Farmacocinética: Biodisponibilidade e Distribuição

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VINÍCIUS DA CRUZ – FISIO UNEB 2019.1 
Farmacocinética 2 
BIODISPONIBILIDADE: 
- Termo empregado para indicar a quantidade de 
um fármaco que atinge seu local de ação ou um 
líquido biológico a partir do qual o fármaco tem 
acesso. 
- Se refere, então, a quantidade do fármaco após 
ingerido que estará disponível num local de ação. 
- Por exemplo, um fármaco administrado pela via 
endovenosa terá biodisponibilidade de 100%, isto 
porque toda a quantidade ingerida terá contato com 
o líquido biológico (o sangue). 
DISTRIBUIÇÃO DOS FÁRMACOS NO 
ORGANISMO: 
- Após o fármaco ser absorvido – ou administrado 
diretamente na corrente sanguínea – ele terá duas 
opções: ficar ligado a proteína plasmática ou ficar na 
fração livre. 
- A partir de agora, todos os fenômenos da 
farmacocinética ocorrem apenas com a droga livre, 
pois a droga associada a proteína fica circulando na 
corrente sanguínea até que a fração livre saia e a 
droga associada a proteína ocupe o lugar dela e o 
processo dê continuidade. 
- Todo fármaco apresenta uma taxa de ligação a 
proteína plasmática já definida. Ex: se um fármaco 
tem taxa de 30% de ligação a proteína plasmática, 
isso significa que ele terá 70% de fração livre. 
- É a fração livre que faz o efeito biológico. 
- A distribuição dos fármacos se refere a 
disseminação da droga na circulação, líquido 
intersticial e células. 
- Uma vez no sistema circulatório, alguns fármacos 
podem ligar-se de modo inespecífico e reversível a 
várias proteínas plasmáticas (albuminas e globulinas, 
alfa-1-glicoproteínaácida). 
- De modo geral, fármacos ácidos preferem a 
albumina enquanto os fármacos alcalinos preferem 
a alfa-1-glicoproteínaácida. 
- Se houver uma competição entre dois fármacos 
pelo mesmo sítio de ligação da proteína plasmática 
e um segundo fármaco não conseguir se ligar a 
proteína plasmática, ou seja, aumentando a sua 
fração livre, ele poderá aumentar o seu efeito tóxico 
associado. 
- Durante o processo de distribuição os fármacos 
podem enfrentar as barreiras anatômicas: 
• Barreira hematoencefálica: o fármaco no 
tecido sanguíneo não consegue acessar o 
sistema nervoso central, pois esta barreira só 
permite a passagem de moléculas apolares 
ou com transportadoras; 
• Barreira placentária; 
• Barreira hematotesticular – sítio 
especializado. 
- Depósitos de armazenamento: o fármaco 
armazenado nesses reservatórios encontra-se em 
equilíbrio com o fármaco livre circulante. São os 
reservatórios: 
• Tecido adiposo: atua como um captador de 
moléculas que estão circulando. Se o 
paciente apresentar uma grande quantidade 
de tecido adiposo, ele vai represar grande 
parte do fármaco, reduzindo a 
biodisponibilidade dele. 
• Proteínas plasmáticas; 
• Tecido ósseo: faz depósito de drogas que 
tenham afinidade com o cálcio. 
- Fatores que afetam a distribuição: 
• Coeficiente de partição lipídio/água: quanto 
maior o coeficiente de partição maior será a 
distribuição; 
• Débito cardíaco: quanto maior o DC maior 
será a distribuição; 
• Permeabilidade capilar em vários tecidos; 
O fígado apresenta um alto DC e alta 
permeabilidade, enquanto o cérebro 
apresenta um alto DC e uma baixa 
permeabilidade, logo, a distribuição 
ocorrerá melhor no fígado do que no 
cérebro. 
• Conteúdo de lipídio no tecido: quanto 
maior o conteúdo lipídico maior a 
distribuição; 
• Ligação às proteínas plasmáticas e tecidos: 
quanto maior a taxa de ligação menor será a 
distribuição – pois quem realiza o efeito é a 
porção livre. 
DISTRIBUIÇÃO CLÍNICA: 
- Modelo de um compartimento: 
• A distribuição do fármaco é considerada 
uniforme e pressupõe-se que ocorra 
rapidamente em comparação com a 
absorção e eliminação. 
• O volume de distribuição aparente (Vd) é 
uma estimativa quantitativa da localização do 
fármaco. 
- O Vd alto significa que o indivíduo apresenta uma 
alta taxa de distribuição daquele fármaco ou muitos 
receptores presentes nos tecidos que estão captando 
os fármacos circulantes. 
- Depuração: capacidade do organismo de se livrar 
do fármaco. 
- A depuração está relacionada com o Vd e o tempo 
necessário para que a concentração plasmática ou a 
quantidade de um fármaco no organismo diminua 
50%; 
- Esse tempo é denominado meia vida (t¹/²); 
- Portanto, a depuração está relacionada com a 
constante de taxa de eliminação (K). 
Como calcular a depuração? 
 
- Esta fórmula supõe um Vd específico; 
- Entretanto, o Vd modifica-se com o decorrer do 
tempo 
 
- No gráfico o eixo y se refere a concentração 
plasmática e o eixo x a unidade de tempo. Podemos 
ver, então, que a depuração inicial é muito rápido e 
vai reduzindo com o passar do tempo. 
- A meia vida inicial – onde os fenômenos de 
distribuição são os mais importantes – é 
denominado meia vida alfa. A T½ alfa é sempre 
maior que a T½ beta. 
- Já onde a concentração plasmática está reduzindo 
em menor escala é denominada meia vida beta. A 
T½ é a mais importante para fazer cálculo de 
posologia. 
 
- No gráfico acima temos um modelo de 4 
compartimentos, tomando como exemplo uma via 
endovenosa; 
- A medida em que a concentração plasmática no 
sangue vai caindo o fármaco vai se distribuindo para 
os compartimentos altamente vascularizados (CAV) 
– rins, fígado, pulmões serão os órgãos que 
receberão grande quantidade do fármaco nos 
momentos iniciais após a distribuição; 
- Depois o CAV vai reduzindo e o fármaco vai 
passando para o músculo (grande órgão do 
organismo); 
- No final vai passando para o tecido adiposo por 
conta do depósito de armazenamento. 
BIOTRANSFORMAÇÃO DOS FÁRMACOS: 
- Se refere ao processo de alteração química dos 
fármacos no organismo. 
- Normalmente se pega uma droga e no processo de 
biotransfarmação ela é inativada (metabolizada e 
conjugada) e excretada. 
- Eventualmente se pega pró-drogas, que são drogas 
inativas, no processo de metabolização ela é ativada, 
se transforma em fármaco ativo e em seguida é 
biotransformado e excretado. Um exemplo é o 
glicocorticoide chamada predinizona, que se 
transforma em predinizolona ao ser ativado. 
- Órgãos metabolizadores de drogas: fígado 
(principal), pulmões, rins, supra-renais. 
- A medida em que envelhecemos o processo de 
metabolização muda de acordo com a idade, 
principalmente com relação ao fígado. 
 
No gráfico acima se tem o processo de excreção de 
diazepan entre jovens (gráfico A) e em idoso (B). 
No jovem a concentração plasmática do Diazepam 
cai rápido e cessa em 144. Já no idoso cai 
rapidamente no início e estabiliza em seguida, 
caindo com maior lentidão. Sendo assim, na prática 
clínica, um idoso fica mais sedado em relação a um 
paciente jovem. 
A biotransformação são reações bioquímicas 
envolvidas no metabolismo dos fármacos e 
acontecem em duas fases: 
- Fase 1: 
• fase de oxidação; 
• redução de hidrólise; 
• ocorre o aumento da solubilidade aquosa; 
• alteração da reatividade química. 
- Fase 2: 
• fase de conjugação; 
• geralmente ocorre com moléculas que vão 
inativar e hidrolisar o substrato; 
• aumenta ainda mais a solubilidade 
promovendo a eliminação. 
- Nem sempre ocorrem as duas fases. Alguns 
fármacos realizam apenas a fase 2, e outros não 
realizam nenhuma das fases sendo excretados 
inalterado. 
- Podemos ter alguns problemas nessas fases, como 
por exemplo, a geração de metabólitos tóxicos na 
fase 1 (o tylenol gera metabólito tóxico para o 
fígado). 
Reação típica da aspirina: 
 
- A biotransformação ocorre, na maioria das vezes, 
no fígado, mais especificamente ela ocorre nas 
enzimas microssomiais (Citocromo P-450) dos 
microssomos do retículo endoplasmático liso dos 
hepatócitos. 
 
Sistema enzimático microssomal: 
- Temos dois tipos de citocromo: Citocromo P-450 
e Citocromo P-450-redutase; 
- Os citocromos incorporam um átomo de oxigênio 
ao fármaco na forma de -OH, enquanto que o outroé incorporado a água. 
- Existem várias enzimas distintas do citocromo P-
450 no interior da membrana microssomal. 
- Existem mais de 200 enzimas P-450 na natureza e 
pelo menos 40 delas são encontradas nos humanos. 
Seis destas enzimas responsáveis por cerca de 90% 
de toda a atividade metabólica. São elas: 1 A2, 3 A4, 
2 C9, 2C19, 2D6 e 2E1. 
A enzima 3 A4 é uma das mais importantes pois 
metaboliza boa parte dos fármacos. 
- Vários fármacos e substâncias ambientas podem 
induzir ou inibir o sistema enzimático microssomal; 
- Inibidores: 
• inseticidas organofosforados; 
• tetracloreto de carbono; 
• ozônio; 
• monóxido de carbono; 
• cimetidina; 
• omeprazol. 
- Toda vez que se tem a inibição, se tem uma 
lentificação das enzimas de metabolização. Isso é 
importante para a prática clínica, por exemplo, 
durante a endoscopia, quando a pessoa usa o 
midazolam (fármaco sedativo) mas realiza 
tratamento com o omeprazol – a interação entre os 
fármacos irá resultar em maior intensidade na ação 
do midazolam pois este irá demorar de sair do 
organismo, porque o omeprazol irá inibir o sistema 
de metabolização. 
- Indutores: 
• barbitúricos; 
• fenitoína; 
• hidrocarbonetos policíclicos aromáticos 
(bezopireno); 
• hidrocarbonetos halogenados (DDT); 
• nicotina; 
• etanol (ingestão crônica). 
- Se a pessoa tá usando barbitúrico e vai usar o 
midazolam, o fígado tá induzido – o sistema 
microssomal irá trabalhar muito rápido – 
degradando rapidamente o midazolam, e o efeito 
sedativo não irá aparecer. (o mesmo ocorre com o 
álcool) 
Conjugação: 
- é a parte final do processo de biotransformação; 
- é onde se tem a ligação do ácido glicurônico; 
- Conjugação com ácido glicurônico: 
• reação de conjugação mais comum; 
• ocorre em fenóis, álcoois e ácidos 
carboxílicos; 
• ocorre formação de ácido glicurônico 
ativado (ácido uridina disfoglicurônico, 
UDP-Glicuronídio) a partir da glicose 1-
fosfato, que reage com o fármaco o u seu 
metabólito: 
UDP-Glicuronídio + ROH → RO-Glicorunídio + UDP 
ROH representa o fármaco ou o seu matabólito. 
EXCREÇÃO DOS FÁRMACOS: 
- A excreção dos fármacos refere-se ao processo 
pelo qual um fármaco ou metabólito é eliminado do 
organismo. 
Alguns produtos irão sair inalterados (fármaco) mas 
se passar pela biotransformação irá sair como 
metabólito. 
- O rim é o mais importante órgão de excreção; 
- O trato biliar e as fezes constituem importantes vias 
de excreção de alguns fármacos que são 
metabolizados no fígado; 
- Também podem ser excretados no ar expirado, 
suor, saliva, lágrimas e leite materno (são 
lipossolúveis e não-ionizados). 
VIAS DE ELIMINAÇÃO: 
Excreção através da urina: 
- Filtração glomerular: os compostos hidrossolúveis 
e polares são incapazes de sofrer difusão retrógrada 
da circulação e são excretados, a não ser que exista 
algum transpor específico para a sua reabsorção. 
- Secreção tubular ativa: ocorre no túbulo proximal 
(moléculas que são excretadas inalteradas – 
penicilina, quinina, etc). 
- Reabsorção tubular passiva. 
Excreção: Droga Hidrofílica: 
- Se uma droga for hidrofílica ela não é uma boa 
substância para se transformar em medicamento 
por ter absorção difícil e excreção fácil, tendo um 
tempo de meia vida curto. 
Excreção: Droga Lipofílica: 
- Também não é uma droga boa por absorver fácil 
e ter difícil excreção, circulando por muito tempo. 
O perfil ideal de molécula que a indústria 
farmacêutica procura é uma droga lipofílica, para ter 
facilidade no processo de absorção. O fígado (ou 
outro órgão) faz a conversão de lipo em hidro, onde, 
a parte hidro será excretada e a parte lipo continua 
a circular, aumentando a meia vida. 
Caso a conversão seja rápida, o fármaco não é 
interessante, pois sua eliminação será rápida (irá 
circular pouco). 
 
Taxa de eliminação: 
- Para a maioria dos fármacos, a eliminação de um 
fármaco do sangue segue uma cinética de primeira 
ordem (quanto mais fármaco tiver mais fármaco vai 
sair). 
- O processo de eliminação pode ser saturado após 
a administração de altas doses de alguns fármacos, 
de modo que a eliminação segue então uma cinética 
de ordem zero. 
- O organismo em cinética de ordem zero, a taxa de 
excreção será constante, ainda que tenha muito 
fármaco. Uma substância que tem cinética de 
ordem zero é o etanol. 
Efeito de doses repetidas: 
- Ocorre acúmulo do fármaco no organismo se o 
intervalo entre as doses for menor do que quatro das 
suas meias-vidas. 
- Neste caso, as reservas corporais totais do fármaco 
aumentam de modo exponencial até atingir o platô; 
- Este platô é conhecido como concentração no 
estado de equilíbrio dinâmico. 
 
No gráfico acima a posologia mais racional é a 
representada na cor verde (4x ao dia 50mg), porque 
a flutuação ocorre dentro da faixa terapêutica 
(intervalo de eficácia), enquanto as outras estão em 
níveis tóxicos. 
 
 
 
RESUMINDO: