Farmacologia Gastrointestinal

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Farmacologia Gastrointestinal I
Introdução
- sistema entérico: principal mediador - acetilcolina (receptores efetores = muscarínicos)
Antagonistas de receptores muscarínicos: causam muitos sintomas adversos 
Gastrina e histamina: estimulam a secreção de HCl
Somatostatina: inibe a secreção de HCl
Regulação da Secreção Gástrica
- célula parietal: eixo final para liberação de HCl
- na membrana basolateral, existem vários receptores:
- M3: acetilcolina; H2: histamina; CCK2: gastrina; EP3: PGE2 e PGI2)
- ACh, histamina e gastrina → estímulo à liberação de HCl
- prostaglandinas → inibição da liberação de HCl
- mucosa do TGI é altamente especializada (mediadores são liberados de forma local)
- fundo: células parietais e enterocromafins-like (ECL)
- antro: células G (gastrina), ECL e D (somatostatina)
- células enterocromafins-like (ECL): sintetizam e armazenam histamina (rica em grânulos de histamina - leva ao aumento de acetilcolina) além de armazenar serotonina (aumento da motilidade do TGI)
- possui receptor CCK2 na membrana basolateral
- gastrina liberada pelas células G, ao se ligarem em receptores CCK2 de células ECL, levam a liberação de histamina, que se liga ao receptor H2 da célula parietal, estimulando liberação de HCl pela ativação da bomba de H+/K+ ATPase
- células G: produzem gastrina
- estimulam células ECL a liberarem histamina ao se ligar ao receptor CCK2 dessas (ação indireta)
- também se liga ao receptor CCK2 da célula parietal, estimulando bomba de próton/potássio ATPase, levando à liberação de HCl (ação direta)
- prostaglandinas e prostaciclinas
- produzidas localmente
- inibem a bomba H+/K+ ATPase → redução da secreção de HCl
- incentivam células epiteliais superficiais a produzirem muco e bicarbonato - citoproteção (produção da mucosa gástrica)
Obs.: AINES reduzem prostaglandinas - efeitos adversos: pirose, gastrite
- células D: sintetizam somatostatina
- importante papel no feedback da secreção gástrica 
- redução do pH (elevação da acidez) gástrico incentiva produção de somatostatina pela célula D
- este hormônio inibe a produção de gastrina pela célula G, inibindo liberação de histamina (pelas células enterocromafins) e produção direta de HCl pela célula parietal
- proteção da mucosa gástrica pela elevação do pH gástrico
- elevação do pH inibe produção de somatostatina, retornando a síntese de gastrina
Obs.: desequilíbrio entre a secreção de HCl e fatores de proteção - quadros de gastrite, úlceras, dispepsia, pirose
- aumento de HCl (por infecção por H. pylori, síndrome de Zollinger Ellison - síndrome relacionada ao aumento da produção de gastrina)
- diminuição de fatores de proteção - citoproteção (tabaco, álcool, AINES)
Inibidores da Secreção Gástrica
Antagonistas de Receptores H2 de Histamina
1970: Cimetidina (não mais utilizado devido aos efeitos adversos), Ranitidina, Nizatidina e Famotidina
- mecanismo de ação: antagonismo competitivo e reversível com a histamina para ligação ao receptor H2 na célula parietal (se maior quantidade de histamina sendo secretada, desloca-se o fármaco, tornando-o menos eficaz)
- redução da secreção de HCl, elevando pH gástrico culminando na inibição da liberação de somatostatina pela célula D, de forma que a célula G passa a liberar maiores quantidades de gastrina (se liga ao receptor CCK2 da célula parietal, incentivando novamente a síntese de HCl bem como incentiva a síntese/secreção de histamina pela célula enterocromafim)
- histamina passa a competir pelo receptor H2 com o fármaco
- com tempo do uso de antagonistas H2, tende-se ao aumento da liberação de gastrina e histamina, levando ao fármaco perder sua eficácia terapêutica a longo prazo, exigindo doses cada vez maiores (fármacos que induzem tolerância com o tempo de uso)
- uso ideal: secreção basal (ex.: pirose noturna - secreção basal de histamina à noite é menor) ou efeito rápido em crises (pois sua ação é rápida)
- farmacocinética:
- oral: concentrações séricas máximas em 1-3h (via oral)
- absorção aumentada (alimentos)/diminuída (antiácidos)
- antiácidos reduzem a disponibilidade oral desses fármacos
- Cimetidina, Ranitidina, Famotidina (metabolismo hepático)
- Nizatidina (biodisponibilidade maior)
- usos clínicos:
- pirose ou dispepsia pouco frequente (uso intermitente)
- DRGE (não erosiva)
- efeitos adversos:
- diarreia, tontura, dores musculares, prisão de ventre, fadiga 
- confusão mental, sonolência e cefaleia (idosos ou após administração I.V. - hipotensão e arritmia)
- inibição de CYPs (Cimetidina)
- galactorreia, ginecomastia e impotência (Cimetidina)
- insuficiência renal e hepática (reduzir a dose)
- tolerância e rebote 
- rebote: há o aumento de gastrina e histamina com o uso do fármaco; se o paciente interrompe seu uso abruptamente após alguns dias, a alta concentração de histamina se ligará ao receptor H2 sem competir com o medicamento, provocando hipersecreção ácida
- interação com etanol (inibem o metabolismo de primeira passagem do etanol)
Inibidores de H+/K+ ATPase - IBP (Inibidores da Bomba de Prótons)
- 1980: Omeprazol, Esomeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol e Rabeprazol 
- mecanismo de ação (pró-droga):
- absorção/chegada na circulação sistêmica: entram na célula parietal, extravasam pelos seus canalículos, onde o pH é muito baixo (< 2) e se ionizam
- convertidos em sulfenamidas, interagindo com o grupamento sulfidrila da enzima (domínio extracelular) realizando ligação covalente com a bomba de H+/K+ ATPase (bomba inativada de modo irreversível)
- célula parietal terá de sintetizar nova bomba e ancorá-la a membrana luminal (processo dura de 2-3 dias)
- via oral:
- revestimento entérico: cápsulas, comprimidos
- pó + bicarbonato (Omeprazol)
- via intravenosa:
- Pantoprazol, Esomeprazol, Lansoprazol 
Obs.: fármacos são bases fracas, portanto devem ser absorvidos no intestino para então atingir circulação sistêmica e chegar à célula parietal
- possuem revestimento entérico, evitando que ionizem e, por isso, não podem ser triturados nem cortados ao meio
- se entrarem em contato com a luz estomacal antes de serem absorvidos, ionizam na luz estomacal não havendo absorção intestinal
- farmacocinética:
- meia-vida sérica: 1,5h (0,5-2h)
- efeito perdura de 24-48h (inativação irreversível - período para produção de novas bombas)
- efeito máximo: 2-5 dias (esgotamento de bombas já estocadas)
- célula parietal sintetiza a bomba e armazena-a em vesícula. Quando a produção de HCl é requisitada, bomba armazenada migra para a membrana luminal para ser ali ancorada
- para que haja esgotamento de todas as bombas estocadas, leva-se em torno de 2 a 5 dias - efeito máximo do IBP
- tudo que for bloqueado agora é o que a célula está produzindo e ancorando
- administração: 30min-1h antes das refeições (concentração sérica vs. bombas ativas)
- período em que há maior ancoragem de bombas na membrana luminal (considera-se tempo que o IBP leva para chegar na célula parietal)
- IBP inibe apenas - somba ancorada, não as armazenadas
- são metabolizados pela CYP2C19 e CYP3A4
- usos clínicos:
- úlceras gástricas e duodenais
- DRGE (primeira linha)
	- reduzem sintomas e auxiliam na cicatrização da mucosa gástrica
- Síndrome de Zollinger-Ellison
- AINES (gastroprotetores para uso crônico de AINES)
- esquemas (H. pylori)
- efeitos adversos:
- cefaleia, diarreia, flatulência, dor abdominal 
- CYPs (inibidores ou indutores) 
- hipergastrinemia
- hipersecreção de rebote (aumento de gastrina acontece com elevação de histamina devido ao uso do IBP)
- gastrina induz proliferação celular: discussão sobre possível potencial carcinogênico com o uso crônico desses fármacos (peptídeo que leva ao crescimento celular)
- hepatopatias graves (evitar)
- efeito rebote menor
- não há tolerância: por mais que haja elevação de gastrina e histamina, a bomba está inibida de forma covalente (eixo final da produção de HCl)
- interações medicamentosas: 
- inibe metabolismo da Varfarina (Omeprazol, Esoprazol, Lansoprazol e Rabeprazol), inibe CYP2C19 e estimula CYP1A2 (Omeprazol)
- Varfarina VO leva a desconforto gástrico- paciente busca protetor gástrico (IBP), tomando-o em associação a Varfarina
- IBP inibe CYPs que metabolizam Varfarina, aumentando a concentração plasmática dessa → toxicidade/indução de hemorragias
Obs.: elevação do pH estomacal pode diminuir a ação de fármacos que dependem do pH ácido e reduz ativação do fator intrínseco (importante para absorção de vit. B12), que também depende de HCl 
Neutralizadores da Secreção Gástrica
Antiácidos
- ação local de tamponamento do HCl
- neutralizar o HCl secretado pelas células parietais
- Al(OH)3, Mg(OH)2, CaCO3, NaHCO3
- objetivo: pH ≥ 4
- via oral (1-3 horas após as refeições e ao deitar-se)
- associação benéfica: Magaldrato (equilibra a motilidade intestinal)
- Mg2+: aumenta motilidade intestinal, podendo levar a diarreia 
- Al3+: diminui motilidade intestinal, podendo levar a constipação (retarda o esvaziamento gástrico)
- efeitos adversos:
- eructação, distensão abdominal, náuseas, flatulência (liberação de CO2 pelos carbonatos)
- potencialização da secreção de ácido
- tamponamento leva ao aumento de pH com consequente estímulo a liberação de gastrina (estimula liberação de HCl pela célula parietal e pela produção de histamina pela ECL - potencialização da secreção de HCl)
- interações medicamentosas
- antibióticos: quinolonas e tetraciclinas - quelantes de metais (precipitam o metal na luz estomacal impedindo a absorção correta do antibiótico)
- são ATB usados no tratamento da H. pylori → pacientes não devem usar antiácidos em uso desses antibióticos
- função renal (excesso de Ca2+)
- hipertensão (excesso de Na+ por NaHCO3)
- excesso de alumínio é neurotóxico
- excesso de magnésio pode levar a arritmia cardíaca
- são fármacos que podem influenciar a biodisponibilidade de cálcio
Sucralfato
- octossulfato de sacarose (polímero) + Al(OH)3
- ao entrar em contato com pH ácido do estômago, libera alumínio (carga negativa) e polimeriza (forma géis complexos com o muco)
- polímero se deposita na mucosa gástrica, exercendo ação citoprotetora
- não se deve prescrever com IBPs, pois o Sucralfato precisa do ácido para fazer seu efeito 
- via oral: 1h antes das refeições
- uso clínico: enema em proctites ou refluxo de bile intestinal, pacientes hospitalizados (paciente muito tempo deitado: refluxo do conteúdo estomacal com risco de broncoaspiração desse e pneumonia)
- efeitos adversos:
- constipação, boca seca
- pode reduzir a absorção de outros fármacos
- evitar associação com antiácidos (necessário pH ácido para polimerização e formação de camada citoprotetora)
- bezoares (frente a gastroparesias - redução da motilidade do TGI)
- polímero acaba por descamar, formar bolo e ser eliminado via intestinal quando motilidade normal (se alterada, pode haver obstrução intestinal)
Análogos das Prostaglandinas 
- Misoprostol (“Citotec”)
- análogo de PGE1 (estimula liberação de bicarbonato e muco)
Obs.: há aumento da contratilidade da musculatura lisa (efeito adverso - cólicas abdominais e contração uterina, com ação abortiva)
- atua como agonista em receptores EP3 da célula parietal
- uso planejado para reduzir os efeitos adversos dos AINES (gastrite)
- efeitos adversos: diarreia, cólica abdominal, contração uterina (ação abortiva)
- lista C1 da ANVISA: fármaco controlado (utilizado apenas em ambiente hospitalar)
- comprimidos vaginais (estabelecimentos hospitalares) para indução de contrações uterinas
- requer cadastro especial 
- não mais utilizado para controle de secreção ácida
Helicobacter pylori
- bastonete Gram - (coloniza o muco da superfície luminal no estômago)
- Brasil:
- em grandes centros e áreas rurais com condições precárias de higiene
- mais da metade das crianças entre 2-3 anos adquirem a bactéria 
- após os cinco anos o risco decai 
- prevalência é de 80% após os 20 anos de idade 
- infecção persiste da infância até a fase adulta 
- enzima urease (produzida pela bactéria): degradação da ureia em amônia e CO2
- amônia lesa o tecido da mucosa gástrica e auxilia a adesão da bactéria às células epiteliais
- após adesão, bactéria passa a sintetizar fosfolipases (degrada ácido araquidônico da membrana) e citotoxina (vacuolizantes que levam à morte da célula epitelial) e induz a liberação de citocinas pró inflamatórias (IL-8, IL-1beta, TNF-alfa)
- patogenia: produção de urease, fosfolipases, resposta inflamatória da mucosa, alteração da secreção gástrica (gastrina, somatostatina e talvez histamina)
- respostas mucosa e secretória divergentes em relação à H. pylori
- infecção gástrica, na maior parte da população (80%), é assintomática (liberação de HCl normal ou reduzida minimamente)
- gastrite crônica ou intermitente, sem grandes repercussões
- 10-15% da população: há acometimento da porção antral do estômago, com elevação da produção de HCl e de gastrina
	- pequena ou nenhuma atrofia da região
- baixo risco de indução de carcinoma
- 2-5% da população: acometimento do fundo e corpo do estômago
- atrofia gástrica, destruição das células parietais, com queda na liberação de HCl e elevação de gastrina
- alto risco de carcinoma gástrico
- queda da secreção de HCl: seria necessário usar IBP? 
Fatores a Considerar na Escolha dos Regimes de Tratamento
- prevalência da infecção pelo H. pylori
- prevalência do câncer gástrico 
- resistência a antibióticos (dependendo da região e do país)
- nível de custos e orçamento disponível (pode levar ou não a adesão ao tratamento)
- disponibilidade do bismuto (antimicrobiano muito presente em esquema quádruplos)
- disponibilidade de endoscopia, testes de H. pylori
- etnia
- alergias aos medicamentos e intolerâncias medicamentosas
- tratamentos anteriores, resultados 
- efetividade dos tratamentos locais 
- facilidade de administração 
- efeitos adversos
- doses recomendadas, duração do tratamento 
Tratamento para H. pylori
- terapia de primeira linha
- IBP (rabiprazol, pantoprazol, esomeprazol) + amoxicilina 1g (betalactâmico) + Claritromicina 500 mg (macrolídeo) - (2x/dia - 7 dias)
- pacientes que apresentam reações de hipersensibilidade com betalactâmico (amoxicilina):
- IBP (2x/dia) + furazolidona 200mg (2x/dia) ou levofloxacina + claritromicina 500mg (2x/dia) por 7 dias 
- IBP + sal de bismuto 120mg (4x/dia) + metronidazol 250mg (4x/dia) + tetraciclina 500mg (4x ao dia) durante 7-10 dias
- caso ocorra resistência principalmente à claritromicina:
- IBP + sal de bismuto 120mg (4x/dia) + metronidazol 250mg (4x/dia) (ou furazolidona) + tetraciclina 500mg (4x/dia) durante 7-10 dias
- IBP + furazolidona 200mg + amoxicilina 1g ou tetraciclina 500mg por 7 dias 
- IBP + levofloxacina 500mg + amoxicilina 1g (podendo substituir por furazolidona) por 7-10 dias (Retrat)
- terapia quádrupla (retratamento):
- IBP + sal de bismuto 120mg (4x ao dia) + tetraciclina 500mg (4x ao dia) + metronidazol 250 mg (4x ao dia) por 10-14 dias 
Obs.: metronidazol tem altos índices de resistência na América Latina
- esquema quádruplo de substituição do metronidazol: 
- IBP + sal de Bismuto 240mg + furazolidona 200mg + amoxicilina 1g (podendo ser substituída pela doxiciclina 100mg), 2 vezes ao dia, durante 10-14 dias
Discussão
- estudos sugerem queda da eficácia das terapias tríplices (proposta de uso restrito por conta de resistência)
	- eficácia de 90% para 70-80%
- proposição da terapia sequencial como melhor proposta:
- IBP + amoxicilina por 5 dias, seguido de claritromicina e metronidazol por mais 5 dias
- índices de erradicação de 90-94% (eficácia terapêutica superior ao esquema tríplice padrão)
- terapia concomitante também como alternativa de proposta eficiente:
- IBP + Amoxicilina + IBP + claritromicina + metronidazol (7-10 dias)
- índices de erradicação de 90%
- terapias com levofloxacina recomendadas como segunda linha
Obs.: terapias se alteram a depender do país
- compostos de bismuto: antibacteriano, citoprotetor (aumenta muco e bicarbonato), escurecimento da cavidade oral e fezes (sulfeto de bismuto)
- estudos discutem que a terapia com levofloxacino e a terapia padrão são igualmente efetivas
- indução de resistência em países com alto índicede prescrição para levofloxacino, como o Brasil (ciprofloxacino também)
- quinolonas: muito usados para infecções do trato urinário e infecções do trato respiratório
- não usar antiácidos com presença de metais como bismuto, Mg e Al associados a antibióticos (quelantes de metais pesados)
- não consumir leite associado a tetraciclinas - reduz eficácia terapêutica; absorção inadequada dos antibióticos
- tetraciclinas e quinolonas são contraindicados na infância
- tetraciclinas devido à ação quelante têm acúmulo ósseo (quelam cálcio dos ossos e dentes - afeta formação dentária e crescimento da criança)
- quinolonas podem causar lesão de cartilagem irreversível na criança; no adulto, tendinite reversível
Indicações para Tratamento da Infecção em Pacientes Hp-Positivos
- úlcera gástrica e/ou duodenal passada ou presente com ou sem complicações
- após ressecção de câncer gástrico 
- linfoma MALT gástrico (Tecido Linfoide Associado à Mucosa)
- gastrite atrófica
- dispepsia 
- pacientes com parentes de primeiro grau com câncer gástrico 
- desejo do paciente (pois quadro clínico pode ser limitação)
Diagnóstico 
- endoscopia/coleta de material para:
- teste da urease - tecido em contato com ureia e marcador de pH
- se houver presença de urease, há degradação da ureia em amônia e CO2, com alteração de pH do meio
- histologia
- reação de cadeia em polimerase (PCR)
- estudos em reservatórios ambientais
- sorologia (ELISA)
- teste respiratório com ureia marcada 
- não invasivo
- paciente ingere ureia marcada C13 diluída em suco
- na presença de H. pylori, há degradação da ureia com formação de HCO3 e eliminação de CO2 com C13 marcado
Controle da Erradicação
- verificar 8 semanas após o final do tratamento 
- teste respiratório com ureia marcada
- teste de urease e histologia (exame endoscópico)
- suspender antisecretores (7-10 dias antes)
- risco de falso negativo pelo uso do IBP
Farmacologia Gastrointestinal II
Procinéticos e Antieméticos
- IV ventrículo: centro da êmese (do vômito)
- engloba a área postrema, que possui a zona de gatilho quimiorreceptora (ZQG) ou zona deflagradora de quimiorreceptores (importante no reflexo da êmese)
- ativação do centro emético:
- ZQG possui receptores serotoninérgicos (5-HT3), dopaminérgicos (D2), muscarínicos (M1) e canabinóides (CB-1)
- movidos com o reflexo da êmese de forma central
- reflexo da êmese:
- induzido de forma periférica por irritantes locais no estômago e intestino delgado (intoxicação alimentar) - 5-HT3
- ativação do reflexo da êmese periférico via aferências vagais → núcleo do trato solitário → centro emético no bulbo
Obs.: NK1 - neurocininas - são mediadores inflamatórios liberados no TGI quando há infecções ou intoxicações alimentares induzidas por infecções bacterianas com liberação de toxinas, que produzem inflamação neurogênica do TGI, ativando as estruturas centrais do centro da êmese
- ZQG não possui a barreira hematoencefálica, o que facilita a rápida percepção de toxinas presentes na circulação sistêmica (quimioterápicos) a fim de eliminá-las (estímulos eméticos presentes no sangue)
- QT ativam o receptores da ZQG → ativação do centro da êmese → eliminação da toxina pelo vômito
- cerebelo (via receptores histamínicos H1): cinetose - enjoo de movimento
- estruturas centrais (via centros superiores): relacionadas a memórias, medo, ansiedade, estresse, dor, olfato, visão
- ação emética: contração dos segmentos posteriores (anal) e relaxamento dos segmentos anteriores (oral)
- ação pró-cinética: contração dos segmentos anteriores (oral) e relaxamento dos segmentos posteriores (anal)
- pró-cinese (duas vias principais):
- via serotoninérgica
- quando alimento entra em contato com a luz estomacal, pode ocorrer estiramento da musculatura, ativando células enterocromafins like, que possuem grânulos de histamina, a qual é liberada e ativa a liberação de HCl. Esses grânulos também armazenam serotonina - descarga dos grânulos libera tanto histamina quanto serotonina
- serotonina ativa receptor 5-HT4, levando a elevação de acetilcolina e consequente aumento da motilidade do TGI
- sistema nervoso entérico é extremamente especializado e o mediador final da ativação desse sistema é a acetilcolina
- grande descarga de serotonina (na presença de toxinas, por exemplo):
- quando ligada a receptor 5-HT3, relacionada com a êmese (via nervo vago - aferências vagais) - sentido anal para oral
- quando ligada a receptor 5-HT4 (epitélio gastrointestinal), relacionada com a pró-cinese
- via dopaminérgica local
- neurônios: receptores D2 de forma periférica e central
- ativação de receptor D2 central: reflexo de êmese
- ativação de receptor D2 periférico: inibe a liberação de acetilcolina, inibindo a pró-cinese (diminui motilidade do TGI)
Fármacos Antieméticos
Antagonistas 5-HT3
- ondansetrona, granisetrona, dolasetrona e palonosetrona
- administrada por via oral ou I.V.
- eficácia comprovada em náuseas induzidas pela quimioterapia
- uso profilático ou terapêutico
- êmese gestacional (segurança não foi comprovada - B) e náuseas pós-operatórias
- bem tolerada com efeitos adversos leves e transitórios:
- cefaleia, diarreia e tontura
- cuidado nas arritmias (todos os fármacos que atuam na via serotoninérgica necessitam de atenção frente a pacientes cardiopatas - prolongam intervalo QT)
- fármacos antagonistas 5-HT3 ou agonistas 5-HT4 
- administradas juntamente com dexametasona (melhora a eficácia/quimioterapia)
- melhora quadro sintomatológico agudo do quimioterápico, potencializa efeito anti-emético, diminui a dor (corticoide reduziria o processo neuroinflamatório induzido pelos quimioterápicos)
- metabolismo hepático (CYP3A4, CYP1A2 e CYP2D6) e excreção renal 
Metoclopramida (Plasil)
- ação:
- antagonista D2 (central: antiemético; periférico: pró-cinético)
- agonista 5-HT4 (pró-cinético)
- antagonista 5-HT3 (antiemético)
- usado em náuseas induzidas por quimioterapia (agentes citotóxicos)
- ondansetrona e granisetrona são a preferência
- efeitos adversos: 
- reações extrapiramidais (atravessa a barreira hemato encefálica) - Parkinson-like (mioclonias, contrações involuntárias)
- antagonismo D2 central aumenta a secreção de prolactina - hiperprolactinemia 
- excretada no leite materno (categoria B/FA) - pode causar na criança reações extrapiramidais 
Obs.: administração parenteral - efeito semelhante à psicose (alucinações e impulsos suicidas)
Antagonistas H1 (primeira geração)
- dimenidrinato (dramin), prometazina 
- vômitos provocados por cinetose (enjoo de movimento)
Obs.: presença de receptores H1 em cerebelo (equilíbrio)
- dimenidrinato associado com piridoxina (difenidramina + 8-cloroteofilina)
- antagonismo H1 é competitivo: frente a descarga muito grande de histamina, pode haver redução do efeito terapêutico do fármaco
- ideal administração profilática; após início da náusea e do vômito é raramente benéfico (antagonismo competitivo)
- efeitos adversos:
- sedação (confusão mental), secura da boca, sonolência, retenção urinária (ação antimuscarínica); excretado no leite 
Antagonista NK1 de Neurocinina - Aprepitanto
Obs.: neurocinina - mediador neuroinflamatório, muito relacionado com infecções intestinais e frente a QT (liberados nessa)
- eficaz na quimioterapia: diminui náusea e vômito
- metabolizado pelas CYPs3A4, 1A2 e 2C19 (IM)
- excretado principalmente nas fezes
- pode ser associado a um antagonista 5-HT3 e corticosteroide (eficácia aumentada)
- contraindicado em pacientes com prolongamento do intervalo QT (arritmia)
- farmacocinética não linear (fármaco de acúmulo, não é possível alcançar a concentração no estado de equilíbrio - “steady state”) - saturação das vias de excreção
- é um fármaco de acúmulo, não é simples sua excreção
Esquema Antieméticos 
- antieméticos pós quimioterapia
- antieméticos pós radioterapia
Canabinóides
- dronabinol (tetraidrocanabiol)
- estimulação de receptores CB1, nos neurônios ao redor do centro do vômito
- cross-talking entre sistema canabinóide e serotoninérgico (ação nos receptores CB1 teria ação antiemética)
- êmesepor quimioterapia (ação antiemética)
- estimulação do apetite na anorexia e AIDS (também frente a QT)
- efeitos adversos:
- hiperatividade do SNS (palpitações, taquicardia, congestão conjuntival)
- efeitos semelhantes aos da maconha
Benzodiazepínicos
- lorazepam e alprazolam (em doses sub terapêuticas)
- efeitos antieméticos diretos são mínimos
- eficácia vem das propriedades sedativas e ansiolíticas
- eficazes para combater hiperalgesia visceral que podem ocorrer com a QT
- quimioterapia (associação com metoclopramida ou dexametasona) 
Fármacos Pró-Cinéticos
 
- receptor envolvido na pró-cinese: 5-HT4
- ao ser ativado, possui ação pró-cinética graças à liberação de serotonina pelas células enterocromafins-like
- serotonina: ativação de interneurônios do plexo submucoso → ativação do neurônio motor excitatório → contração no segmento oral pela liberação de ACh
- ativação do receptor 5-HT4 nos neurônios intrínsecos sensoriais → ativação de interneurônios do plexo mioentérico → ativação do neurônio motor inibitório → relaxamento dos segmentos posteriores (anal)
- mediadores como óxido nítrico (NO), polipeptídeo vaso-intestinal  (VIP)
Metoclopramida
- antagonista D2, agonista 5-HT4 e antagonista -5HT3
- antagonista 5-HT4: promove ativação dos neurônios sensoriais intrínsecos, levando ao aumento de ACh - ação pró-cinética
- estimula a amplitude do peristaltismo do esôfago e acelera o esvaziamento gástrico
- usos:
- gastroparesia diabética
- refluxo esofagiano (alívio sintomático/coadjuvante - IBP)
- náuseas e vômitos
- quimioterapia
- efeitos adversos:
- reações extrapiramidais/Parkinson-like (ultrapassa a barreira hematoencefálica - antagonismo D2)
- aumento da secreção de prolactina (antagonismo D2 central)
- excretada no leite materno, na gravidez (categoria B/FDA)
Antagonista D2 - Donperidona (Motilium®)
- não atravessa a barreira hematoencefálica (não causa reações extrapiramidais)
- farmacocinética:
- redução da absorção com antiácidos
- interações (anticolinérgicos/inibidores de CYP3A4)
- extenso metabolismo de primeira passagem
- efeitos adversos:
- hiperprolactinemia (receptores dopaminérgicos – estruturas sem barreira)
- excretada no leite materno, não indicada na gravidez
- interação com anticolinérgicos (reduz ação pró-cinética da domperidona)
- ao antagonizar os receptores dopaminérgicos periféricos, eleva-se a liberação de acetilcolina 
- receptor D2 ativado reduz liberação de ACh, portanto antagonismo de receptor D2 aumentará a liberação de acetilcolina 
- ao usar fármaco anticolinérgico (escopolamina = buscopan) ou anti-muscarínico, se estaria reduzindo a ação pró cinética da domperidona 
- escopolamina + domperidona = redução da ação pró cinética pelo bloqueio muscarínico
Antagonista D2 - Bromoprida (Digesan®)
- atravessa a barreira hematoencefálica
- reações extrapiramidais (Parkinson-like)
- farmacocinética:
- metabolismo hepático
- meia-vida: 4-5 horas
- excreção renal (cautela na IR)
- efeitos adversos:
- distúrbios extrapiramidais, sedação, aumento de prolactina
- excretada no leite, não indicada na gravidez
- interação com anticolinérgicos (vão contra a ação pró-cinética da bromoprida) 
Agonista Parcial de 5-HT4 - Tegaserode
- estimula a motilidade e acelera o trânsito gastrointestinal - ação pró-cinética
- usos:
- eficácia clínica comprovada na síndrome do cólon irritável com prisão de ventre (mulheres até 55 anos)
- SII é mais prevalente em mulheres e por isso o estudo foi feito na população feminina (pode ser usado em homens)
- até 55 anos: existem possíveis eventos adversos cardiovasculares como arritmias (por atuar em receptores serotoninérgicos)
- farmacocinética:
- metabolismo hepático
- interação com alimentos (reduz a absorção)/baixa biodisponibilidade
- cuidado na IH e IR
- efeitos adversos:
- diarreia e cefaleia
- possíveis eventos cardiovasculares
Antidiarreicos
Diarreia
- não é uma doença em si, mas um sintoma clínico que pode ser causado por diversos fatores, como infecção alimentar, intolerâncias, síndromes carcinoides, efeito adverso medicamentoso, uso abusivo de laxantes (principalmente os que promovem inflamação), reações alérgicas alimentares, déficits hidroeletrolíticos
- ideal é que se encontre a causa para tratá-la
- antidiarreico é utilizado em última instância, quando há fator limitante para cotidiano da pessoa (seu uso deve ser racional - efeitos adversos)
- fatores desencadeantes:
- diarreia infecciosa: eliminação das toxinas bacterianas e alimentares
- tendência de depois de 1 a 2 dias o trânsito intestinal se normalizar, sendo necessária apenas hidratação
- diarreia/má absorção osmótica = dieta (lactose, glúten)
- diarreias secretoras (síndrome carcinoide, VIP)
- uso contínuo de laxantes:
- inflamação no cólon (lesão de enterócitos)
- reações alérgicas, déficits hidroeletrolíticos
- objetivos: reduzir o desconforto, minimizar a perda de água e eletrólitos
Fármacos Antidiarreicos - Opioides
Loperamida (Imosec®)
- penetra pouco no SNC
- atua nos receptores opioides µ aumentando o tônus do esfíncter retal e reduzindo as secreções (contração)
- diarreia do viajante (uso eficaz, mas exige cuidados)
- água e/ou alimentos diferentes do que é normalmente ingerido podem conter bactérias que produzem inflamação e diarreia
- eliminação pelo organismo costuma ser a solução para normalizar o trânsito posteriormente
- lista C1 (mas sem retenção da receita, pois está no adendo 2)
- contraindicado na amamentação (excretada no leite) e crianças com menos de 4 anos (não possuem a barreira hematoencefálica totalmente formada)
- efeitos adversos: constipação, íleo paralítico, megacólon tóxico (retenção do bolo fecal por tempo prolongado)
Difenoxilato/Difenoxina
- atuam nos receptores opioides µ
- penetram no SNC
- preparações contendo atropina (reduz a dependência)
- Lomotil® (não mais comercializado, mas pode voltar a ser)
- associado à atropina para evitar seu uso abusivo - efeitos periféricos
- atropina é antimuscarínico que leva a efeitos periféricos desconfortáveis - boca seca, borramento visual, sedação, retenção urinária
- efeitos adversos:
- constipação e megacólon tóxico
- efeitos no SNC (atravessa a barreira hematoencefálica)
- boca seca, borramento visual, sedação, retença urinária
Trimebutina
- atua nos receptores μ, κ e δ do plexo mioentérico e submucoso
- possível atuação também em canais de Ca, Na e até receptores serotoninérgicos
- classificação como antidiarreico pode não ser a mais precisa (MODULADOR - melhora tanto constipação quanto diarreia)
- efeitos adversos:
- constipação e diarreia
- vômitos, tontura e cefaleia
- vermelhidão cutânea e sonolência
- uso: síndrome do intestino irritável
- com diarreia - reduziria a diarreia
- com constipação - reduziria a constipação
Obs.: possui efeito analgésico na hiperalgesia visceral
Tintura Canforada de Ópio (Elixir Paregórico) - Papaver somniferum L
- contém: 0,5 mg/ml de morfina
- papaverina, morfina e codeína estão presentes
- ação analgésica e antiespasmódica
- doses indicadas: 40 gotas/3x dia
- 1ml = 20 gotas
- efeitos adversos:
- constipação (receptores opioides), flatulência
- SNC (? - atravessa BHC)
- categoria C na gravidez (Lista A1 de controlados) - mas o laboratório trabalha sob liminar, permitindo a comercialização sem receita
- há relatos de dependência de uso desse fármaco
- restrição para idosos
Outras Vertentes de Tratamento a Diarreia
- reidratação oral
- embora paradoxal (intestino secretor) tem sólida base fisiológica
- captação de glicose e aminoácidos acompanhada da absorção de NaCl e água
- evita a desidratação
- reposição parenteral em casos graves
- equilíbrio da microbiota
- Saccharomyces boulardii (Floratil): neutraliza as toxinas bacterianas produzidas pelas bactérias infecciosas, induz a regeneração da mucosa intestinal e ativa o sistema imunológico – uso em diarreia, principalmente infecciosa
- não faz reposição da microbiota
- Lactobacillus acidophilus (Leiba): presentes em probióticos
- SII e depressão (pode ter relação com dopamina)
- dopamina está relacionada a quadros de depressãoe ansiedade: 45-50% da dopamina é produzida no TGI - relação com quadros depressivos (principalmente frente a resistência ao tratamento padrão) associados a quadros de hiperalgesia visceral, desconforto intestinal
Fármacos Antiespasmódicos
Pinavério
- amônia quaternária
- bloqueador de canal de cálcio (voltagem-dependente)
- farmacocinética:
- via oral (pouco absorvido)
- alta ligação a proteínas plasmáticas
- rápido metabolismo hepático
- excreção biliar
- deve ser administrado com o paciente acordado, não devendo se deitar logo após seu uso
- uso: síndrome do intestino irritável para aliviar hiperalgesia
Mebeverina
- mecanismo ainda não está totalmente esclarecido (parece atuar em canais de sódio/ bloqueio)
- farmacocinética:
- via oral (liberação lenta), 20min. antes das refeições
- alta ligação a proteínas plasmáticas (76%)
- metabolismo hepático
- excreção renal
- uso: síndrome do intestino irritável (adultos/bula brasileira)
Anti-Muscarínicos
- escopolamina (Buscopam) ou hioscina (alcaloide da beladona, meimendro negro)
- ação: redução do tônus, amplitude e frequência das contrações peristálticas
- usos 
- cólicas intestinais, cólicas menstruais
- profilaxia e tratamento da cinetose (antiemético)
- efeitos adversos:
- sonolência, fadiga, amnésia, boca seca, retenção urinária, borramento visual (efeito de anti-muscarínico)
- interação com antagonistas dopaminérgicos (D2)
- bromoprida e domperidona - pró-cinéticos (bloqueio da ação desses)
- gravidez (categoria C)
Obs.: Buscofem - ibuprofeno
Fármacos Laxantes/Laxativos
- constipação não é uma doença e sim um sintoma clínico que pode estar presente em várias ocasiões (medicamentos, patologias etc.). Por isso, é necessário encontrar a causa da constipação e tratá-la  
- laxantes: podem agir direta ou indiretamente na mucosa colônica reduzindo a absorção de água e NaCl e/ou aumentando a motilidade do TGI
- tipos:
- fibras dietéticas e formadores do bolo fecal
- laxantes salinos e osmóticos
- laxantes estimulantes
- laxantes surfactantes
Fibras Dietéticas e Formadores do Bolo Fecal
- grãos e cereais: fibras insolúveis (aumento do bolo fecal/ligninas)
- frutas e vegetais: fibras hidrossolúveis (pectinas e hemiceluloses)
- fermentam no TGI, gerando pH mais ácido, o que aumenta a secreção da mucosa intestinal e sua motilidade
- casca do psílio (sementes da Plantago ovata)
- Plantaben®, Metamucil®
- celuloses semi-sintéticas: metilcelulose e carboximetilcelulose (pouco fermentáveis - insolúveis)
- policarcofílicos: resina sintética (pouco fermentável - insolúveis)
Obs.: todos os não fermentáveis aumentam o bolo fecal, por isso deve ser associado ao aumento do consumo de líquidos para não haver obstrução intestinal
- efeitos adversos:
- reações alérgicas (casca de psílio)
- flatulência e borborigmo (fibras naturais) - fermentação
- reduzir a absorção intestinal de outros fármacos pelo aumento do trânsito intestinal
- obstrução intestinal
Laxantes Osmóticos
Salinos
- sais de magnésio e fosfatos
- atuam retendo água no cólon
- sal de Epson (MgSO4), leite de magnésia, Mg(OH)2 (comprimidos), sais de fosfato (sabor agradável)
- usos:
- latência de 1-3h
- esvaziamento intestinal (procedimentos cirúrgicos e radiológicos)
- ingesta de água (diluir o sal em 1-3 litros)
- efeitos adversos:
- hipertônicos e podem promover desidratação (alta ingestão de água)
- laxantes contendo Na+ (cuidado frente a hipertensão)
- distúrbios eletrolíticos
- hipermagnesemia (pode induzir arritmias e afetar a concentração plasmática de Ca2+)
Lactulose/Lactulona
- muito utilizado em idoso NÃO diabético
- idosos: polifarmácia que pode levar a constipação 
- acúmulo de líquidos e passagem de fezes amolecidas
- metabolismo bacteriano (degradação em frutose + galactose)
- redução do pH luminal: acentua a motilidade e secreção
- efeitos adversos:
- flatulência, cólica, desconforto abdominal (relacionada ao metabolismo bacteriano)
- náuseas, vômitos e diarreia (doses altas)
- desidratação
- pacientes diabéticos (contraindicado)
- usada em preparos de procedimentos que precisam de esvaziamento intestinal (diluição do frasco em solução de isotônico incolor)
Obs.: carboidratos não absorvíveis: lactulose, sorbitol e manitol
- manitol: 
- VO: laxante
- parenteral: diurético
- sorbitol: presente em muitos alimentos dietéticos, de forma que seu abuso causa diarreia
Nulytely®
- soluções de polietileno glicol - eletrólitos (macrogol 3350)
- misturas de Na2SO4, bicarbonato, NaCl, KCl (solução isotônica com polietileno glicol)
- para preparo de procedimentos que precisam de esvaziamento intestinal 
- 4 litros (ingerir 240ml a cada 10 min em jejum)
Laxantes Estimulantes
- estimulam a motilidade intestinal (induzem um processo inflamatório na mucosa intestinal)
- aumentam a síntese de prostaglandinas
- possível mecanismo através da liberação de NO, fator de ativação plaquetária e prostaglandinas
- difenilmetano, antraquinonas e o ácido ricinoléico
Derivados do Difenilmetano
- fenolftaleína (não é mais comercializada - ação cancerígena), bisacodil e picossulfato de sódio
- doses eficazes com grande variabilidade individual (4 a 8x)
- efeitos em torno de 6 a 8 horas (ingestão a noite)
- doses são variadas, pois cada indivíduo apresenta um efeito
- uso por tempo limitado (10 dias)
- Guttalax® (picossulfato de sódio), Dulcolax® , Lacto-purga® (bisacodil)
- efeitos adversos:
- inflamação no cólon e lesão de enterócitos (devido a ação inflamatória)
- lesão do enterócito pode levar a acolia/paralisia intestinal 
- reações alérgicas, déficits hidroeletrolíticos (superdosagem)
- atonia intestinal (bisacodil)
Antraquinonas
- drantona (retirada do mercado)
- derivados glicosídeos = diantronas (sena, cáscara, ruibarbo e aloe vera)
- uso a curto prazo
- pró-drogas (redução a monoantrona via ação bacteriana no cólon - ação laxativa)
- acentuam a motilidade colônica (efeito após 6-12 horas)
- grande variabilidade individual
- Tamarine®, Tamaril ®, Naturetti®
- vendidos como produtos “naturais”, associados a ideia errônea de não apresentarem efeitos colaterais - levam a inflamação intestinal
- efeitos adversos:
- efeito laxativo excessivo e dor abdominal
- cólon catártico (lesão do plexo mioentérico) - pelo uso a longo prazo
- longos períodos: melanosis coli (macrófagos com grânulos acastanhados)
- excretadas na bile, saliva, leite e urina
Óleo de Rícino
- semente de Ricinus communis (mamona)
- triglicerídeo de ácido ricinoléico (12-ácido hidroxioléico)
- mecanismo de ação:
- lipases pancreáticas hidrolisam o óleo em glicerol e ácido ricinoléico (ação laxativa)
- efeitos:
- aumenta a excreção de água e eletrólitos e estimula o trânsito intestinal
- efeito rápido (1-3h) e catártico
- efeitos adversos:
- desidratação, cólica abdominal, redução da absorção de vitaminas (pois é um óleo - altera a absorção de vit. lipossolúveis)
- toxicidade
Laxantes Surfactantes ou Umectantes
- surfactantes aniônicos (permitem a mistura de água e lipídios) e alteram a permeabilidade intestinal
Docusatos
- docusato sódico, docusato cálcico
- eficácia pequena
- comercializados em associação com bisacodil no Brasil
- ação emoliente: melhora o deslizamento do bolo fecal 
Laxantes Emolientes
Glicerina
- via retal (supositórios ou enema)
- amolece e lubrifica as fezes, além de estimular a contração retal
- efeito relativamente rápido (30min - 1h)
- estearato de sódio (presente em algumas preparações) - ausente na formulação pediátrica
- irritação local
- óleo mineral
- derivado da vaselina
- usado popularmente para eliminação de “vermes”
- redução na absorção de vitaminas que são excretadas com o óleo
- reações alérgicas
- eliminação pelo esfíncter anal (irritação local)
Íleo Pós-Cirúrgico
Metilnaltrexona
- antagonista opioide dos receptores μ
- ação periférica
- não atravessa a barreira hematoencefálica
- administração injetável (parenteral)
- muito usado em pacientes de PO que estão em uso de opioides (codeína ou morfina) com quadro de constipação prolongada
- reações adversas mais comuns: dor abdominal, diarreia, flatulência, irritaçãono local da administração, tonturas
Combinações - Laxativos
- não há evidências clínicas que a combinação de laxantes seja benéfica, pelo contrário, pode aumentar a toxicidade desses
- usos:
- pacientes saudáveis = dieta rica em fibras, ingestão de líquidos e atividade física
- constipação (sintoma): menor dose eficaz e menor tempo de tratamento
- exames radiológicos (TGI, rins, cirurgia abdominal): laxantes osmóticos
- pacientes idosos: fibras dietéticas, laxantes formadores de bolo fecal, lactulose (exceto pacientes diabéticos)
- uso prolongado (abuso):
- alertar o paciente quanto a variabilidade individual do ritmo intestinal
- uso indevido para controle de peso
- esvaziamento total do cólon (indivíduo fica sem evacuar)
- riscos:
- síndrome do cólon irritável
- perda excessiva de água e eletrólitos
- esteatorreia e gastroenteropatias