Bases genéticas das doenças

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Bases genéticas das doenças 
 
É importante sempre constextualizar que todas as 
células do corpo possuem um núcleo envolto por 
membrana. Dentro dele há os cromossomos e DNA, 
que guarda os genes que codifica todas as 
informações para prodizir proteína. 
 
O genoma humano codifica aproximadamente 20.000 
proteínas mas as sequências envolvidas na 
decodificação de tais genes compreendem apenas 
1,5% do total de 3,2 bilhões de pares de base de DNA 
Cromossomos mapeados: localização dos genes. 
Conjunto de sequências: genoma. 
As cromátides estão organizadas em braços “P”, 
pequenos (do francês, petite e “Q” (“a letra seguinte 
no alfabeto”), longos. O padrão característico de 
bandas de cromátide tem sido atribuído ao teor de GC 
relativo (menor teor de GC em bandas com relação a 
interbandas), com genes tendendo a se localizar em 
regiões de interbandas. 
Papel fundamental de gerenciar a interação entre 
genes-DNA ultraconservado: 
Sequências específicas de DNA que aparecem, 
idênticas, em uma ampla gama de animais diferentes: 
não foram alterados ao longo da evolução das 
espécies 
Estes trechos são essenciais para o desenvolvimento 
do organismo 
 
Como estas informações são traduzidas em ações? 
EXPRESSÃO GÊNICA 
Genes estão presentes no DNA de todas as células. 
Porque apenas algumas células produzem 
determinadas proteínas e outras não? 
Regulação da transcrição gênica 
 
 
A expressão regulada de genes no genoma humano 
envolve um conjunto de inter-relações complexas 
entre diferentes níveis de controle, incluindo a 
dosagem gênica adequada (controlada por 
mecanismos de replicação e segregação 
cromossômica), estrutura gênica, empacotamento de 
cromatina e regulação epigenética, transcrição, 
splicingde RNA e, para os locicodificantes de proteína, 
estabilidade do RNAm, tradução, processamento e 
degradação de proteínas. 
Para alguns genes, oscilações nos níveis do produto 
do gene funcional, devido à variação hereditária na 
estrutura de um gene particular ou às alterações 
induzidas por fatores não genéticos, como a dieta ou 
o ambiente, são relativamente de pouca importância. 
Para outros genes, mesmo alterações relativamente 
menores nos níveis de expressão podem ter 
consequências clínicas desastrosas, refletindo a 
importância desses produtos gênicos em vias 
biológicas específicas. 
INTRODUÇÃO 
 Estudo das variações genéticas e genômicas 
 Base para o entendimento das doenças 
genéticas 
 Ao longo da evolução... 
 Fluxo constante de novas variações 
 Isso garante um alto grau de diversidade 
genética e individualidade 
 Alterações na estrutura e quantidade de 
proteínas em vários tecidos que se refletem 
no fenótipo 
Entre a diversidade genética e os fenótipos está a 
variação responsável pela variabilidade 
geneticamente determinada na anatomia, na 
fisiologia, nas intolerâncias alimentares, na 
suscetibilidade à infecção, na predisposição ao câncer, 
nas respostas terapêuticas ou nas reações adversas a 
medicamentos, e talvez até mesmo a variabilidade em 
vários traços de personalidade, aptidão atlética e 
talento artístico. 
MUTAÇÕES X POLIMORFISMOS 
MUTAÇÕES – variações classificadas de acordo com: 
 Alterações no número de cromossomos em 
uma célula. 
 Alterações em parte do cromossomo –n° de 
cópias de segmentos ou rearranjos 
(subcromossômicas ou regionais). 
 Alterações na sequência de DNA (substituição, 
deleção ou inserção) até 100kb –mutações 
gênicas –efeitos dependem da localização, 
natureza e tamanho da mutação (inócuos a 
doenças). 
Para muitos genes, há um único alelo predominante, 
em geral presente em mais da metade dos indivíduos 
em uma população → tipo selvagem ou alelo comum. 
As outras versões do gene são alelos variantes (ou 
mutantes) que diferem do alelo selvagem, devido à 
presença de uma mutação, uma alteração 
permanente na sequência de nucleotídeos ou na 
disposição do DNA. 
 A frequência de variantes diferentes pode 
variar amplamente nas populações. Se houver 
dois ou mais alelos relativamente comuns 
(definidos por convenção como tendo uma 
frequência alélica >1%) em um lócus na 
população, diz-se que esse lócus apresenta 
polimorfismo. 
POLIMORFISMO - frequência superior a 1% na 
população (mutação de frequência maior que 1%). 
 polimorfismo de nucleotídeo único. 
 Polimorfismo de nucleotídeo único, pode 
ocorrer em Íntrons, éxons, regiões 
reguladoras ou não codificantes → 
repercussões distintas SNP → troca de apenas 
um nucleotídeo (Single Nucleotide 
Polymorphism). Comuns e observados a cada 
1000 pb 
- Distribuem-se de forma irregular no genoma 
- Entre os que ocorrem em éxons (>100 mil), pode 
haver ou não repercussão na síntese de aminoácidos e 
consequências funcionais para a proteína 
Outros tipos de polimorfismos: 
De inserção e deleção (INDELS) 
Inserções ou deleções em qualquer parte, que variam 
de um par de bases até 1000 pb 
De microssatélites 
Inserções de segmentos de DNA em um determinado 
local com dois, três ou quatro nucleotídeos, como 
TGTGTGTG, CAACAACAA ou AAATAAATAAATAAAT 
repetidos até algumas dúzias de vezes 
= Polimorfismos de repetições curtas em tandem 
(STR, short tandem repeat) 
Existem muitos loci de microssatélites polimórficos no 
genoma (parentesco, investigações forenses) 
De inserção de elementos móveis 
Metade do genoma apresenta elementos repetidos 
dispersos pelo genoma 
A maior parte das cópias das repetições é fixa, 
entretanto algumas são móveis e contribuem para a 
diversidade genética humana pela retrotransposição 
Já foram descritos mais de 10 mil polimorfismos deste 
tipo em diferentes populações. 
Presentes em todos os cromossomos, geralmente em 
regiões não gênicas. 
~5000 tem frequência > 10% nas populações 
Variação no número de cópias (CNV, Copy Number 
Variation) 
Variações no número de cópias de segmentos grandes 
do genoma, que variam de 1000pb até centenas de 
pares de quilobases. 
> 500 kb são encontradas de 5-10% da população 
> 1 Mb são encontradas em 1-2%da população 
Polimorfismos de inversão 
Diferem em tamanho (poucos pares de bases a 
grandes regiões do genoma) 
Se balanceadas, não envolvem ganho ou perda de 
DNA; entretanto, recombinações anômalas resultam 
em duplicação ou deleção do DNA na região, o que 
pode gerar distúrbios clínicos 
DOENÇAS GENÉTICAS HUMANAS: a origem e 
frequência das mutações 
Alteração permanente no DNA. 
 
Divisão celular: replicação, reparo e recombinação. 
Segregação cromossômica na mitose ou meiose. 
Mutações em Células germinativas–transmitidas para 
a prole. 
Mutações em Células somáticas–afetam o 
comportamento celular. 
É possível dividir os distúrbios: 
 
Replicação é altamente precisa 
 
Erros na complementariedade de bases são corrigidos 
por enzimas de reparo de DNA. 
A taxa de mutação total por base, como resultado de 
erros de replicação, é consideravelmente menor que 
1×10-10por divisão celular —menor que uma 
mutação por genoma por divisão celular. 
10 mil a 1 milhão de danos em nucleotídeos por célula 
por dia –processos químicos, físicos ou espontâneos 
Nem todas as lesões são reparadas; a maquinaria de 
reparo pode criar mutações pela inserção de bases 
incorretas –mutações permanentes. 
A Taxa total de mutações no DNA que é estimada pelo 
sequenciamento do genoma completo: 
 Pais e criança (mutações da criança que não 
estão nos pais). 
 Cada pessoa recebe cerca de 75 novas 
mutações de um ou do outro progenitor. 
 Taxas variáveis - Indivíduos e populações. 
 Considerando o crescimento populacional. 
 Muitas mutações novas e raras. 
 Maioria: SNP sem maiores repercussões. 
Para mutações causais (doenças) →incidência de 
novos casos da doença genética que não está 
presente nos progenitores. 
MUTAÇÕES 
Mutações pontuais em regiões codificantes. 
Alteração do código →aminoácido diferente 
Mutação silenciosa: a mutação não altera o 
aminoácido final. 
Mutação Nonsense: gera uma proteína sem função. 
Mutação Missense Conservativa:produz um 
aminoácido diferente mas que tem funções parecidas. 
Mutação Missense não conservativa: altera o 
aminoácido produzido, com função diferente. 
 
 
Mutações em regiões não codificantes 
 Pontuais ou deleções em regiões promotoras 
 Afetam significativamente a regulação ou a 
transcrição do gene 
 Pontuais e produzir cortes e união (splicing) 
defeituosos 
 Falha na formação das espécies maduras do 
RNAm 
 
Mutações na matriz de leitura 
 Perda de um ou mais nucleotídeos 
→alteração na matriz de leitura que geram 
produtos proteicos defeituosos (sentido 
errado ou sem sentido) 
Mutação de repetição trinucleotídica 
 Amplificação de sequências de trincas 
nucleotídicas em uma ordem de 10 a 200 x o 
número normal 
 Expressão anormal do gene 
DOENÇAS MENDELIANAS 
Distúrbios que resultam de mutações em um único 
gene, com efeitos significativos. 
✓80% casos →herdadas (familiares). 
✓20% casos →mutações de novo. 
Mutação 
 Dominante 
 Recessiva 
 Codominante 
Expressão total com apenas um alelo 
Expressão total com os dois alelos 
Expressão parcial com um alelo 
Pleiotropismo - Múltiplos efeitos 
Múltiplas mutações - Mesmos efeitos 
Padrões de transmissão das doenças monogênicas: 
autossômicas dominantes 
Manifestam-se no estado heterozigótico 
Doença presente (manifesta) em um dos pais 
*Quando ambos os pais de um indivíduo afetado são 
normais, a mutação de novo da célula germinativa é 
sugerida; isto ocorre com mais frequência em 
espermatozoides de pais idosos. 
Características clínicas modificadas pela penetrância e 
expressividade (outros genes + ambiente). 
Maioria provoca perda de função →produção 
reduzida do produto genético ou proteína 
(geralmente estrutural) com atividade reduzida (as de 
ganho de função são menos comuns) 
» Distúrbios Autossômicos Dominantes 
 
Padrões de transmissão das doenças monogênicas: 
autossômicas recessivas 
Incluem a maioria dos erros inatos do metabolismo e 
caracterizam-se por: 
 Expressão das características da doença meias 
uniforme. 
 Penetrância completa é comum 
 Início precoce. 
 Detecção clínica de mutações “de novo” é 
rara (necessário várias gerações e casamentos 
heterozigoto-heterozigoto). 
 Enzimas tendem a ser afetadas com mais 
frequência. 
» Distúrbios Autossômicos Recessivos 
 
Aspectos bioquímicos e moleculares das doenças 
monogênicas (mendelianas) 
Causam doenças pela alteração na produção de gene 
específico ou formação de proteína anormal (enzimas, 
substratos, receptores e proteínas estruturais). 
 
Doenças monogênicas de herança não clássica 
Mutações de repetição trinucleotídica 
 Expansões de trechos de trinucleotídeos que 
levam a alterações neurodegenerativas. 
 Repetições contem G e C e podem ocorrer em 
regiões não codificadoras (X-frágil) ou 
codificadoras (Huntington). 
 A expansão nas regiões codificadoras 
→produção de proteínas com enovelamento 
aberrante e agregações, disfunções 
mitocondriais e favorecimento a apoptose. 
 
Locais de expansão e a sequência afetada em doenças 
selecionadas causadas por mutações de repetições 
nucleotídicas. UTR, Região não traduzida. 
DOENÇAS LIGADAS AO CROMOSSOMO X 
Distúrbios ligados ao sexo são ligados ao cromossomo 
X e em sua maioria, são recessivos. 
 Expressão total –sexo masculino 
- Genes mutantes do cromossomo X não tem 
contraparte no cromossomo Y 
- Transmitem a 100% de suas filhas e a nenhum de 
seus filhos 
 Mulheres heterozigóticas geralmente não 
expressam a doença (alelo X pareado normal). 
- Transmitem a 50% dos seus filhos e filhas 
»Distúrbios recessivos ligados ao X 
 
DOENÇAS CROMOSSÔMICAS 
Decorrem de alterações no número ou na estrutura 
dos cromossomos. 
Cariótipo →22 pares + par de cromossomos sexuais 
(XY ou XX). 
 
Ideograma do padrão de bandas de um conjunto 
cromossômico humano normal em metáfase, 
ilustrando o padrão alternado de bandas claras e 
escuras usado na identificação cromossômica. O 
padrão de bandas em cada cromossomo é enumerado 
em cada braço do centrômero ao telômero. Os 
cromossomos humanos são classificados pela posição 
do centrômero na metáfase em: metacêntricos, 
submetacêntricos e acrocêntricos 
 
Distúrbios numéricos 
Um complemento cromossômico com qualquer 
número de cromossomos diferente de 46 é dito ser 
heteroploide; múltiplo exato do número 
cromossômico haploide (n) é chamado euploide, e 
qualquer outro número cromossômico é aneuploide. 
 
Distúrbios estruturais 
 Deleção - Perda de um segmento terminal ou 
intermediário do cromossomo 
 Translocação - Transferência de um segmento 
de um cromossomo para o outro 
 Equilíbrio recíproco - Troca de material 
cromossômico sem ganho ou perda de 
material genético 
 Fusão cêntrica ou translocação recíproca - 
Envolve o braço curto de um e o braço longo 
de outro; isso leva a formação de um 
cromossomo anormalmente grande e um 
extremamente pequeno, que geralmente é 
perdido 
 Isocromossomo - Formado um braço se perde 
e o remanescente é duplicado, formando um 
cromossomo com dois braços curtos ou dois 
longos (apenas) 
 Inversão - Rearranjo associado a duas quebras 
no cromossomo, seguidas por inversão e 
reincorporação do segmento quebrado 
 Cromossomo em anel - Deleção que afeta 
duas extremidades que se fundem 
 
Abortos Espontâneos 
A frequência total de anormalidades cromossômicas 
em abortos espontâneos é de, pelo menos, 40% a 
50%, e os tipos de anomalias diferem de diversas 
maneiras daqueles observados em nativivos. A 
anomalia mais comum em abortos é o cariótipo 45,X 
(a mesma anomalia encontrada na síndrome de 
Turner), que responde por cerca de 20% dos abortos 
espontâneos cromossomicamente anormais, mas por 
menos de 1% dos nativivos com anomalias 
cromossômicas. Outra diferença está na distribuição 
dos tipos de trissomias; por exemplo, a trissomia do 
16 nunca é vista em nativivos, mas é responsável por 
aproximadamente um terço das trissomias em 
abortos 
Indicações clínicas para a análise cromossômica e 
genômica 
Cromossômica →ro na diagnós ca 
 Problemas de crescimento e desenvolvimento 
precoces. 
Falha no crescimento, atraso de desenvolvimento, 
fácies dismórficas, múltiplas malformações, baixa 
estatura, genitália ambígua e deficiência intelectual 
 Natimorto e morte neonatal 
Alta incidência de anomalias cromossômicas em 
natimortos (~10%) e no período neonatal. Deve ser 
feita quando não se tem clareza de anomalia 
cromossômica, pois auxilia no diagnóstico pré-natal 
das futuras gerações. 
 
 Problemas fertilidade 
Indicado em casos de amenorreia e casais com 
histórico de infertilidade ou abortos recorrentes 
 História familiar. 
Presença de anomalia cromossômica ou genômica 
conhecida ou suspeita em familiar de primeiro grau 
indica a necessidade das análises cromossômica e 
genômica 
 Neoplasia 
Virtualmente todas as neoplasias se associam com 
uma ou mais anomalias cromossômicas. Pode ser feita 
a partir do tumor ou da medula (hematológicas 
malignas) 
 Gestação 
Alto risco de anomalias cromossômicas em fetos 
concebidos por mulheres com idade > 35 anos. 
Análise cromossômica fetal faz parte da rotina de 
cuidados pré-natais, para triagem de distúrbios 
comuns 
Trissomia do 21 
 A incidência é fortemente influenciada pela 
idade materna: 1 em 1.550 nascimentos em 
mulheres com menos de 20 anos; 1 em 25 
mulheres com mais de 45 anos. 
 Aproximadamente 4% de todos os casos 
possuem material cromossômico extra 
derivado de um cromossomo parental com 
uma translocação do braço longo do 
cromossomo 21 para o cromossomo 22 ou 14. 
 Risco de 10 a 12 vezes maior de leucemia 
aguda 
 Respostas imunes anormais levando a 
infecções recorrentes e autoimunidade 
tireóidea 
 Doença de Alzheimer prematura. 
 
Trissomia do 18: síndrome de Edwards 
 Incidência: 1 em 8.000 nascimentos. 
 Orelhas de inserção baixa 
 Pescoço curto 
 Dedos sobrepostos 
 Defeitos cardíacos congênitos 
 Malformações renais 
 Abdução limitadado quadril 
 Pé torto 
 Retardo mental 
 micrognatia 
Trissomia do 13: síndrome de patau 
 Fendas labial e palatina 
 Defeitos renais 
 Pé torto 
 Defeitos cardíacos 
 Hérnia umbical 
 Polidactilia 
 Microcefalia e retardo mental 
Síndrome de deleção do cromossomo 22q11.2 
 1:400 nascimentos 
 Síndrome de DiGeorge e velocardiofacial. 
 Hipocalemia, imunodeficiência de células T, 
dismorfologia facial, malformações cardíacas, 
atraso de desenvolvimento, incidência 
aumentada de transtornos psiquiátricos. 
DOENÇAS CROMOSSÔMICAS – relacionadas aos 
cromossomos sexuais 
Etapas para determinação do sexo: Estabelecimento 
do sexo cromossômico (ou seja, XY ou XX) no 
momento da fertilização. 
Iniciação de vias alternativas para a diferenciação de 
um ou do outro sexo gonadal, tal como determinado 
normalmente pela presença ou ausência do gene 
determinante de testículos no cromossomo Y. 
Continuação da diferenciação específica para o sexo 
de órgãos sexuais internos e externos. 
Especialmente após a puberdade, desenvolvimento 
de características sexuais secundárias distintivas para 
criar o sexo fenotípico correspondente, como um 
homem ou uma mulher. 
 
 
A aneuploidia para o cromossomo X está entre as 
anomalias citogenéticas mais comuns. 
A relativa tolerância do desenvolvimento humano 
para anomalias do cromossomo X pode ser explicada 
em termos da inativação do cromossomo X, o 
processo pelo qual a maioria dos genes em um dos 
dois cromossomos X em mulheresé epigeneticamente 
silenciada. 
O princípio da inativação do X é que em células 
somáticas em mulheres normais (mas não em homens 
normais), um cromossomo X é inativado no início do 
desenvolvimento, equalizando assim a expressão de 
genes ligados ao X nos dois sexos. 
No desenvolvimento normal do sexo feminino, pelo 
fato da escolha de qual cromossomo X tem de ser 
inativado ser uma escolha aleatória que em seguida é 
mantida por clonagem, as mulheres são mosaico no 
que diz respeito à expressão gênica ligada ao X. 
 
 
Síndrome de Klinefelter 
 Hipogonadismo masculino →2 ou mais 
cromossomos X(47, XXY 90%) 
 1:660 nascimentos 
 Aparência corporal eunocoide e falha das 
características sexuais secundárias masculinas 
 Retardo mental mínimo ou ausente 
 Alta incidência de DM2 
 Ginecomastia e distribuição feminina de pelos 
 Testículos atrofiados e baixa testosterona 
(presença de FSH e estrógeno) 
 Osteoporose 
Síndrome de Turner 
 Hipogonadismo em mulheres →monossomia 
completa ou parcial do cromossomo X (45,X é 
mais frequente) 
 Linfedema de pescoço (pescoço alado), mãos 
e pés 
 Baixa estatura, peito largo e mamilos 
espaçados 
 Amenorreia primária 
 Falha de desenvolvimento dos caracteres 
secundários normais (são necessários dois 
cromossomos X para a ovogênese normal e 
desenvolvimento ovariano) 
 Ovários atróficos e fibrosos 
 Doença cardíaca congênita 
DOENÇAS MULTIGÊNICAS COMPLEXAS 
Distúrbios que resultam da interação de formas 
variantes de genes e fatores ambientais 
 Vários polimorfismos (frequência > 1%) de 
efeito modesto e com baixa penetrância 
herdados em conjunto, cujo conjunto 
contribui para a expressão da doença e não 
existe padrão simples de herança 
 Muitas vezes tem características de agregação 
familiar: são mais comuns em parentes 
próximos 
Malformações Congênitas Multifatoriais 
 
Distúrbios neuropsiquiátricos 
 Esquizofrenia e transtorno bipolar 
 
Doença arterial coronariana (DAC) 
 Principal causa de morbimortalidade no Brasil 
e no mundo (países emergentes) 
 Causa subjacente: aterosclerose → 
consequências clínicas (infarto agudo, 
isquemias, AVC) 
 Alto custo para os sistemas de saúde e perda 
de anos de vida produtiva para o indivíduo 
afetado