Miastenia Gravis

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Jéssica N. Monte – Turma 106 
Neurologia 
MIASTENIA GRAVIS 
INTRODUÇÃO 
A miastenia gravis (MG) é uma doença imunológica mediada por anticor-
pos direcionados contra antígenos da porção pós-sináptica do receptor 
nicotínico de acetilcolina (AChR) na junção neuromuscular (JNM). 
Se caracteriza por fraqueza e fadigabilidade flutuante da musculatura 
esquelética estriada. 
Ainda que possa ter início em qualquer idade, apresenta pico bimodal, 
acometendo principalmente mulheres entre 20 e 40 anos e homens 
entre 40 e 60 anos. 
As mulheres são mais frequentemente acometidas, na razão de 3:2, e 
a incidência aumenta com a idade. 
Pacientes com MG frequentemente têm outras doenças imunomedia-
das, como lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença de 
Graves e tireoidite, bem como uma história familiar de doença autoi-
mune. 
Existe grande associação com patologias do timo. 60 a 70% dos paci-
entes com MG têm hiperplasia do timo e 10 a 15% têm timoma. 
 
FISIOPATOLOGIA 
A junção neuromuscular é composta pela porção terminal do neurônio 
motor, a fenda sináptica e a porção pós-juncional do músculo efetor. 
A acetilcolina, neurotransmissor natural da junção neuromuscular, é 
sintetizada e armazenada em vesículas na porção terminal do neurônio 
motor. São liberadas esporádica e irregularmente da membrana sináp-
tica em repouso e em flashes após a despolarização do nervo. 
O neurotransmissor liberado migra e se une a receptores de acetilco-
lina localizados na membrana pós sináptica, produzindo aumento tran-
sitório na permeabilidade dos canais de sódio e potássio. 
A região imunogênica principal (RIP) do receptores de acetilcolina é o 
lugar mais frequentemente atacado pelos autoanticorpos. 
A patogênese envolve ataque imunológico mediado por anticorpos con-
tra o receptor nicotínico de acetilcolina pós-sináptico na junção neuro-
muscular. Esses anticorpos induzem disfunção ou mesmo destruição da 
membrana pós sináptica na placa motora, mediada pelo complexo de 
ataque C5-C9, com redução numérica ou funcional dos receptores. 
As células T auxiliares e a célula B são envolvidas na resposta autoi-
mune, porém o braço efetor da resposta imune é dado pelos anticor-
pos contra o receptor da acetilcolina (AcACHhR). 
Os AcAChR induzem uma 
inflamação destrutiva da 
membrana pós sináptica, 
com alterações morfoló-
gicas da placa terminal e 
menor profundidade das 
invaginações, aumen-
tando à exposição da 
acetilcolina à acetilcoli-
nesterase. 
 
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Outros antígenos da junção neuromuscular, distintos do AcAChR, po-
dem sofrer ataques imunológicos na MG, e, em cerca de 10% dos 
pacientes, não são encontrados AcAChR no soro. Nesses casos, o an-
ticorpo mais comum é dirigido contra uma proteína intrínseca da mem-
brana da placa terminal (anti-MuSK). 
 
QUADRO CLÍNICO 
Quanto à apresentação clínica, a MG pode ser dividida em forma ocular 
(acometimento restrito à musculatura extraocular e palpebral) e forma 
generalizada (fraqueza incluindo outros músculos). 
Quanto ao perfil de autoanticorpos pode ser dividida em soropositiva 
(anti-AChR ou anti-MuSK) ou soronegativa. 
A característica cardinal da MG é a fraqueza flutuante da musculatura 
esquelética, além da fadigabilidade muscular. 
A fadiga é manifestada pela piora da força ao longo da contração mus-
cular persistente e a apresentação mais comum é a associação de 
fadiga com déficit de força em grupamentos musculares específicos. 
Clinicamente, alterações da junção neuromuscular frequentemente 
cursam com fraqueza muscular bulbar (orofaríngea e respiratória) e 
muscular proximal dos membros, além de ptose palpebral, oftalmopa-
resia e diplopia. 
A queixa de fadiga isolada sem fraqueza muscular não é consistente 
com o diagnóstico de MG. 
A maioria dos pacientes apresenta flutuação dos sintomas, tipicamente 
oligo ou assintomáticos ao acordar, com piora durante o transcorrer 
do dia. Essa flutuação é uma característica importante no diagnóstico 
diferencial entre MG e outras causas de fraqueza muscular, como mi-
opatia e doença do neurônio motor. 
A voz pode ter uma caráter anasalado, de forma espontânea ou de-
sencadeada por atividades. 
Mais de 50% dos miastênicos abrem o quadro com sintomas oculares 
de ptose e/ou diplopia. 
A ptose palpebral constitui um 
dos sinais cardinais da MG. Em 
geral, é observada pelo paciente 
como de início súbito em um olho, 
mas logo se torna bilateral ou al-
ternante, predominando em um 
dos olhos, com flutuação durante o dia e nítida piora no final dele. 
A ptose geralmente é assimétrica, podendo variar de lado a lado, e 
inclusive ser unilateral, ainda que seja uma apresentação incomum. Pode 
ser exacerbada ao tentar manter o olhar sustentado para cima, ou ao 
elevar passivamente a pálpebra opostas. 
Os músculos extraoculares estão frequentemente envolvidos, produ-
zindo diplopia binocular que desaparece quando o paciente fecha um 
olho. 
Músculos faciais são acometidos com frequência e fazem o paciente 
parecer sem expressão. 
Pode ocorrer ainda fraqueza nos músculos cervicais extensores e/ou 
flexores. 
Ao exame físico, os reflexos miotáticos usualmente são normais, assim 
como a sensibilidade e a coordenação. 
 
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Alguns fatores de piora do quadro incluem exercício, calor, infecções 
sistêmicas, menstruação sistêmica, ansiedade, estresse, gestação e 
medicações 
 
MIASTENIA GRAVIS SORONEGATIVA 
 
A MGSN, também chamada de MG anticorpo negativa, se refere aos 
6 a 12% de pacientes miastênicos que possuem pesquisa negativa para 
anticorpo contra AChR e MuSK. 
Pacientes com MGSN têm maior probabilidade de apresentar a forma 
puramente ocular. Também há tendência de melhor prognóstico após 
o tratamento. 
 
CLASSIFICAÇÃO DE OSSERMAN 
Grupo 1 (15 a 20%): sintomas somente oculares. 
Grupo 2A – generalizada leve (30%): sintomas generalizados leves. 
Grupo 2B – generalizada moderada/grave (20%): sintomas mais exu-
berantes e marcado envolvimento bulbar. 
Grupo 3 – aguda ou fulminante (11%): sintomas generalizados graves 
rapidamente progressivos e acometimento respiratório frequente. 
Grupo 4 – grave tardia (9%): sintomas leves nos primeiros 2 anos e 
em seguida progressão para forma grave. 
 
 
 
 
 
 
 
DIAGNÓSTICO 
O AcAChR está presente em 80 a 90% dos pacientes afetados. 
A correlação entre a ligação AcAChR e MG não é absoluta, e os níveis 
plasmáticos de anticorpos não se relacionam com a gravidade da do-
ença. 
A maioria dos pacientes com miastenia gravis soropositiva tem anor-
malidades tímicas, sendo descritas como hiperplasia tímica em 60 a 
70% e timoma em 10 a 12%. 
Diante do diagnóstico de MG, TC de mediastino pode revelar displasia, 
hiperplasia ou tumor de timo. 
 
TESTE DO GELO 
Consiste na aplicação de um bloco do gelo na pálpebra acometida pela 
ptose pelo período de 2 minutos, observando-se, em seguida, melhora 
da ptose por períodos de 15 minutos. 
Apresenta sensi-
bilidade de 89% e 
especificidade de 
100% para uso 
no diagnóstico à 
beira do leito. 
 
ELETROMIOGRAFIA DE FIBRA ÚNICA 
A eletromiografia de fibra única (ENMG-FU) é o método mais sensível 
para o diagnóstico de MG. 
É útil principalmente nos casos oculares e leves. 
 
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Uma ENMG-FU normal em músculo clinicamente afetado exclui o diag-
nóstico de miastenia gravis. 
O resultado não é afetado pelo uso de drogas anticolinesterásicas. 
 
EXAMES LABORATORIAIS 
O teste imunológico utilizado é a determinação de anticorpos, principal-
mente contra o AChR. 
Idealmente, o teste sorológico para pesquisa do anticorpo anti-AChR 
deve ser realizado antes de se iniciar o tratamento imunossupressor 
para a MG. 
Como regra geral, uma concentração elevada de anticorpo contra 
AChR em um paciente com características clínicas compatíveis con-
firma essencialmente o diagnóstico de MG. Entretanto, concentrações 
normais não excluem o diagnóstico. 
Quase todos os pacientes (98 a 100%) com MG + timoma sãosoropo-
sitivos para o anti-AChR. 
Anticorpos contra o receptor da MuSK são relatados em cerca de 
50% dos pacientes com AcAChR negativo. Esses apresentam menor 
resposta aos inibidores de colinesterase e Azatioprina, boa resposta à 
plasmaférese, menor associação à patologia tímica, e incerteza sobre 
o papel da timectomia. 
 
 
 
 
 
 
 
 
CRISE MIASTÊNICA 
A exacerbação dos sintomas pode levar ao quadro de crise miastênica, 
que ocorre em até 40% dos indivíduos com MG nos 2 primeiros anos 
de doença. 
Caracteriza-se por fraqueza de predomínio em musculatura bulbar 
com disfagia, disartria, seguida por dispneia com diminuição da capaci-
dade vital, atelectasia e microaspirações, evoluindo em alguns casos 
para insuficiência respiratória necessitando de ventilação mecânica. 
Os fatores que contribuem para a insuficiência respiratória nesses 
pacientes são comprometimento das vias aéreas superiores, da mus-
culatura inspiratória, da musculatura expiratória e complicações pulmo-
nares secundárias. 
A paresia da musculatura fácil, orofaríngea e laríngea interfere na 
deglutição, dificultando a eliminação de secreções das vias aéreas su-
periores. Já a paresia da musculatura lingual e retrofaríngea leva à 
queda da base da língua e à obstrução mecânica parcial das vias aéreas. 
Entre os fatores precipitantes da crise, os mais comumente identifi-
cados são as infecções (30 a 40% dos casos), a mudança nas medi-
cações ou as cirurgias (pós-parto imediato ou pós-operatório). 
Entre as infecções, predominam as traqueobronquites, infecções de 
vias aéreas superiores e pneumonia aspirativa. A crise miastênica de-
sencadeada por mudança no padrão de medicações, como retirada ou 
início abrupto de corticosteroides ou anticolinesterásicos, além do início 
de outras medicações que podem precipitar a crise. 
Em cerca de 30% dos pacientes não se identifica a causa da descom-
pensação. 
 
 
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TRATAMENTO 
O objetivo maior da terapêutica é induzir e manter a remissão clínica, 
envolvendo a combinação de terapêutica sintomática e imunossupres-
sora. 
Existem 4 modalidades básicas de tratamento: sintomático (anticolines-
terásicos), imunomodulatório rápido (imunoglobulina/plasmaférese), imu-
nomodulatório crônico (corticosteroide/imunossupressor) e cirúrgico 
(timectomia). 
A maioria dos pacientes acaba necessitando de alguma forma de imu-
noterapia. 
TERAPIA SINTOMÁTICA 
Objetiva a melhora da condução na junção neuromuscular pelo uso de 
anticolinesterásicos. 
Inibem a hidrólise da acetilcolina pela acetilcolinesterase. 
O brometo de Piridostigmina (Mestinon 60 mg) é a medicação de esco-
lha. 
Mesmo quando a terapia imunomodulatória for utilizada, é comum que 
se mantenha o uso da Piridostigmina com o intuito de reduzir sintomas 
e consequentemente a dosagem dos imunossupressores e os efeitos 
adversos. 
Doses mais altas raramente são benéficas e costumam ser limitadas 
pelos efeitos colaterais colinérgicos. 
Diante de excesso de dose, com efeitos muscarínicos (diarreia, cólicas 
intestinais, sialorreia e bradicardia) e nicotínicos (cãibras e fascicula-
ções), deve-se reduzir imediatamente ou suspender a medicação. 
A administração da medicação junto às refeições pode reduzir os efei-
tos adversos gastrintestinais. 
É comum ocorrer melhora mista. Geralmente, sintomas bulbares e de 
extremidades respondem melhor aos anticolinesterásicos do que as 
manifestações oculares. A diplopia é particularmente resistente a es-
sas medicações em vários pacientes. 
Quando um paciente apresenta fraqueza persistente apesar do uso 
de Piridostigmina em doses terapêuticas, ou os efeitos adversos impe-
dem a dose efetiva, geralmente utiliza-se a imunoterapia. 
TERAPIA IMUNOSSUPRESSORA 
Visa à redução do fenômeno imunológico da MG. 
O método utilizado é a imunossupressão não específica, com corticos-
teroides, anti-metabólitos, plasmaférese e timectomia. 
Na crise miastênica, a plasmaférese e a imunoglobulina mostram efi-
cácia similar e devem ser usadas o mais precocemente possível. 
A terapêutica imunossupressora utilizada em larga escala aumenta a 
suscetibilidade à infecção e a neoplasias. 
Tratamento prolongado é frequentemente requerido e recrudescên-
cias clínicas quase sempre ocorre quando da suspensão da terapia imu-
nossupressora. 
Deve-se começar com baixas doses de corticosteroides e aumentar de 
modo lento e progressivo até obter a remissão clínica. Mantêm-se do-
ses elevadas por 1 a 2 meses e, em seguida, inicia-se a redução lenta 
até a obtenção de uma dose mínima ideal para o controle da doença. 
Nos doentes com necessidade de manutenção de doses modera-
das/elevadas de corticosteroide, pode ser indicada a associação com 
 
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agentes imunossupressores com o objetivo de redução da dosagem dos 
corticosteroides. 
Pode ocorrer pior com qualquer corticosteroide nos primeiros dias, 
principalmente se início abrupto. 
Os corticosteroides, quando aplicados apropriadamente, induzem à re-
missão em 50% a 80% dos pacientes. 
O efeito benéfico se inicia a partir de 2 a 3 semanas. Os efeitos cola-
terais são limitantes para o uso crônico. 
 
TERAPÊUTICA DE CURTO PRAZO 
A plasmaférese e a imunoglobulina IV são imunoterapias de ação rápida, 
mas que possuem curta duração (3 a 4 semanas). 
São habitualmente reservadas para situações específicas, como na 
crise miastênica, no pré-operatório de timectomia ou como uma terapia 
adjuvante a outra medicação em pacientes com MG refratária. 
Pacientes com doença grave ou rapidamente progressiva devem ser 
tratados como aqueles em crise miastênica. 
PLASMAFÉRESE 
A justificativa da plasmaférese é a de que a remoção dos AcAChR 
reduz o ataque imune à junção neuromuscular. 
Em geral, o efeito dura aproximadamente1 mês. 
As complicações relatadas são principalmente ao cateter venoso cen-
tral (infecção, trombose ou pneumotórax). 
 
 
IMUNOGLOBULINA INTRAVENOSA 
A imunoglobulina intravenosa (IVIG) tem efeito similar e igual eficácia em 
relação à plasmaférese., mas tem custo menor e efeitos colaterais 
menos graves. 
A associação de corticosteroides e/ou, menos frequentemente, imu-
nossupressores, prolonga a resposta clínica. 
 
TERAPÊUTICA DE LONGO PRAZO 
TIMECTOMIA 
Em torno de 10 a 12% dos pacientes com MG têm timoma subjacente. 
Não se observa resposta à timectomia no primeiro ano. A resposta 
aumenta a partir do terceiro ano e atinge o ápice no quinto ano após 
a cirurgia. 
No grupo de miastênicos com hiperplasia tímica, a indicação da timec-
tomia deverá ser feita aos pacientes com quadros clínicos acentuados 
ou bulbares e graves. 
A indicação dessa terapêutica é eletiva, de preferência com o paciente 
em remissão clínica ou com mínimos sintomas obtidos às custas de 
preparo com Prednisona associada a inibidores da colinesterase. 
A timectomia é a o único tratamento no qual a taxa de custo/benefício 
diminui com a evolução e o passar do tempo. Embora a indicação da 
timectomia possa ser feita a qualquer momento da evolução da doença, 
em geral, não é indicada no primeiro ano. 
A dosagem de corticosteroides e inibidores da colinesterase é signifi-
cativamente menor em pacientes timectomizados. 
 
 
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AZATIOPRINA 
Habitualmente é empregada com o objetivo de reduzir a dose necessá-
ria de corticosteroides. 
Na maioria dos doentes ocorre melhora significativa dos sintomas, mas 
qualquer benefício clínico costuma ser visto somente após 6 a 12 me-
ses, com efeito máximo geralmente não antes de 1 a 2 anos de trata-
mento. 
O objetivo é reduzir lentamente a dose de corticosteroides, até sus-
pendê-lo totalmente. 
Os efeitos adversos mais comuns são vômitos, diarreias, disfunção he-
pática, leucopenia e trombocitopenia. É esperado que ocorra aumento 
do VCM ou até macrocitose. 
O uso crônico pode estar relacionado a maior risco de malignidade. 
 
CICLOFOSFAMIDA 
É reservada para a minoria dos casos de MG, refratários à terapia 
imunossupressora padrão.É utilizada associada a corticosteroides. 
Os efeitos colaterais mais temíveis são supressão da medula óssea e 
aumento do risco de neoplasias, além de anorexia, náuseas, vômitos e 
alopecia. 
 
CICLOSPORINA 
É empregada em casos mais resistentes à terapêutica, como droga de 
segunda ou terceira linha devido ao perfil dos efeitos colaterais: hiper-
tensão arterial e nefrotoxicidade dose-dependente. 
A maioria dos efeitos adversos se correlaciona com a dose e o tempo 
de tratamento. 
Pode ser usada como poupadora de corticoides. 
Inicia o efeito terapêutico de forma mais rápida que os outros imunos-
supressores. Já se pode notar algum benefício clínico com 3 meses de 
tratamento. 
Pode ocorrer risco aumentado de malignidade com o uso em longo 
prazo. 
 
MICOFELONATO 
É um agente de primeira linha no tratamento da MG, como poupador 
de corticosteroides. 
Os principais efeitos colaterais são náuseas, diarreia e leucopenia. 
Necessita monitorização laboratorial. 
Ainda não há experiência de longo prazo desse agente na MG. 
 
METOTREXATO 
Pode ser utilizado como poupador de corticosteroide de segunda linha 
na MG. 
Os eventos adversos incluem alopecia, mucosite, intolerância gastrin-
testinal, hepatotoxicidade, supressão da medula óssea e pneumonite. 
 
RITUXIMABE 
É um anticorpo monoclonal com utilidade e eficácia em casos refratá-
rios de MG, inclusive em casos com anti-MuSK positivo. 
Os principais efeitos adversos são neutropenia e infecções oportunis-
tas.