MIASTENIA GRAVIS

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OBJETIVOS: 
1. Analisar a Miastenia Gravis 
 
 
 
CONSIDERAÇÕES GERAIS 
CONCEITO 
 É a doença mais comum dos transtornos da junção neuromuscular 
 
 É uma doença autoimune que afeta a junção neuromuscular (junção do nervo com o musculo), e é mediada por anticorpos 
direcionados contra antígenos da porção pós-sináptica do receptor nicotínico de acetilcolina (AChR), com consequente 
redução numérica e funcional destes 
 
 O termo Miastenia Gravis vem do latim: “Mio” significa musculo; “astenia” significa fraqueza e “Gravis” significa grave, ou seja, 
é uma fraqueza muscular grave 
EPIDEMIOLOGIA 
 É estimada em 1 caso em 10.000 a 20.000 indivíduos 
 
 A presença de doença tireoidiana está presente em 10% dos casos 
 
 pacientes com miastenia gravis frequentemente têm outras doenças imunomediadas, como lúpus eritematoso sistêmico, 
artrite reumatoide, doença de Gravis e tireoidite, bem como história familiar de doença autoimune 
 
 Acomete principalmente mulheres entre 20 e 40 anos e homens entre 40 e 60 anos de idade. 
 
FISIOPATOLOGIA 
JUNÇÃO NEUROMUSCULAR E TRANSMISSÃO DO IMPULSO ELÉTRICO 
 
 Os corpos dos neurônios motores somáticos ficam localizados no encéfalo ou na medula espinal, mas os axônios desses 
neurônios se estendem em direção até chegam nas células musculares esqueléticas. Ao chegar no músculo esquelético, esse 
axônio perde a bainha de mielina e forma um terminal sináptico expandido chamado junção neuromuscular (placa terminal 
motora), que passa a ser revestido por células de Schawnn. Então, de uma forma mais resumida, a junção neuromuscular é o 
local onde o estimulo trazido pelos nervos motores passa para as fibras musculares. 
 
 OBS: cada fibra muscular tem apenas uma junção neuromuscular 
 
 A junção neuromuscular é composta principalmente por 3 regiões: 
 
PROBLEMA 10: MIASTENIA GRAVIS 
REFERÊNCIAS 
 Artigo: Atualizações e Perspectivas na Miastenia gravis 
(Branco, et al.) 
 Neurologia CURRENT – Diagnóstico e Tratamento 
 Tratado de Neurologia da academia brasileira de 
neurologia (2ªED) 
 
 
ANA LUIZA A. PAIVA – T XXV 
 uma região pré-sináptica onde as vesículas de acetilcolina (ACh) são produzidas e armazenadas; 
 
 uma fenda sináptica que é um espaço entre a região pré e pós sináptica, onde as vesículas vão liberar. Então, mesmo que o 
terminal axônico e a fibra muscular estejam extremamente próximos, eles são separados por esse espaço que é preenchido 
com substâncias extracelulares ricas em glicoproteínas e fibras colágenas. 
 
 uma região pós-sináptica onde a ACh se liga aos receptores da acetilcolina (AChR). 
 
 A placa motora terminal, é uma depressão do sarcolema que ajuda a formar a junção neuromuscular, é bastante pregueada. 
Estas dobras fornecem uma grande área de superfície para vários receptores de ACh que ficam nessa região. 
 
TRANSMISSÃO DO IMPULSO ELÉTRICO 
 
1) Quando o potencial de ação do axônio atinge a membrana pré sináptica, provoca uma pequena alteração do potencial de 
membrana, que estimula a abertura dos canais de cálcio (Ca+) sensíveis à voltagem, o que determina a entrada desse íon na 
região pré-sináptica 
 
2) Em cada junção neuromuscular, próximo à membrana pré sináptica, vão ficar localizados as vesículas sinápticas, que são 
responsáveis por armazenamento do neurotransmissor acetilcolina, e com o aumento de cálcio nessa região pré sináptica, 
provoca a fusão das vesículas sinapticas com a membrana pré-sináptica, liberando a ACh na fenda sináptica (exocitose) 
 
3) Próximo à fenda sináptica, vai ter a membrana pós sináptica, que é uma região onde o sarcolema (fina camada de tecido 
conjuntivo que envolve a fibra muscular) é bastante pregueado, e é onde ficam localizados os receptores de ACh. 
 
4) Então, essa ACh se difunde através da fenda sináptica e liga-se a esses receptores localizados nas cristas das dobras pós sinápticas 
(sarcolema), e a ativação desses receptores, provoca a abertura dos canais de Na+ e K+ na profundidade das dobras. Com a 
abertura desses canais, a gente vai ter uma maior quantidade de Na+ entrando na região pós-sináptica, do que K+ saindo da 
célula, e isso vai gerar uma despolarização no interior da célula, produzindo um potencial que é chamado de potencial da placa 
terminal. 
 
5) Esse potencial da placa motora terminal se espalhando, disparando a abertura de canais de sódio dependentes de voltagem, e 
isso provoca a contração das fibras musculares 
 
6) A ação da ACh termina quando ela sofre hidrólise por meio da ação da enzima acetilcolina esterase - AChE, formando acetila e 
colina, impedindo a continuação da contração da fibra muscular na ausência de uma estimulação adicional do sistema nervoso 
 
7) Aproximadamente 50% da colina retorna ao terminal pré-sináptico pelo cotransporte de Na + -colina para serem usados na 
síntese de nova ACh 
 
MIASTENIA GRAVIS 
 
 MG generalizada: anticorpos anti- AChR em 90% dos pacientes 
 
 MG puramente ocular: apenas 50% dos pacientes positivos para anticorpos anti- AChR , sendo classificados como MG 
soronegativa. 
 
 Os autoanticorpos do AChR podem alterar a transmissão da JNM das seguintes formas: 
 (1) bloqueando os receptores de acelcolina (AChRs) e impedindo sua ligação com a ACh; 
 (2) fazendo a ligação cruzada entre os AChRs e acelerando sua internalização e destruição; 
 (3) fixando o complemento e a deposição final do complexo de ataque à membrana (MAC); 
 (4) destruindo a membrana pós-sináptica com uma redução no número e na profundidade das dobras (simplificação) e com a 
perda de AChRs. 
 
 Vai haver a liberação de acetilcolina na fenda sináptica, e na fenda pós-sináptica há receptores para essa acetilcolina, porém, 
na Miastenia, o nosso corpo produz anticorpos contra esses receptores de acetilcolina 
 
 Os anticorpos fazem ligação cruzada com o AChR e facilitam a ocorrência de endocitose rapidamente, o que resulta na perda 
de receptores de membrana pós-sináptica. 
 
 Pode também haver o bloqueio do local ativo do AChR onde a acetilcolina normalmente se liga 
 
 Além disso, a lesão mediada pelo sistema do complemento pós-sináptica resulta na redução do número das pregas existentes 
na membrana e no alargamento das fendas sinápticas. Essas alterações reduzem a eficiência da transmissão neuromuscular 
e mesmo que a acetilcolina seja liberada normalmente, produz potenciais pequenos na placa motora que podem ser incapazes 
de desencadear potenciais de ação musculares. 
 
 A) Soropositivo É o mais comum tipo de MG autoimune adquirida. Aproximadamente 85% dos pacientes com MG generalizada 
e 50% dos pacientes com MG ocular isolada são soropositivo, utilizando-se o radioimunoensaio para detectar os anticorpos 
anti acetilcolina (AChR) 
 
 B) Soronegativo Cerca de 10-20% dos pacientes com MG adquirida não apresentam anticorpos AChR. Recentemente, 
anticorpos contra a quinase específica do músculo (MUSK - proteína da membrana póssináptica associada ao AChR) têm sido 
reportados em alguns destes pacientes, que apresentam predominantemente fraqueza bulbar e uma menor resposta a 
agentes imunossupressores 
 
 A produção dos anticorpos é mediada pelas células T que se acredita estar associado a disfunção do timo. A hiperplasia 
linfofolicular ocorre em 70% dos pacientes. O timoma, tumor epitelial do timo, ocorre em 10% dos pacientes com MG. 
 
 A MG auto-imune deve-se a ação de anticorpos contra AChRs na JNM, entretanto a maneira como se inicia a produção de 
anticorpos é desconhecida. 
 
QUADRO CLÍNICO 
 Manifesta-se com fraqueza intermitente e fatigabilidade da musculatura usada com maior frequência. 
 
 As fraquezas dos membros e do tronco é comum, sendo mais proeminente na musculatura proximal e geralmente os 
membros superiores são mais afetados que os inferiores 
 
 Uma característica da fraqueza miastênica é a natureza flutuante e fatigável. Pode aumentar ao longo do dia, piorarcom a 
atividade continua e melhorar após o repouso 
 
 Além disso, pode se manifestar com sintomas oculares como ptose e diplopia e sintomas respiratórios devido à fraqueza 
respiratória. 
 
 A fraqueza da musculatura ocular geralmente é bilateral e assimétrica. 
 
 A ptose pode ser exacerbada ao tentar manter o olhar sustentado para cima, ou ao elevar passivamente a pálpebra oposta 
(sinal da cortina). 
 
 Pode ser dramaticamente responsiva ao teste do edrofônio. 
 
 Obs: As pupilas estão sempre poupadas na miastenia gravis, ajudando na diferenciação de outras doenças 
 
 Sintomas bulbares são comuns como disartria, disfagia, fraqueza da mastigação. 
 
 Músculos faciais também são acometidos com frequência e fazem o paciente parecer sem expressão 
 
 Devido a fraqueza do palato, muitos pacientes apresentam uma voz anasalada e podem regurgitar líquidos através do nariz. 
 
 Durante o exame físico, pode-se solicitar ao paciente que conte de um até sessenta. Com o esforço progressivo, a fala 
apresenta diminuição do volume, seguida por qualidade anasalada, chegando muitas vezes ao sussurro ou ao murmúrio 
 
 O peso da cabeça pode chegar a superar a foça da musculatura extensora, principalmente no final do dia, resultando na 
síndrome da cabeça caída. Pode ainda ocorrer dor cervical devido ao esforço excessivo em manter a cabeça erguida 
 
 O sintoma mais grave é o comprometimento respiratório causado pela fraqueza do diafragma e da musculatura intercostal. 
Esses sintomas associados aos sintomas bulbares podem resultar na crise miastênica, caracterizada pela insuficiência 
respiratória que exige ventilação mecânica. (15% a 20% dos pacientes) 
 
 Em cerca de 1/3 das mulheres gravidas, a MG se intensifica com risco maior durante o primeiro trimestre. Em algumas 
pacientes, os sintomas melhoram durante o segundo e terceiro trimestre o que coincide com a relativa imunossupressão que 
ocorre durante essa fase da gravidez. Já no pós parto, o risco aumenta novamente. 
 
 Aproximadamente 1/3 dos recém nascidos de mães com MG autoimune apresentam miastenia neonatal transitória, 
caracterizada por fraqueza que se instala nos primeiros 4 dias de vida e que geralmente dura 3 semanas. Os bebes apresentam 
dificuldade de deglutição e choro fraco. A fraqueza resulta da transferência placentária dos anticorpos maternos para a 
circulação sanguínea fetal. 
 
DIAGNÓSTICO 
TESTE DO GELO 
 consiste na aplicação de um bloco de gelo na pálpebra acometida por um período de 2 minutos, observando-se, em seguida, 
melhora da ptose por período de 15 minutos. 
 
 Apresenta sensibilidade de 89% e especificidade de 100% para o uso no diagnóstico à beira do leito. Entretanto, esse teste só 
se mostra útil na avaliação da ptose miastênica e não na avaliação da fraqueza extraocular. 
 
 Na prática, a prova do gelo persiste como um teste simples útil, rápido, barato e de fácil execução para o diagnóstico inicial de 
ptose palpebral especialmente em pronto-socorro. 
 
 
 
TESTES FARMACOLÓGICOS 
 A observação clínica de resposta à administração de agentes farmacolgicos anticolinesterásicos (inibidores da enzima 
acetilcolinesterase), como edrofrônio, neostigmina e piridostigmina, com melhora da força muscular, serve como base para 
inúmeros testes diagnósticos. 
 
 Inibindo a ação normal da acetilcolinesterase esses fármacos impedem a destruição de moléculas de acetilcolina, isso permite 
que esse neurotransmissor tenha maior interação com os AChR, mesmo reduzidos numericamente. Assim, é gerado um maior 
potencial de ação da placa terminal 
 
TESTE DO EDROFÔNIO 
 
 
 é o mais utilizado no teste diagnóstico devido seu rápido início de ação (30 segundos) e curta duração (cerca de 5 minutos). 
 Consiste em administrar cloreto de edrofônio por via intravenosa (IV), em doses de 2 mg, a cada 3 a 5 minutos até a dose total 
de 10 mg. 
 
 O paciente deve ser observado quanto à melhora na força de um único musculo extraocular, por 90 segundos entre as doses 
e por 5 minutos depois que a dose total de 10 mg foi aplicada. 
 
 A consideração mais importante no desempenho do teste do edrofônio é a melhora inequívoca na força de um músculo 
avaliado. 
 
 O teste do edrofônio tem sensibilidade em torno de 71 a 95%. 
 
 Vale ressaltar que diversas condições clínicas que não a miastenia gravis podem resultar em teste de edrofônio positivo, como 
a síndrome de Eaton Lambert e o botulismo 
 
 
TESTE DA NEOSTIGMINA 
 
 Alguns pacientes que não respondam ao teste do edrofônio podem responder a outros inibidores da acetilcolinesterase. 
 
 O início de ação após administração IV é de 1 a 2 minutos, e após a administração intramuscular (IM) é de cerca de 5 a 15 
minutos. 
 
 A duração mais longa de ação comparada com o edrofônio é particularmente útil na avaliação de crianças. 
 
TESTE DA PIRIDOSTIGMINA 
 
 A administração de piridostigmina oral como teste terapêutico pode demonstrar aumento da força muscular, que pode não 
ser aparente depois de uma única dose de piridostigmina ou neostigmina. 
 
 O teste ainda pode ser auxiliado por piridostigmina IM. 
ESTUDO ELETROFISIOLÓGICO 
 A eletroneuromiografia é utilizada em pacientes com suspeita de desordem da junção neuromuscular para confirmar um 
defeito na transmissão neuromuscular e excluir outras doenças da unidade motora. 
 
 Dois testes eletrofisiológicos são usados: o estudo da estimulação elétrica repetitiva e a eletromiografia de fibra única. 
 
 O estudo eletrofisiológico com estimulação repetitiva a 2 Hz/s nos pacientes miastênicos provoca uma rápida e progressiva 
redução na amplitude dos potenciais de ação muscular evocados pela estimulação nervosa repetida. 
 
 No intuito de maximizar a sensibilidade do exame, os músculos estudados devem estar aquecidos, e os inibidores de 
acetilcolinesterase devem ser suspensos por 12 h antes do estudo. 
 
 A eletromiografia de fibra única apresenta altas sensibilidade e especificidade correspondendo, respectivamente, a 91% e 96%. 
TESTES LABORATORIAIS 
 
 Os testes imunológicos utilizados são a determinação de anticorpos, principalmente contra o AChR, expresso em molar (M). 
 
 O valor normal é menor que 0,5 M no soro. 
 
 Os anticorpos ocorrem em 80% dos pacientes miastênicos, porém os testes os detectam são de alto custo e execução 
complexa. 
 
 A pesquisa de anticorpo anti-AChR transformou-se em um teste diagnóstico extensamente utilizado na prática clínica, cuja 
sensibilidade varia de 70 a 95% para miastenia gravis generalizada e 50 a 75% para miastenia gravis puramente ocular. 
 
 O teste sorológico para pesquisa do anticorpo anti-AChR deve ser realizado antes de se iniciar o tratamento com 
imunossupressor para a miastenia gravis, já que essas medicações podem ocasionar aparente soronegatividade ou falso-
negativo. 
 
 Existem três tipos de anticorpos anti-AChR: os ligantes, os bloqueadores e os moduladores. 
 
 Os anticorpos ligantes apresentam maior sensibilidade e são suficientes na maioria das circunstâncias. 
 
 Os bloqueadores e os moduladores adicionam pouco ao diagnóstico. 
 
 Entretanto, a demonstração dos anticorpos bloqueadores pode ser útil em casos suspeitos de possível falso-positivo para 
ligantes. 
 
 Uma concentração elevada de anticorpo contra AChR em um paciente com características clínicas compatíveis confirma o 
diagnóstico de miastenia gravis adquirida autoimune. Porém, concentrações normais não excluem o diagnóstico. 
 
 Na forma generalizada, anticorpos contra o receptor MuSK foram relatados em 50% dos pacientes com anti-AChR negativo. 
Os anticorpos anti-MuSK podem alterar a manutenção normal de densidade elevada de AChR na junção neuromuscular. 
 
 Os anticorpos contra proteínas do musculo estriado, em geral revelam a existência de miastenia gravis timomatosa, mesmo 
que esta não seja evidenciada nosestudos de imagem. O anticorpo anti-titina tem forte associação com a miastenia gravis 
timomatosa. O anticorpo anti-rianodina foi relatado em idosos. O anticorpo anti-rapsina também tem sido idendificado 
 
 Obs: A titina, a rianodina e a rapsina são proteínas encontradas no músculo estriado 
 
 A miastenia gravis soronegativa (MGSN) ocorrem em 6 a 12% dos pacientes miastênicos, sendo a pesquisa para anticorpo 
contra AChR e MuSK negativas. Pacientes com MGSN têm maior probabilidade de apresentar a forma puramente ocular, 
quando comparados aos soropositivos. Também há maior tendência de melhor prognóstico após o tratamento nos casos 
soronegativo 
ESTUDO DE IMAGEM 
 
 Feito o diagnóstico de miastenia gravis, o estudo com tomografia computadorizada (TC) de mediastino poderá revelar imagens 
como displasia ou hiperplasia do timo, timo normal, atrófico ou tumores benignos e malignos. 
 
 A imagem por ressonância magnética (RM) também poderá ser realizada com o mesmo objetivo 
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL 
 O diagnóstico diferencial inclui todas as doenças que se acompanham de fraqueza dos músculos orofaríngeos ou dos membros, 
como distrofias musculares, esclerose lateral amiotrófica (ELA), paralisia bulbar progressiva, oftalmoplegia por outras causas 
e astenia da psiconeurose ou do hipertireoidismo. 
 
 Geralmente, não se tem dificuldade em diferenciar essas condições da miastenia gravis pelos achados do exame físico e pelo 
fato de os sintomas nessas condições não melhorarem após injeção parenteral de anticolinesterásicos (edrofônio, por 
exemplo). 
 
 As únicas outras condições em que foram documentadas melhora clínica após uso de edrofônio são outros transtornos da 
junção neuromuscular, como intoxicação botulínica (botulismo), picada de cobras, intoxicações por compostos 
organofosforados ou transtornos fora do comum, que incluem características tanto da miastenia gravis como da síndrome de 
Eaton Lambert. 
TRATAMENTO 
 Considerando que a miastenia gravis é uma doença imunomediada e evolui com exacerbações e remissões, o objetivo da 
terapêutica é induzir e manter a remissão clínica. Isso envolve a combinação da terapêutica sintomática e imunossupressora. 
 
 Existem quatro modalidades básicas de tratamento: a terapia sintomática, a terapia imunomodulatória rápida, a terapia 
imunomodulatória crônica e a terapia cirúrgica (timectomia). 
 
 O tratamento farmacológico da MG pode envolver diversas etapas: 
 
 1. Tratamento inicial com inibidores da acetilcolinesterase (AChE). Entretanto, estas drogas isoladamente não são usualmente 
adequadas para o controle da doença, necessitando de terapias adicionais; 
 
 2. Frequentemente, um tratamento imunossupressor é adicionado, iniciando-se com timectomia ou altas doses de 
corticosteróides; 
 
 3. Em longo prazo, outros imunossupressores são adicionados por serem mais seletivos; 
 
 4. Terapias em curto prazo, como imunoglobulina intravenosa ou plasmaferese podem ser efetivas em estágios iniciais do 
tratamento, antes da timectomia ou estágios tardios durante uma exacerbação 
 
TERAPIA SINTOMÁTICA 
 objetiva a melhora da condução na junção neuromuscular pelo uso de anticolinesterásicos. Esses agentes inibem a hidrólise 
da acetilcolina pela acetilcolinesterase, aumentando, assim o tempo de exposição dos receptores ao mediador químico e 
consequentemente a quantidade de AChR ativados. 
 
 Se o tempo de exposição for excessivo, ocorrerá despolarização mantida dos receptores nicotínicos, com bloqueio colinérgico 
da junção neuromuscular. 
 
 A medicação de escolha é o brometo de piridostigmina (Mestinon®), utilizado em doses de 60 mg, de 3 a 6 vezes ao dia, 
enquanto o paciente estiver acordado. O efeito de cada dose dura aproximada 4 horas. Deve-se iniciar com baixas doses de 
piridostigmina, em geral 30 mg/dose, ministradas antes das principais refeições. 
 
 O intuito dessa recomendação é beneficiar pacientes com fraqueza na mastigação e deglutição que, assim, terão o pico de 
ação do medicamento coincidindo com o horário das refeições. 
 
 A dose por ser titulada conforme o efeito, podendo chegar até 960 mg/dia em casos excepcionais. 
 
 Doses mais altas raramente são benéficas e costumam ser limitadas pelos efeitos colaterais colinérgicos. Em geral a dosagem 
diária fica em torno de 240 mg de piridostigmina, devendo ser individualizada para cada caso. 
 
 O brometo de piridostigmina de liberação prolongada (Mestinon Timespan®), com 180 mg por comprimido, pode ser indicado 
como dose noturna para aqueles pacientes com queixa de fraqueza importante ao acordar. 
TERAPIA IMUNOSSUPRESSORA (IMUNOMODULATÓRIA) 
 
 O tratamento etiopatogênico pode tanto modificar a produção de anti-AChR quanto reduzir o dano da junção neuromuscular 
induzida pela ligação desses anticorpos. Em geral, há duas formas de tratamentos, aqueles rápidos e de curta duração e os 
de médio a longo prazo. A estratégia de tratamento é, inicialmente, induzir à remissão e depois mantê-la, com menor custo-
benefício. 
 
TERAPÊUTICA DE CURTO PRAZO 
 
 Deve ser utilizado em casos selecionados, como crise miastênica, pré-operatório de timectomia, como ponte à imunoterapia 
de ação lenta e como tratamento de manutenção periódica em pacientes que não respondem bem aos imunossupressores. 
 
 A plasmaférese tem demonstrado eficácia, com início de melhora clínica na primeira semana de utilização. O tratamento típico 
consiste em cinco sessões de troca de 3 a 5 litros de plasma a cada 7 a 14 dias. 
 
 Nesse procedimento, o plasma, que contém os anticorpos patogênicos, é mecanicamente separado das células sanguíneas, 
devolvidas ao paciente. Dessa forma, a plasmaférese produz um redução a curto prazo nos anticorpos anti-AChR. 
 
 Está indicada para pacientes gravemente enfermos ou para melhorar o estado do paciente antes da cirurgia (timectomia). 
 
 Ocorre melhora em cerca de 70% dos pacientes, tendo início durante o tratamento e permanecendo por semanas ou meses. 
 
TERAPÊUTICA DE MÉDIO A LONGO PRAZO 
 
Glicocorticoides 
 quando usados adequadamente, melhoram a fraqueza miastênica na grande maioria dos pacientes. 
 
 Para minorar os efeitos adversos, deve-se fornecer prednisona em dose única em vez de doses divididas ao longo do dia. A 
dose inicia deve ser relativamente baixa, 15 a 25 mg/dia, pois pode ocorrer piora da fraqueza nos primeiros dias de uso de 
corticoide 
 
TIMECTOMIA 
 
 A timectomia é uma importante intervenção cirúrgica, usualmente realizada nos primeiros anos após o diagnóstico da MG. 
Isto tem sugerido que a sensibilização inicial de anticorpos para AChR ocorre pelo próprio timo A resposta máxima é 
frequentemente notada entre 2-5 anos após a cirurgia 
 
 Para os 10% dos pacientes que tiverem timoma com localidade potencialmente invasiva; 
 
 Para pacientes jovens com MG generalizada, onde a timectomia é realizada para tratar o processo básico da doença 
 
 A timectomia não é recomendada em pacientes com anticorpos para MUSK, pois a análise retrospectiva indica uma falta de 
patologia tímica típica, a qual é claramente diferente do tipo mais comum da MG 
 
 A terapia cirúrgica com timectomia é o tratamento clássico de longo prazo. Não se observa resposta terapêutica a essa 
terapêutica no primeiro ano. 
 
 A identificação de anormalidades anatomopatológicas, como timomas benignos e malignos requer indiscutivelmente 
timectomia devido ao risco oncológico e curta sobrevida com os timomas malignos.