Doença de Parkinson

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Discentes:
Ana Cecilia Lima 
Eliane Costa
Emília Pires 
Gabriela Cunha
Larissa Landim
Lorena Reis
Luana Morais
Luiza Geber
Maíra Barcelos
Rizia Lopes
Docente : Alessandra Duarte Clarizia
Doença de Parkinson
Doença crônico degenerativa
Prevalência aumenta com a idade - 50 anos
Primeira descrição 1817 pelo médico britânico James Parkinson
Doença de Parkinson
Paralisia Agitante
Doença de Parkinson
Jean Martin Charcot
A primeira descrição mundial bem definida com base cientifica foi realizada em 1817 pelo médico britânico James Parkinson. Parkinson realizou um estudo intitulado ‘’An Essay on the Shaking Palsy’’, ou seja, ‘’O Ensaio da Paralisia Agitante’’, este trabalho foi publicado em Londres. Nele, Parkinson definiu de forma geral a doença através da observação e análise de seis casos clínicos (PARKINSON, 1817). Essa doença ficou conhecida ao longo de 50 anos após a publicação realizada por James Parkinson sobre a paralisia agitante. Embora tenha sido publicada e divulgada através do ensaio da paralisia agitante, a doença de Parkinson só passou a ser reconhecida pela comunidade cientifica na segunda metade do século XIX, através do médico neurologista francês, Jean Martin Charcot. Charcot teve um papel fundamental, pois foi ele quem estudou mais afundo a doen- ça na qual foram descobertos novos sintomas e foi o responsável por divulgá-la .Foi ele, também, que sugeriu a mudança do nome de paralisia agitante para doença de Parkinson (La maladie de Parkinson) em homenagem a James Parkinson.
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Perda seletiva de neurônios
dopaminérgicos na parte compacta da substância negra
Bradicinesia
Rigidez
Comprometimento do equilíbrio postural
Tremor em repouso.
Declínio Cognitivo
Na doença de Parkinson, ocorre uma perda seletiva de neurônios dopaminérgicos na parte compacta da substância negra . A extensão da perda é profunda, com destruição de pelo menos 70% dos neurônios quando aparecem pela primeira vez os sintomas. A destruição desses neurônios resulta
nas características fundamentais da doença: bradicinesia, lentidão anormal dos movimentos; rigidez, uma resistência ao movimento passivo dos membros; comprometimento do equilíbrio postural, que predispõe a quedas; e tremor característico quando os membros estão em repouso. A causa da doença de Parkinson seja uma combinação de fatores genéticos e ambientais pouco compreendidos
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DP x Síndrome parkinsoniana
A síndrome parkinsoniana/parkinsonismo / parkinsionismo secundário é um complexo de sinais e sintomas que pode ser produzido por uma variedade de situações nas quais se incluem a DP, também conhecida como parkinsonismo primário.
Dois dos quatros sinais é suficiente para se configurar clinicamente o diagnóstico de parkisonismo
Parkinsonismo
Secundário
Tumores
Intoxicações 
manganês. monóxido de carbono. mercúrio
Calcificaçao dos núcleos da base (doença de Fahr)
Neurolépticos. metoclopramlda. proclorperazina, tetrabenazina, reserpina, cinarizina. flunarizlna. alfa-metildopa, lltio
Fármacos‘ = Neurolépticos. metoclopramlda. proclorperazina, tetrabenazina, reserpina, cinarizina. flunarizlna. ri-metildopa, lltio
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Tirosina desidrogenase
Dopa descaboxilase
Levodopa
Percursor da DA
DA incapaz de atravessar a BHE 
Levodopa 
transportado através da BHE pelo transportador de aminoácidos neutros
BHE
Levodopa
Dopa Descaboxilase
Dopamina
Cérebro
Periferia
A Levodopa compete com outros aminoácidos neutros pelo seu transporte através da BHE
Levodopa
 disponibilidade no SNC quando refeições recentes de proteína
A levodopa administrada por via oral é rapidamente convertida em dopamina pela AADC no trato gastrintestinal.
Efeitos adversos periféricos
 disponibilidade atravessar BHE
Carbidopa um inibidor da AADC 
Levodopa + Carbidopa
a conversão da levodopa em DA na periferia.
BHE
Levodopa
Dopamina
Carbidopa
Cérebro
Periferia
Levodopa- T1/2- 2 horas
Levodopa + Carbidopa – T1/2 maior
Dopa Descaboxilase
Levodopa + Carbidopa
Discinesia, Náusea, vômito , anorexia, arritmias cardíacas, depressão, ansiedade, agitação, insônia, pesadelos. Pode ocorrer midríase e precipitar glaucoma agudo.
Pacientes psicóticos, com glaucoma, portadores de úlceras pépticas.
Efeitos adversos:
Contra- indicações:
Interações:
Levodopa- A piridoxina (vitamina B6) aumenta seu metabolismo extracerebral, e pode impedir seu efeito terapêutico, exceto se administrado com carbidopa 
Devem ser empregadas medidas gerais de suporte, associadas a lavagem gástrica imediata
Levodopa + Carbidopa - Sinemet ®	
Disponível pelo Sus
Toxicologia
Levodopa + Carbidopa
Fenômeno “on-off”
Uso continuo
Tolerância 
Quantidade do fármaco pra produzir resposta clinicamente significativa 
Flutuações Motoras 
Períodos de congelamento aumento da rigidez, conhecidos como períodos “desligados”
Períodos de movimento normal ,conhecidos como períodos “ligados”
Muitos pacientes com doença de Parkinson apresentam uma
notável melhora sintomática com a combinação de levodopa e
carbidopa, particularmente na fase inicial da doença. Com efeito,
a obtenção de uma melhora sintomática após o início do
tratamento com levodopa é considerada diagnóstica da doença
de Parkinson. Entretanto, com o decorrer do tempo, a eficiência
da levodopa declina. O uso contínuo resulta tanto em tolerância
quanto em sensibilização à medicação, que se manifesta por
um estreitamento drástico da janela terapêutica. À medida que o
paciente continua tomando levodopa, ele necessita de uma maior
quantidade do fármaco para produzir uma melhora clinicamente
significativa dos sintomas. Esses pacientes desenvolvem flutuações
na função motora, que incluem períodos de congelamento
e aumento da rigidez, conhecidos como períodos “desligados”,
alternando com períodos de movimento normal ou até mesmo
discinético, conhecidos como períodos “ligados”. Esses períodos
“ligados” ocorrem, em geral, pouco depois da administração de
levodopa/carbidopa, quando uma grande quantidade de dopamina
é liberada no estriado. Os períodos “ligados” podem ser inicialmente
controlados pelo uso de doses menores da medicação,
embora isso aumente a probabilidade de períodos “desligados”.
Os períodos “desligados” tendem a ocorrer quando os níveis
plasmáticos de levodopa declinam e podem ser compensados
por um aumento da dose de levodopa ou da freqüência de doses
administradas. Com a evolução da doença, o controle desses
sintomas torna-se cada vez mais difícil.
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Apresentam T1/2 mais longas que a da levodopa
Os efeitos adversos graves limitam a utilidade dos agonistas da dopamina
Agonistas dos Receptores de DA
Moléculas não-peptídicas, esses fármacos não competem com a levodopa ou outros aminoácidos neutros pelo seu transporte através da BHE
Derivados do Esporão de centeio
 Bromocriptina(agonista D2)
Pergolida (D1 e D2)
Não Esporão de centeio
 Pramipexol(D3>D2) 
 Ropinirol (D3>D2)
A principal limitação ao uso dos agonistas dos receptores de
dopamina consiste na sua tendência a induzir efeitos adversos
indesejáveis. Isso se aplica particularmente aos derivados do
esporão do centeio mais antigos, a bromocriptina e a pergolida.
Ambos os fármacos podem causar náusea significativa, edema
periférico e hipotensão. Os agonistas da dopamina mais recentes,
que não são derivados do esporão do centeio, o pramipexol
e o ropinirol, têm menos tendência a produzir esses efeitos
adversos; em conseqüência, esses fármacos são utilizados com
muito mais freqüência do que os derivados do esporão do centeio.
Todos os agonistas da dopamina também podem produzir
uma variedade de efeitos colaterais cognitivos, incluindo sedação
excessiva, sonhos vívidos e alucinações.
Estudos recentes examinaram o uso do pramipexol e do
ropinirol como monoterapia inicial para doença de Parkinson.
Acreditava-se que, como os agonistas da dopamina apresentam
meias-vidas mais longas que a da levodopa, pudessem ter
menos tendência a induzir períodos “desligados”.
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Agonista D2
Derivada do alcaloide vasoconstritor ergotamina
Parlodel Sro ® 
Derivados do Esporãode Centeio
Disponível pelo Sus - Bromocriptina 2,5mg e 5mg
Pergolida
Bromocriptina
Estimula diretamente os receptores D1 e D2
Mais potente que a Bromocriptina
Seu uso tem sido associado a Doença Cardiaca Valvar
Afinidade preferencial por receptores D3
Suposto efeito Neuroprotetor
Utilizado em monoterapia na DP leve
Pacientes com doença avançada permite uma redução da dose de levodopa e atenuação das flutuações
Atinge concentrações plasmáticas máximas em cerca de 2 horas
 Excretado na sua forma inalterada na urina. 
Pramipexol
Nome comercial :Sifrol ® 
Disponível pelo Sus - Pramipexol 0,125mg, 0,25mg e 1mg;
T1/2 plasmática curta 6-8 horas
Formulações de liberação lenta diária estão disponíveis.
Ropinirol
Metabolizado pela CYP1A2. Drogas metabolizadas pela isoforma podem reduzir significativamente a sua depuração
Utilizado em monoterapia na DP leve
Pacientes com doença avançada permite uma redução da dose de levodopa e atenuação das flutuações
Podem desenvolver graves problemas cardíacos, particularmente em pacientes com uma história de infarto do miocárdio.
 Em pacientes com doença vascular periférica, ocorre agravamento dos vaso espasmos,
Pacientes com úlcera péptica, ocorre piora da úlcera. 
Bromocriptina tem potencial de causar fibrose pulmonar e retro peritoneal.
Efeitos adversas
Derivados do Esporão de centeio
Não Esporão de centeio
Inibidores da MAO
Monoamina oxidase
MAO A
MAO B
Noradrenalina e serotonina
Dopamina
A monoamina oxidase A metaboliza noradrenalina e serotonina, enquanto a monoamina oxidade B,que predomina no estriado metaboliza a dopamina.
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Inibidor seletivo da MAO B retarda a degradação da DA
Intensifica e prolonga o efeito levodopa , permitindo uma redução da dose da mesma.
Se administrada em dosagens acima das recomendadas , perde a sua seletividade. 
Selegilina
É biotransformada em metanfetamina e anfetamina.
Genérico: cloridrato de selegilina
Insônia e confusão
Disponível pelo Sus - Selegilina 5mg e 10mg;
Uma das desvantagens da selegilina é a formação de um metabólito tóxico, a anfetamina, que pode causar insônia e confusão, principalmente no idoso.
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Inibidor seletivo irreversível da MAO tipo B 
5 vezes mais potente que Selegilina
Não forma metabólitos tóxicos
Rasagilina
A Rasagilina ou a selergilina devem ser usadas com cuidado em pacientes que utilizam antidepressivos tricíclicos ou inibidores da recaptação de serotonina, devido ao risco teórico de interações agudas do tipo síndrome serotoninérgica
A Síndrome Serotoninérgica (SS) é definida como o conjunto de sintomas observados com a administração de dois ou mais, rigidez muscular, tremor, ataxia, descoordenação, arrepio, nistagmo, sinal de Babinski (bilateral), hipertermia, diaforese, taquicardia sinusal, hipertensão, taquipnéia, dilatação de pupilas, pupilas não reativas, rubor facial, hipotensão, diarréia, câimbra abdominal, salivação. 
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Uma das desvantagens da selegilina é a formação de um metabólito tóxico, a anfetamina, que pode causar insônia e confusão, principalmente no idoso.
Hipotensão ortostática
Pode levar ao desenvolvimento de torpor, rigidez e agitação e hipertermia, após administração do analgésico meperidina,
Efeitos adversas
É interessante assinalar que foi constatado que a selergilina, a semelhança dos inibidores inespecificos da MAO, pode levar ao desenvolvimento de torpor, rigidez e agitação e hipertermia, após administração do analgésico meperidina, a base dessa interação permanece incerta.
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A inibição da dopa descarboxilase está associada à ativação compensatória de outras vias do metabolismo da levodopa, especialmente a catecol-o-metiltransferase (COMT)
Inibidores da COMT
Absorção dos dois fármacos administrados por via oral ocorre de forma fácil e não é influenciada pela alimentação.
A tolcapona tem duração de ação relativamente longa comparada com a
entacapona, que requer dosagens mais frequentes.
Eliminados nas fezes e na urina.
Tolcapona e Entacapona
A Tolcapona difere da Entacapona, pois penetra a BHC e inibe a COMT no SNC.
 A tolcapona pode produzir aumento no níveis das enzimas hepáticas. Por isso,
esse fármaco só deve ser usado , junto com a monitoração da função
hepática apropriada.
Ambos os fármacos apresentam efeitos adversos que são observados em pacientes que recebem Levodopa-carbidopa incluindo:
 diarreia,
 hipotensão postural, 
náusea, 
anorexia,
discinesias, 
alucinações 
 distúrbios do sono.
Efeitos adversas
É plausível esperar que os sintomas de superdose de farmacos que elevam nivel de DA, estejam relacionados com sua atividade dopaminérgica. O tratamento dos sintomas inclui administração de antagonistas dopaminérgicos como neurolépticos ou a metoclopramida
Toxicologia
Amantadina
É um agente antiviral que possui propriedades antiparkinsonianas
A amantadina tem vários efeitos em inúmeros neurotransmissores implicados no parkinsonismo, incluindo maior liberação de dopamina, bloqueio de receptor colinérgico e inibição do receptor glutamato tipo N-metil-D-aspartato (NMDA).
Ela tem poucos efeitos nos tremores, mas é mais eficaz do que
os anticolinérgicos contra rigidez e bradicinesia
Disponível pelo Sus –Cloridrato de Amantadina 100mg;
O fármaco pode causar intranquilidade, agitação, confusão e alucinações e em doses elevadas, induzir psicose tóxica aguda. 
Hipotensão ortostática, retenção urinária, edema periférico e xerostomia também podem ocorrer.
Efeitos adversas
 Após ingestão oral recente, efetuar lavagem gástrica.. Nas convulsões, administrar Diazepam. Manter o paciente sob vigilância contínua. Não existe um antídoto específico para Amantadina.
Toxicologia
Em casos de uma intoxicação aguda podem ocorrer distúrbios neuromusculares e sintomas de psicose aguda, às vezes de caráter anticolinérgico. Midríase, estado de confusão mental, desorientação, alucinações visuais.
Foi a principal forma de tratamento da DP
O bloqueio da transmissão colinérgica provoca efeitos similares ao aumento da transmissão dopaminérgica
Podem melhorar o tremor e a rigidez, porém exercem pouco efeito sobre a bradicinesia 
Antagonistas dos Receptores Muscarinicos
Acredita-se que esses agentes anticolinérgicos atuam ao modificar as ações dos neurônios colinérgicos estriatais, que regulam as interações dos
neurônios das vias direta e indireta. Os receptores muscarínicos da acetilcolina exercem efeito inibitório nos terminais nervosos dopaminérgicos, cuja supressão compensa a falta de dopamina.
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Biperideno
Bloqueia principalmente a transmissão dos impulsos colinérgicos centrais pela reversão da ligação aos receptores de acetilcolina. 
Atua no receptor M1.
Disponível pelo Sus - Biperideno 2 mg e 4 mg
Nome comercial :Aikineton ® 
Dilatação pupilar
Confusão
Alucinações
Taquicardia sinusal
 Retenção urinária
 Constipação
Xerostomia
Efeitos adversas
São contraindicados em pacientes com glaucoma, hiperplasia de próstata ou estenose pilórica. 
Antipsicoticos
Os sintomas psicóticos ocorrem mais frequentemente a medida que a doença progride e na presença de prejuízos cognitivos associados.
As complicações da terapêutica farmacológica incluem flutuações relacionadas com
as características motora e não motora, e transtornos psiquiátricos
e comportamental
O uso de antipsicoticos tipicos , como haloperidol , é contraindicado em pacientes com DP, devido ao risco de agravar os distúrbios motores pelo bloqueio dos receptores estriados D2
Antipsicóticos tipicos
Além dos anticolinérgicos os inibidores da MAO, a amantadina e os agonistas dopaminérgicos podem ocasionar sintomas psicóticos na DP. A frequência de sintomas psicóticos na DP varia entre 15% a 40%. 
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Antipsicoticos
Uso principalmente de quetiapina e Clozapina
Neurolépticos atlpicos
Agranulocitose, sedação, hipotensão, sialorreia
Clozapina
Efeitos Adversos : 
Quetiapina
Sedação pequeno risco de piorar o parkinsonismo
KATZUNG, Bertram G. Farmacologia: básica e clínica. 10. ed. São Paulo: McGraw-Hill, 2007.
HARDMAN,Joel G.; LIMBIRD, Lee E. Goodman & Gilman - as bases farmacológicas da terapêutica. 10. ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill, 2006.
RANG, H. P. Rang & Dale Farmacologia. 6. ed. Rio de Janeiro: Churchill Livingstone Elsevier, 2008.
GOLDMAN L., AUSIELLO D. Cecil: Medicina. 23ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2009.
Referências
HARRISON T.R. et al. Harrison: Medicina Interna. 17ª ed. Rio de Janeiro: AMGH Editora Limitada, 2008. 
Referências