)
Diagnóstico:
Lesões características em área endêmica ou viagem
Pesquisar o parasita no tecido: direta ou indireta: punção aspirativa, imprint, escarificação, com corantes específicos e microscopia
Cultivar em NTT, LIT e xeno (menos sensível), melhor em lesão ativa
Biopsia da lesão: caracteriza o infiltrado, Leishmania por coloração e imuno-histoquímica altamente específica
Intradermorreação de Montenegro (HT) – só na localizada
ELISA, IFI – até 95% sensibilidade em L. braziliensis
Western-blotting – trabalhoso e caro, 70%
PCR: sensível (90%) indisponível comercialmente
Diagnóstico diferencial necessário em alguns casos 
Tratamento:
Localizada: cicatrização espontânea (perigo)
Leishmanicidas: antimoniais pentavalentes – 20 dias, im dolorosa ou ev com internação
Pentamidina, anfotericina B (muitos efeitos adversos)
Novas anfotericinas lipídicas (menos tóxicas, pouco disponiveis no SUS)
Miltefosine oral (já disponivel no Brasil)
Medicações tópicas (eficácia menor)
Seguimento de pacientes mensal e determinação de cura – 3 meses após tratar
Recidiva: até um ano, e não cura: falha a dois tratamentos completos
Profilaxia:
Não tem vacinas efetivas ainda -> proteção mas não fica completamente imune
Leishmanização: em desuso exceto no OM 
Áreas endêmicas: mosquiteiros, telas, inseticidas e peridomicílio (piretróides e carbamatos)
Repelentes e indumentária (viajantes e trabalhadores)
Higiene e limpeza
Tratamento do homem e animais domésticos (interromper o ciclo)
Busca ativa de casos e tratamento
Leishmaniose mucosa:
Leishmania (viannia) braziliensis
Metástase da forma cutanea não tratada 3 a 8% simultanea ou após anos
Septo nasal e orofaringe
Prevalece em homens acima de 40 anos
Patogenia: 
Maior resposta prolifertativa de linfócitos
Muita inflamação e destruição tecidual, progressiva e irreversível 
TNF alfa, infiltrado, IFN gama, IL4
IL4 inibe macrófago – cicatrização dificil
Antígenos permanentes e TNF pós-terapia: recidiva inflamatória
Sinais e sintomas:
Septo nasal, seios da face, ducto lacrimal e córnea
Palato: lesoes granulomatosas dolorosas
Laringe e pregas vocais, aspirado pulmonar
Brônquios e traqueomalácia
Diagnóstico:
Clínico: exige diferencial -> hanseniase, neoplasisas, sífilis, etc
Intradérmica de Montenegro frequentemente positivas
Sorologia (RIFI e ELISA)
Biópsia e anatomopatológico (infiltrado inflamatório cronico inespecífico, granuloma, raramente amastigotas), importante porque é diferencial
Imunohistoquímica para antígenos em lesoes
PCR: diagnostica até a espécie, porem é inviável no SUS
Tratamento:
- Antimoniais pentavalentes – 20mg/kg/dia, 30 dias (im ou ev)
Atua no metabolismo energético de amastigotas (glicólise e beta oxidação)
Contra indicações: gestação, cardiopatias, nefropatias e hepatopatias
Necessários previamente: ECG (durante tambem), dosagem da creatinina e ureia, leucograma
Associação com pentoxifilina (em casos de falhas)
Efeitos colaterais incontáveis (náuseas e cefaleia até morte súbita)
- Anfotericina B deoxicolato
Interage com ergosterol de membrana, causando aumento de permeabilidade e morte
Intravenosa; 1 a 1,5 g (muito demorada)
Contra indicação: gestantes, cardiopatias e nefropatias
Efeitos colaterais diversos: febre, cefaleia, hipocalemia, etc
Necessário dosar, durante o tratamento: sódio, potássio, magnésio, etc (exames durante o tratamento)
- Pentamidina, im ou ev
Interfere na síntese de DNA, altera o cinetoplasto e fragmenta a membrana mitocondrial
3 a 10 x 4 mg/kg/dia, dias alternados
Contra indicações: gravidez, diabete, nefropatias, cardiopatias
Efeitos adversos: náuseas, vomitos, cefaleia, hipoglicemia, hipotensao, aumento de ureia e creatinina, etc
Durante o tratamento: ECG, dosar glicemia, creatinina e ureia
- anfotericina B de formulações lipídicas, 2g (infusao total) -> cara, mas muito eficiente e menos evasiva
- Miltefosina: uso oral, altera a composição da membrana do parasito, ainda pouco usada no Brasil
Profilaxia: tratar forma tegumentar
Leishmaniose visceral:
Caracterizada por febre irregular, manifestações respiratórias e intestinais, emagrecimento, hepatoesplenomegalia, micropoliadenopatias e pancitopenia
Fatal, se não tratada, por bacterioses secundárias e disturbios de coagulação
Etiologia: complexo donovani: L. donovani, L. chagasi, L. infantum
Epidemiologia:
Regioes tropicais de todo o mundo
Brasil: áreas rurais, periurbanas e urbanas
OMS: 500 mil casos/ano (subnotificado, chegando a 1,5 mi, com 500 mil mortes)
Brasil: 2000-3000 casos/ano
- L. infantum: bacia do mediterrâneo, China – ampla diversidade de vetores (P. perniciosus), zoonose: cão, canídeos, roedores
- L. chagasi: américas, L. longipalpis; cão reservatório principal; outros canídeos (gambás e raposas) e DIdelphis spp. (sacrifício de cães)
- L. donovani: áfrica e sudesteasiático, vetores P.martini, P. orientale, P. argentipes; rato do Nilo reservatório; antroponose
Co-infecção por HIV:
Frequente
Notificada basicamente por países europeus
Homens adultos
Ruralização da AIDS x urbanização de LV
Leishmani complexo donovani:
- amastigotas: nos vacúolos digestivos de vertebrados, ovais e muito pequenas, cinetoplasto, flagelo rudimentar contido no saco flagelar
- promastigotas: flagelo único, sem membrana ondulante, extracelulares, tubo alimentar do vetor
Gp63 LPG: escape à imunidade (proteinas de membrana que promovem), interação hospedeiro
Transmissão e ciclo de vida:
Vetor e hi: fêmeas de Lutzomyia longipalpis (L. chagasi), manhã e tarde
Amastigotas transformam em promastigotas: 15h (fissão binária)
Promastigotas: i. médio e i. anterior; picada e regurgitação
Promastigotas fagocitadas por macrófagos (saliva do inseto: peptídeos inflamatórios, ecape à lise inespecífica pelo complemento)
Transformam-se em amastigotas dentro do macrofago
Multiplicam-se por fissao binárias
Macrófagos rompe-se
Patogenia: 
Assintomáticos, imunes, oligossintomáticos, cura espontânea
Gp63: parasita não destruido pelo complemento
Evolução clássica: resposta TH2, depende de fatores do hospedeiro – promotores de TNF, IL12 e NK, interferon gama
Leishmania do complexo donovani inibe a produção de IL12 (TH1) em macrófagos
Na TH2: macrófagos se rompem
Amastigotas invadem outros macrófagos
Macrófagos parasitados produzem GM-CSF e outros quimioatrantes – multiplicação exponencial do parasita
Células de Langerhans disseminam parasitas para linfonodos, baço fígado e medula óssea
Citocinas TH2: resposta LB, IgM e IgG
Imunocomplexos e anti-imunoglobulinas 
OBS: reação de Montenegro negativa (não tem TH1)
Sinais e sintomas: 
Pela sintomatoliga: aparente e inaparente:
Inaparente: diagnóstico sorológico mimetizavel; sem indicação terapeutica
Importante: incubação 3 meses
Aparentes: variam muito: discretas à letalidade
Suspeita clínica: febre persistente, adinamia, anemia, espleno e/ou hepatomegalia
Evolução clínica:
Periodo inicial: febre irregular, palidez, cutaneo-mucosa, hepatoesplenomegalia, discreta, tosse seca e diarreia
Relato de uso irregular de antibacterianos (confundidos)
Período de estado: 
Sinais iniciais exarcebados: febre com dois picos diários, baço elástico, crescido e endurecido, fígado crescido, emagrecimento, etc
Procura pelo serviço médico decorre de histórico clinico arrastado
Período final:
Febre continua e comprometimento geral, desnutrição, edema de membros inferiores, disturbios hemorrágicos, icterícia, ascite
Óbitos: pneumonias, sepses, insuficiencia caríaca, hemorragias digestivas, gastrenterites
Sintomas na co-infecção HIV
LV oportunista
Sinais de LV confundidos
Febre, hepatoesplenomegalia, linfadenomegalia
Cutâneas, respiratóriasm gastrointesinais
Diagnóstico:
Pancitopenia, hipergamaglobulinemia, hipalbuminemia: intennsidade varia com a fase
Período de estado: alterações evidentes ao hemograma; aumento de enzimas e bilirrubina, anticorpos elevados, baixa albuminemia
Facilmente encontrados no exame direto ou cultivo
Periodo final: acentuam-se as alterações relatas
Diagnóstico diferencial, malária, sepse, etc
Diagnóstico sorológico:
Muitos anticorpos, boa sensibilidade
RIFI (SUS) e ELISA (não comum na rede pública)
Antígenos recombinantes em testes rápidos 
Montenegro não recomendado (negativo)
Diagnóstico parasitológico:
Promastigotas em cultura
Esfregaçõ fixado de punção de baço (invasivo), medula (quadril), linfonodos, biópsia de tecido (pesquisa de amastigotas)
Laminas coradas (GIEMSA) exaustivamente observadas
Material puncionado pode tambem ser cultivado em NNN, RPMI
Xenodiagnóstico inoculado em Hamsters (demorado, 3 meses) -> contraindicado 
Tratamento:
- glucantine (20-40 dias, im dolorosa ou ev com internação) 
- anfotericina B (poliênico e lipídicas)
- aminosidina
- miltefosine oral
Profilaxia:
Combate ao vetor: piretróides nas paredes externas, internas e anexos domiciliares
Eliminação de cães positivos (questionável hoje): sorologia 6-6m
Tratamento dos doentes
Programas de vigilância epidemiológica
Imunidade e vacinas (futuro)