FARMACOLOGIA II

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Victória Rodrigues XLI 2021
Farmacologia II
Aula dia 10/08
HIPNÓTICOS E SEDATIVOS
Sedativos são capazes de causar leve depressão no SNC, são utilizados para acalmar o paciente, reduzir ansiedade, são chamados de ansiolíticos. É utilizado para relaxar, acalmar o paciente.
Hipnóticos, por sua vez, causam sonolência, depressão mais acentuada no SNC, paciente sai do estado ansiolítico e vai para um estado hipnótico. É utilizado quando o paciente precisa dormir, tratamento de insônia.
*Há medicamentos que são sedativos e que em altas doses se tornam hipnóticos. Em casos de dose ainda mais elevada, o paciente entra em um estado de anestesia por alta depressão do snc, em doses ainda mais elevadas o paciente entra em coma e óbito.
Há classes dose dependente:
Sedativo→ hipnótico→ anestesia geral→ coma→ morte
Ex: benzodiazepínicos (sedativo em doses baixas, hipnótico em doses mais altas).
Porém há classes de medicamentos que são apenas hipnóticos, ou apenas sedativos independente da dose.
Ex: zolpidem (compostos z) é apenas hipnótico, apenas utilizado para gerar sonolência.
Tratamento de insônia e ansiedade: 
Em casos de ansiedade utiliza-se um ansiolítico. Em casos de insônia, um hipnótico.
· Insônia: dificuldade de iniciar ou manter o sono (qualidade, interrupção e duração)
Insônia transitória: menos de 3 dias
Em casos de insônia transitória o paciente sabe o motivo de não estar conseguindo dormir, por problemas pessoais etc, então o medicamento deve ser prescrito em caso de insônia por curto período de tempo, em casos de problemas passageiros. Pessoa não deve permanecer tomando esses medicamentos.
Insônia de curta duração: de 3 dias até 3 semanas.
Ocorre por problemas maiores, desemprego, luto, etc. A prescrição pode ser bem vinda desde que o paciente utilize o medicamento dentro desse período de tempo.
Insônia de longa duração: mais de 3 semanas. 
A prescrição é mais preocupante nessa situação, pois pode gerar dependência. Ocorre por patologias de base, como ansiedade, deve-se então tratar a ansiedade.
· Tratamento etiológico: O mais importante é descobrir a causa da insônia. Paciente pode estar tomando medicamentos estimulantes do snc durante a noite, uso de cafeína, atividades físicas durantes a noite. 
Associado ao tratamento etiológico, deve-se fazer a higiene do sono (não mexer em eletrônicos antes de dormir, ter um ambiente agradável de sono, não se exercitar a noite, reduzir cafeína, é uma mudança de estilo de vida para melhorar o sono)
Causada por maus hábitos de vida
insônia em idosos já é fisiológico
tratamento: tratamento etiológico, higiene do sono e hipnóticos.
· Qual hipnótico prescrever?
Observar em qual parte da noite ocorre a insônia:
início da noite: deve-se prescrever medicamentos de início de ação rápida.
terço médio ou fim da noite: medicamentos de meia vida de eliminação longa, vai ser metabolizado lentamente e que tenha efeito durante toda a noite. Porém, esses medicamentos podem promover sedação residual, efeito pode se prolongar durante o dia.
Quando o motivo da insônia é a ansiedade, essa sedação residual pode ser interessante, pois acalma o paciente durante o dia.
Prescrição depende da situação pessoal do paciente, vários fatores devem influenciar na escolha do medicamento.
Classes de hipnóticos:
· BENZODIAZEPÍNICOS
Classe mais antiga de hipnóticos, hoje há vários outros medicamentos mais tecnológicos. 
Vantajosos em relação aos barbitúricos: 
· grande margem de segurança (amplo índice terapêutico, gera segurança, dose letal é bem distante da dose terapêutica). 
· Também geram menos dependência em relação aos barbitúricos. 
· Outra vantagem é de produzir menos interação medicamentosa a nível de biotransformação, não produz indução enzimática considerável.
*Fenobarbital (barbitúricos) é indutor enzimático, induz as enzimas do citocromo P450 (CYP3A4 – metaboliza ac e convulsivantes), benzodiazepínico não faz isso, não influencia o metabolismo de outros fármacos. 
Benzodiazepínicos podem causar interações medicamentosas a nível de farmacodinâmica do tipo cinética, quando o paciente já utiliza outro medicamento depressor do snc, isso gera uma potencialização de efeito. 
Obs: Há medicamentos que podem inibir o metabolismo do benzodiazepínico, como a cimetidina (bloqueador de receptor H2, é utilizado para hiperacidez gástrica), é um inibidor enzimático, inibe o metabolismo de benzodiazepínicos, que serão menos excretados, aumentando a sua ação.
· Mecanismo de ação do benzodiazepínico:
receptor de GABA é formado por várias subunidades: alfa, beta e gama.
Benzodiazepínico se liga a uma subunidade do receptor, uma região diferente de onde o GABA se liga.
Quando isso ocorre, acontece uma mudança na conformação do receptor.
Molécula GABAmodulina se desloca do receptor, mudando a sua conformação. Com isso o GABA aumenta a sua afinidade pelo sítio de ligação do receptor. Quanto mais gaba se liga, mais cloreto entra no neurônio, maior a hiperpolarização, maior a depressão do snc.
benzodiazepínicos aumentam a frequência de abertura de canais de cloreto. Benzodiazepínicos potencializam o efeito do GABA.
Outras substancias se ligam ao receptor como o etanol, os barbitúricos, potencializando o efeito depressor do snc.
Diferentes usos dos benzodiazepínicos, com diferentes mecanismos de ação dependendo da subunidade a qual ele se liga. 
Variam quanto a duração de ação, quanto a indicação clínica, quanto ao metabolismo (se gera metabolitos ativos ou não, etc.)
· METABOLIZAÇÃO: 
enzimas CYP2C19 (Omeprazol inibe → reduz metabolismo do BZP, aumenta efeito farmacológico)
enzima CYP3A4 (fenobarbital, carbamazepina, rifampicina, fenitoína → indutores dessa enzima, metabolização mais rápida do BZP, reduz efeito farmacológico)
Clordiazepóxido, diazepam, flurazepam → longa meia vida, produzem metabólitos ativos
Lorazepam, triazolam e midazolam → não produzem metabólito ativo, rápida meia vida, é melhor para idosos e doentes hepáticos.
· ANTAGONISTA DO BENZODIAZEPÍNICOS: FLUMAZENIL
Flumazenil apenas por via endovenosa (muito metabolismo de 1ª passagem).
Aplicado em casos de intoxicação por benzodiazepínicos, recupera respiração espontânea e retoma a consciência.
Mecanismo de ação: ligação competitiva com o receptor GABA, bloqueia o sitio de ligação do benzodiazepínico no receptor de GABA. Gaba modulina não sai, não aumenta a afinidade pelo GABA, não tem uma grande hiperpolarização.
 
Doses graduais de 0,1 mg. Se após 5 mg o paciente não apresentar melhora clínica a intoxicação não é por benzodiazepínicos.
Único medicamento que reverte o efeito do benzodiazepínico.
Apenas de uso hospitalar.
Amnésia “boa noite Cinderela”
Os benzodiazepínicos possuem vários usos clínicos: ansiolítico, hipnóticos, relaxante muscular, anticonvulsivantes, causam amnesia anterógrada, por isso é usado antes de cirurgias (usam muito midazolam, ele causa relaxamento muscular e amnesia anterógrada, paciente não se lembra do que aconteceu durante a cirurgia). “Boa noite Cinderela”, na composição há benzodiazepínicos. Alta dose ou via parenteral para ter amnésia anterógrada. 
Podem ser utilizados no tratamento de crises convulsivas, tanto em grau epilético (crise convulsiva mais intensificada, utilizada a nível hospitalar por via endovenosa)
OBS: ao usar de benzodiazepínicos por mais de 15 dias, é necessário fazer o desmame. EVITAR ABSTINÊNCIA.
Aula dia 12/08
· BARBITÚRICOS 
Outra classe de sedativos hipinóticos, agem por todo o snc
ativam receptores inibitórios e inibem receptores excitatórios AMPA
produzem de leve depressão do SNC até anestesia geral
São menos utilizados, mais antigos, e mais depressores do SNC. Além de potencializar a ação do GABA, tem mesmo mecanismo de ação do benzodiazepínico, mas aumentam a duração de abertura do canal de cloreto (benzodiazepínicos aumentam a frequência de abertura de canais de cloreto). 
Eles ainda bloqueiam os receptores de glutamato (AMPA), impedindo sinapses excitatórias, causam depressão adicional do snc, inibindoa despolarização neuronal.
Glutamato pode se ligar em 3 tipos de receptores: AMPA, NMDA e kainato.
Glutamato ao se ligar no seu receptor aumenta a entrada de carga positiva no neurônio, causando despolarização e excitação neuronal.
Foram substituídos pelos benzodiazepínicos, mas ainda possuem alguns usos clínicos.
Esse duplo mecanismo de ação torna os barbitúricos medicamentos menos seguros que os benzodiazepínicos. Causam grande depressão do snc, passaram a ser substituídos pelos benzodiazepínicos.
Benzodiazepínicos são prescritos em receita azul, são medicamentos tarja preta.
Fenobarbital é medicamento tarja vermelha, mas é mais perigoso, causa maior depressão do snc.
rivotril=clonazepam (BZP): utilizado em tentativas de suicídio, mas são mais fracos que os barbitúricos.
Barbitúricos são subclassificados de acordo com o uso terapêutico.
Podem ser classificados como ação: 
• Ultra-rápida e ultra-curta (15 a 20min) 
A ultra-rápida tem início de ação em segundos e dura minutos, como o Tiopental, anestésico geral endovenoso, e o Metoexital. Utilizado por via endovenosa.
• Rápida e curta Tem início de ação em 10 minutos e termina em 3 horas, usados em pacientes agitados, como Pentobarbital e Secobarbital. Medicamento injetável, mais utilizado por via intramuscular.
• Ação intermediária Duração de ação de 6 a 12 horas, podendo ser usados para pacientes com insônia de fim de noite, bom para pacientes que sofrem de ansiedade durante o dia, gera sonolência residual. Como exemplo, o Butabarbital e Amobarbital. 
• Ação prolongada Pode durar mais 24 horas, como o Fenobarbital (Gardenal), usado para tratar crises convulsivas, epilepsia e o Barbital (Venoral). Vantagens do fenobarbital: barato e duração de ação longa, mas hoje há outros melhores que causam menos efeitos colaterais.
BARBITÚRICOS 
Efeitos adversos:
· Depressão mais intensa do snc, intoxicação, 
· Sonolência residual (meia vida de eliminação longa)
· Alterações de humor
· Vertigens, náuseas e vômitos ou diarreia
· Excitação paradoxal (quando ocorre um efeito contrário ao proposto pelo medicamento, é raro mas ocorre em alguns pacientes)
· Hipersensibilidade
· Alteração no metabolismo de outros fármacos e substâncias endógenas. Fenobarbital é indutor enzimático, induz CYP3A4, enzima do citocromo P450. Interação a nível de biotransformação. Barbitúricos também induzem outras enzimas, por exemplo enzimas que metabolizam substancias endógenas como a vitamina K, Vitamina D, podendo interferir no metabolismo ósseo, na coagulação.
· Aumentam a síntese de porfirinas (em pacientes que possuem doenças porfirias, como a porfiria intermitente aguda, são doenças relacionadas a síntese do grupo heme) os barbitúricos predispõem o paciente a ter crises de porfiria, pois ele induz uma enzima responsável pela síntese de porfirinas (enzima ALA-sintetase). Porfirias já estão elevadas em pacientes com a doença. Não pode utilizar o tiopental em cirurgias
Outros efeitos colaterais se relacionam ao efeito adicional de impedir a despolarização: podem causar depressão respiratória, depressão miocárdica (acentuada hipotensão, bradicardia, grave arritmia e parada cardíaca)
APARELHO RESPIRATÓRIO: Depressão respiratória
APARELHO CARDIOVASCULAR
Doses normais: leve hipotensão e bradicardia
Superdosagem: depressão miocárdica (acentuada hipotensão, bradicardia, grave arritmia e parada cardíaca)
FÍGADO: interações medicamentosas (aumento do metabolismo de vitaminas D e K e hormônios esteroides). Por indução das enzimas.
APARELHO URINÁRIO Superdosagens: oligúria, anúria (ação antidiurética)
*FLUMAZENIL não funciona como antídoto para os barbitúricos, pois se ligam em sítios diferentes dos sítios dos benzodiazepínicos no receptor.
Não existe antagonista para os barbitúricos
tratar intoxicação com alcalinização na urina, com bicarbonato de sódio. Barbitúrico é ácido, logo ele vai se ionizar e ser excretado. Paciente precisa ter a função renal adequada. 
Outra opção seria a hemodiálise, pacientes com problemas renais.
Deve-se tratar rapidamente a depressão respiratória com ventilação mecânica.
INTOXICAÇÃO AGUDA:
Voluntariamente ou acidentalmente
Perda de consciência, deficiência respiratória, cianose, abolição dos reflexos, hipotensão e hipotermia.
Alcalinização da urina com bicarbonato de sódio (função renal e cardíaca, hidratação), ventilação mecânica; hemodiálise
INTOXICAÇÃO CRÔNICA: dependência física e psíquica, tolerância, síndrome de abstinência.
· BUSPIRONA
BUSPIRONA: ajusta os níveis de serotonina no organismo
pacientes com ansiedade possuem elevação nos niveis de serotonina no snc.
BUSPIRONA É AGONISTAS DOS RECEPTORES 5-HT (receptores de serotonina): Esses fármacos possuem ação ansiolítica porém não são apreciavelmente hipnóticos.
Buspirona nomes comerciais: Ansial, Ansiced, Ansiten, Anxiron, Axore, Bespar, Buspar, Buspimen,Buspinol, Buspisal, Narol, Spitomin, Sorbon.
Mecanismo de ação:
No neurônio pré-sináptico há receptor 5HT-1A, se a serotonina se ligar nele a liberação das vesículas com serotonina se reduz. Buspirona é agonista, se liga no receptor 5HT-1A e ela imita a ação da serotonina no neurônio pré-sináptico, reduzindo a liberação de serotonina na fenda sináptica. A buspirona ajusta os níveis de serotonina: ela se liga nos receptores pré e pós sinápticos 5HT1A de serotonina. Nos receptores pré-sinápticos, a buspirona é responsável por diminuir a liberação de serotonina, enquanto que nos receptores pós sinápticos ela atua como agonista parcial.
Desvantagem: possui inicio de ação lento, demora de 4 a 6 semanas para produzir seus efeitos. (OBS: ao trocar BZP pela buspirona, deve-se fazer o desmame do BZP para evitar abstinência, visto que buspirona leva tempo para produzir efeito).
Vantagens: não causa sonolência residual e não causa dependência.
Buspirona: não apresentam os inconvenientes dos BDZ: sonolência e dependência. E efetivamente não induz sono, prejuízo cognitivo ou psicomotor, dependência física.
· ANTAGONISTA DOS RECEPTORES BETA ADRENÉRGICOS – betabloqueadores/ BETA-ADRENÉRGICOS
Agem indiretamente nas crises de ansiedade, isto é, reduzem a intensidade das crises pela redução dos sinais e sintomas periféricos. 
Sua eficácia depende mais do bloqueio das respostas simpáticas periférica do que de qualquer efeito central.
Medicamento apenas ansiolítico, não causa sonolência, reduzem apenas a ansiedade
ex: Propranolol, atenolol.
Contraindicação do propranolol: pacientes com problemas respiratórios, asma. É um bloqueador não seletivo, bloqueia receptor beta-2 no pulmão, causa broncoconstrição e piora o quadro asmático.
· NOVOS HIPNÓTICOS
Medicamentos apenas hipnótico. Mesmo em doses baixas eles irão causar sonolência.
· Melatonina de liberação prolongada (Circadin®)
Meia-vida de eliminação ultracurta (0,5-0,8 horas)
Bom perfil de tolerabilidade e segurança, com poucos efeitos colaterais. Usar 2 mg 1 hora antes de deitar
Melatonina é o hormônio do sono, produzido endogenamente pela glândula pineal, se liga em receptores no núcleo supraquiasmático, receptores MT1 (regulação do sono) e MT2(regulação do ciclo sono vigília). 
Meia vida da melatonina endógena é muito curta, cerca de 30 min. Indústria produziu a melatonina de liberação prolongada, é absorvida lentamente. Paciente toma 1 hora antes de dormir. Não causa dependência
· Ramelteona (agonista de MT1 e MT2)
Possui estrutura química parecida com a melatonina, se liga nos receptores e produzem a mesma ação da melatonina.
Baixo uso devido a interações com outros medicamentos, ao ser metabolizada produz outros metabólitos com atividade, gera muita sonolência, sedação residual.
Sem afinidade para outros receptores
8 mg: 30 minutos antes de deitar (pico ação 30 minutos)
Biodisponibilidade de 2%
· Classe dos compostos “Z”
Estrutura química diferente dos BZP, menos eficazes como anticonvulsivantes e relaxantes musculares. Menor risco de dependência, leva mais tempo para gerar dependência. 
Possuem o mesmo mecanismo de ação dos benzodiazepínicos, se liga nomesmo receptor e no mesmo sítio de ligação. Se diferem na estrutura química.
Intoxicação com composto z pode ser tratada com FLUMAZENIL. 
São apenas hipnóticos, se ligam apenas na subunidade alfa1 do receptor do GABA, só produzindo efeito hipnótico.
Zolpidem
Indicação: rápida indução do sono, MR (manutenção). Mais utilizado na clínica. Meia vida de 2,5 -3h. Não possui metabólitos ativos. Sedação residual maior em idosos devido a função hepática.
Zaleplone
Rápida indução do sono (meio da noite – até 4 h antes de levantar). Meia vida de 1h, rápida eliminação, não produz metabólitos ativos. Não gera sonolencia diurna.
Zopiclone
Apresenta maior potencial de sonolência residual pela manhã. Meia vida longa, 6h. Sonolência residual pela manha, gosto metálico na boca.
Aula dia 17/08
TRATAMENTO DO ALCOOLISMO
Intoxicação aguda: grande quantidade de álcool em curto período de tempo.
Intoxicação crônica: etilista crônico, possui síndrome de abstinência. 
Paciente que precisa de medicamentos para romper o vício 
Etanol – Histórico:
até século XIX: bebidas diluídas
Atualmente: uso recreativo
Uso abusivo – alcoolismo/ etilismo
· Farmacologia Básica:
molécula muito pequena que ultrapassa membrana com facilidade, é hidrossolúvel, mas o tamanho permite a passagem pela membrana. É absorvido no estômago e na primeira passagem do intestino. A presença de alimentos retarda a absorção do álcool.
Sofre um alto volume de distribuição, sofre distribuição muito rápida na corrente sanguínea, atinge rapidamente os tecidos como o sistema nervoso central, se liga no receptor de GABA, aumento o nível de inibição neuronal.
Causa dependência
Alto volume de distribuição
Biotransformação: reações de metabolização do etanol
· VIA DA ÁLCOOL DESIDROGENASE
álcool começa a ser metabolizado pelo próprio TGI, enzima álcool desidrogenase no intestino já inicia a metabolização, no fígado também há essa enzima – principal via de metabolização.
A quantidade de enzima varia de indivíduos para indivíduos e entre os gêneros, mais enzima nos homens, mulheres absorvem mais álcool que os homens, pois eles metabolizam mais rápido no TGI. Mulher vai biotransformar menos o álcool no TGI, logo vai absorver mais.
No fígado: Enzima álcool desidrogenase retira um H do etanol e passa o hidrogênio para o NAD, virando NADH. Etanol é oxidado, se transformando em acetaldeído, uma substância tóxica (causa sintomas de ressaca).
Outra enzima: acetaldeído desidrogenase/ aldeído desidrogenase
Essa enzima remove um H do acetaldeído e doa para o NAD, virando NADH, acetaldeido é oxidado a acetato, que é hidrossolúvel e é excretado na urina
acetato é substrato da acetil CoA, entra no ciclo de Krebs, aumentando a síntese de lipídeos.
Alguns indivíduos possuem menos enzima aldeído desidrogenase no organismo, possuem mais sintomas de ressaca. Indivíduos de descendência asiática possuem menos essa enzima.
· SISTEMA MICROSSOMAL DE OXIDAÇÃO DO ETANOL (SMOE)
altas concentrações de etanol (> 100mg/dl de álcool no sangue)
Quando a concentração de álcool no sangue é maior que 100mg/dl de alcool a via fica saturada, entrando na via alternativa de metabolização de alcool, sistema microssomal de oxidação do etanol enzima do citocromo CYP2E1 (substitui a alcool desidrogenase), essa enzima oxida o etanol, remove o H para o cofator NADP, virando NADPH, o NAD já foi saturado na via principal. Etanol vira acetaldeído e depois a acetato.
Acetaldeído desidrogenase continua atuando pois sobra NAD.
Principal forma de excreção de alcool é pela urina, via renal, mas uma parte também é excretada pelo pulmão (teste do bafômetro)
· TRATAMENTO:
tratamento da intoxicação aguda: importância: impedir depressão respiratória (coma), impedir a aspiração do vômito.
soro glicosado: etanol inibe a neoglicogenese, concentração de glicose reduz no organismo, é essencial para o snc.
Solução hidreletrolítica: perde liquido pelo vomito, e perde água pela urina, pois etanol inibe ADH, aumenta a diurese, pode desidratar. Perde líquidos e íons.
TIAMINA – vit B1, álcool inibe a absorção de vit b1, pode ocasionar síndrome grave de WERNICK KOSARCOFF (ataxia, confusão mental e paralisia dos músculos oculares) administrar por via parenteral nível hospitalar;
TRATAMENTO DA SÍNDROME DE ABSTINÊNCIA:
Ocorre de 6 a 8 h sem álcool em pessoas dependentes. Sintomas: tremores, agitação, alucinações, crises convulsivas.
Protocolo de tratamento de síndrome de abstinência:
· TIAMINA, pois está baixa em etilistas crônicos, 7-15 dias via intramuscular depois utiliza por VO.
· utilização de drogas sedativas hipnóticas, principalmente os benzodiazepínicos, pois atuam da mesma forma que o etanol no snc. Se liga no receptor de GABA causando hiperpolarização. Diazepam e clordiazepóxido, primeira escolha pois a meia vida de eliminação é longa, dura o dia inteiro.
Lorazepam – não gera metabolitos ativos, meia vida curta, Caso o paciente tenha problema hepático não se deve utilizar medicamentos de longa meia vida, pois precisam do fígado para metabolização, nesse caso é utlilizado o lorazepam, que não produz metabólitos ativos, meia vida curta, não depende do fígado pra metabolização, melhor para idosos.
Tratamento durante uma semana e com redução de dose gradual.
Quando a pessoa não consegue abandonar o hábito de beber:
Farmacoterapia do alcoolismo: apenas a medicação não é suficiente, é necessário acompanhamento psicológico.
· DISSULFIRAM: antietanol (nome comercial)
Muito utilizado para abandonar o hábito de beber, indústria farmacêutica retirou do mercado. Não inibe a vontade de beber.
Provoca imenso desconforto para o paciente (rubor facial, cefaleia pulsante, náusea, vômito, sudorese);
Absorção no TGI (12 horas)
Baixa obediência (supervisão)
Comunicar ao paciente medicamentos que possuem álcool
Pacientes sem tomar álcool por pelo menos 12 horas
Dose: 250 mg/dia ao deitar
Mecanismo: inibe a aldeído desidrogenase, inibe o metabolismo do acetaldeído, causa acúmulo de acetaldeído, se a pessoa beber eleva muito o acetaldeído (hepatotóxico) produzindo alta ressaca, e gradativamente a pessoa ia reduzindo o álcool. 
Outros: Metronidazol, cefalosporinas, Sulfoniureias e hidrato de cloral -possui efeito dissulfiram, “efeito antabuse”.
· Metronidazol: 
É um antibiótico. Possui efeito dissulfiram, “efeito antabuse”. Inibem a aldeído desidrogenase. Não pode ser tomado com álcool, pois vai gerar acúmulo de acetaldeído. Não pode beber álcool.
· Naltrexona:
inibe a vontade de beber. Quando se consome alcool, libera substancia opioides no SNC, que se ligam aos receptores dando a sensação de prazer. É um antagonista dos receptores opioides, bloqueia os receptores opioides, não gera sensação de prazer quando a pessoa alcoolista bebe alcool, gradativamente a pessoa para de beber. Usar depois da desintoxicação, 1 comprimido de 50mg por dia. Não pode ser utilizada por longo período, pois elevam AST e ALT, marcadores de função hepática. Precisa ser associado ao tratamento não farmacológico. (cautela em pa
cientes com alterações nas aminotransferases) 
Se o paciente for dependente de heroína, ou medicamentos opioides a naltrexona vai gerar abstinência.
· Acamprosato: 
não depende do fígado para a metabolização (excreção renal), problema é a frequência posológica. 1 comprimido de 333mg de 2 a 3 vezes por dia. É um agonista dos receptores gabaérgicos. Se liga no receptor gabaérgico e impede a abstinência. Também bloqueia os receptores de NMDA, (antagonista fraco de receptores NMDA) receptores de glutamato, excitatório, impede a excitabilidade neuronal. 
Não associar com outros depressores como BZP.
Interessante associar com Dissulfiram. 
Aula dia 19/08
FÁRMACOS ANTIDEPRESSIVOS
FÁRMACOS ANTIDEPRESSIVOS: também podem ser utilizados para tratar ansiedade, dor de origem neurológica
medico especializado que pode dar esse diagnóstico: psiquiatra 
Critérios diagnósticos para depressão:
humor deprimido ou interesse ou prazer diminuído para realizar as atividades associados a pelo menos 5 outros dos outros sintomasda tabela. Por período de pelo menos 30 dias consecutivos.
Tratamento não deve ser apenas farmacológico.
reações no sistema nervoso central de pacientes com depressão: possuem redução importante dos níveis de neurotransmissores na fenda sináptica no snc (principalmente serotonina, NA e dopamina) 
Aminas neurotransmissoras na fenda sináptica:
todo tratamento medicamentoso tem como objetivo elevar os neurotransmissores
antidepressivos tricíclicos: inibem a recaptação dos neurotransmissores como NA e serotonina
1) Classe dos ADT - ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS
Classe de antidepressivos mais antigos, ainda são muito utilizados, são muito eficazes.
provocou redução do uso de eletroconvulsoterapia (eletrochoque para aumentar neurotransmissores na fenda), hoje é utilizada em casos muito graves.
Mecanismo de ação: inibem a recaptação de neurotransmissores como NA e SEROTONINA na fenda sináptica, aumentando a quantidade desses neurotransmissores na fenda. 
Os ADT são subclassificados em aminas terciárias e aminas secundárias.
Aminas terciárias: inibem principalmente a recaptação de serotonina (e de NA indiretamente, pois viram secundárias)
Amitriptilina
Clomipramina
Imipramina
Aminas secundárias: inibem principalmente a recaptação de NA
Desipramina
Nortriptilina
Aminas terciárias sofrem metabolização e viram secundárias
aminas terciarias produzem mais reações adversas
ADT sofrem absorção rápida (aproximadamente após 4h atingem o pico plasmático)
Problemas:
· tricíclicos sofrem muito metabolismo de primeira passagem. É metabolizado pela CYP2D6 (é variável nos indivíduos, variabilidade genética).
podem sofrer interações medicamentosas, devem sofrer ajuste de dose. outros medicamentos podem induzir a enzima (ex: fenobarbital induz CYP2D6, se tomado junto com o ADT o antidepressivo será mais metabolizado e mais excretado, reduzindo o efeito farmacológico.) (ex: fluoxetina inibe CYP2D6, reduz o metabolismo do ADT, aumentando a concentração plasmática e o seu efeito farmacológico).
Alta ligação a proteínas plasmáticas (75 a 97%) → problemas hepáticos, hipoalbuminemia.
São medicamentos lipossolúveis, precisam ultrapassar a barreira hematoencefálica para atuar no SNC. Logo, eles precisam ser metabolizados no fígado para se tornarem hidrossoliveis e serem excretados na urina.
· Tricíclicos são medicamentos que bloqueiam os receptores de histamina, H1 efeito colateral de sonolência e ganho de peso. Principalmente as aminas terciárias:
Meia vida de eliminação média de ADT é de 24h, demora 5 dias para atingir o equilíbrio dinâmico, Steady state. 
· Além de bloquear receptores H1, os ADT também bloqueiam receptores muscarínicos de ach, paciente apresenta como efeito adverso (boca seca, constipação intestinal, retenção urinária.
Para tratar boca seca: Pilocarpina, que é um colinérgico direto, atua na glândula salivar.
Tratar retenção urinária: betanecol.
Antidepressivos triciclicos em especial as aminas terciárias são evitados em idosos:
· também bloqueiam receptores alfa-1 adrenérgico, presente nos vasos sanguíneos. Se tiver que usar, utilizar os secundários.
Pode gerar tonturas, redução da PA, quedas, fraturas.
· Os antidepressivos tricíclicos também são cardiotóxicos, podem alterar a condução elétrica cardíaca. Não são indicados para pacientes com arritmia. 
Geram ganho de peso: devido ao bloqueio de receptor de histamina H1, que aumenta o apetite. A histamina quando se liga nos receptores H1 aumenta a vigília do paciente e reduz o apetite.
Alta ligação a proteínas plasmáticas. 97%
2) CLASSE DE ANTIDEPRESSIVOS: INIBIDORES DE MAO - IMAO
enzima MAO, monoaminoxidase. Há dois tipos a MAO-A e a MAO-B. Se diferenciam pelo local em que são encontradas e quanto ao neurotransmissor que degradam.
MAO-A: presente no snc, no TGI, do fígado. Degrada principalmente serotonina.
MAO-B: snc e nas plaquetas. Degrada principalmente dopamina.
Existem inibidores seletivos do tipo de MAO, aqueles que degradam apenas MAO A, ou aqueles que degradam MAO B (ex: selegilina é seletiva para MAO b utilizado no tratamento de Parkingson, pois gera aumento de dopamina na via nigroestrital.)
seletivos para MAO A: clorgilina (irreversível) e moclobemida (reversível)
tranilcipromina: não seletivo, inibe todas as MAO.(irreversível)
· São subclassificados: 
inibidores reversíveis da MAO: inibem por um período. Ex: Moclobemida inibidor seletivo e reversível de MAO A.
Inibidores irreversíveis da MAO: Tranilcipromina inibidor irreversível de MAO A e MAO B, é não seletivo.
“efeito queijo tiramina”
MAO-A do TGI degrada tiramina (está presente em alimentos como chocolate, fígado de galinha, vinhos, queijos e ao consumir esses alimentos a tiramina é degradada no TGI pela MAO A), quando toma o medicamento inibidor de MAO A, a MAO do TGI está inibida e ocorre um aumento da tiramina, não vai ser degradada e vai ser absorvida. Ela aumenta a liberação de NA no organismo. Pode ocorrer crises hipertensivas. 
Isso piora se o inibidor for irreversível de MAO. Esperar de 7 a 15 dias para sintetizar novas MAOs em quantidade suficiente para poder consumir alimentos com tiramina. 
É uma classe de medicamentos que geram muita interações medicamentosas, até com alimentos.
3) CLASSE DE ANTIDEPRESSIVOS: Antidepressivos de segunda geração: inibidor seletivo de recaptação de serotonina ISRS.
Aumenta a concentração de serotonina primordialmente (pode aumentar outros neurotransmissores em menor grau)
Fluoxetina, paroxetina, sertalina, citalopram, escitalopram (metabolito do citalopram, é o mais seletivo para recaptação de serotonina da classe), fluvoxamina.
Sertralina e citalopram: melhor pra idosos.
Paroxetina e fluoxetina: inibem citocromo P450 (tamoxifeno, é um pró-farmaco, não vai ocorrer a metabolização em fármaco ativo com o citocromo inibido) 
fluroxetina: metabólito ativo com longa meia vida.
Possui ampla utilização por possuir várias vantagens: 
· Meia vida de eliminação longa, utilizada poucas vezes ao dia (fluoxetina é tomada 1x ao dia). Além disso, apresenta ausência de interação com alimentos.
· Menos efeito anticolinérgico.
· Baixo risco de toxicidade.
· Ausência de interações com alimentos e baixa interação medicamentosa: Uma das classes mais utilizadas em idosos, geram menos interações medicamentosas. Os da classe que geram menos interações medicamentosas são a sertralina e o citalopram, são mais prescritos para idosos, que geralmente são polimedicados.
· Outra vantagem é a de produzir menos reações adversas. 
Reações adversas: 
· Distúrbios gastrointestinais- 5HT3
Quando se inibe a recaptação, aumenta-se a disponibilidade do neurotransmissor de se ligar no receptor, com isso o neurotransmissor vai se ligar no receptor 5-HT3 no TGI, quanto mais serotonina se ligar nesse receptor mais náuseas o paciente vai ter. 
ex: Ondansetrona/ vonau: medicamento antiemético utilizado para tratar náuseas e vômitos que atuam bloqueando os receptores 5-HT3 no TGI.
· Desfunção sexual - 5HT3
Outro efeito adverso é a perda do apetite sexual, gera disfunções sexuais, também pelo aumento de serotonina no receptor 5HT3.
· Aumento de serotonina no receptor 5-HT2c: gera agitação, insônia e pânico.
tremores (sintomas extrapiramidais, devido a fluoxetina principalmente), mas são menos comuns. 
· Uso concomitante ISRS e IMAO: Síndrome serotoninérgica (hipertermia, rigidez muscular, mioclonia, confusão mental, excitação).
Quando é prescrito um medicamento antidepressivo, raramente são prescritos varias classes de antidepressivos. A associação pode gerar alguns problemas como um aumento brusco de serotonina. Pode causar a “síndrome serotolinérgica”
Excesso de serotonina pode gerar hipertermia, rigidez muscular, mioclonia/ dificuldade de movimentação, confusão mental, excitação neuronal.
Antidepressivo tricíclico associado a um inibidor de MAO: pode gerar excesso de NA, que pode gerar aumento de PA. (ambas as MAOs)
· “Síndrome de descontinuação”: ocasionada por repentina interrupção ou redução de dose de fármacosque atuam no snc. Nenhum fármaco deve ser retirado bruscamente. O fármaco que menos causa síndrome de descontinuação é a fluoxetina devido a meia vida de eliminação ser longa, fica mais tempo no organismo. 
Hipomania, ansiedade, agitação, nervosismo, confusão, insônia ou outros distúrbios do sono, fadiga, sonolência, parestesia, tontura, convulsão, vertigem, cefaleia, sintomas de gripe, tinido, coordenação e equilíbrio prejudicados, tremor, sudorese, boca seca, anorexia, diarreia, náusea e vômito. 
4) CLASSE INIBIDORES DE RECAPTURA DE SEROTONINA E NORADRENALINA – IRSN
venlafaxina
mecanismo de ação: aumenta NA e serotonina na fenda sináptica.
ADT também atua dessa forma, porém os IRSN possuem estrutura química diferente. 
· Possuem a vantagem de não produzir os efeitos colaterais causados pelos tricíclicos, não bloqueia receptores de histamina, nem muscarínico, nem alfa adrenérgico. 
Alguns pacientes apresentam náuseas. 
Quando é tomada em doses maiores que 225mg/dia pode ocorrer um aumento da FC e da PA, devido ao aumento de NA. 
Há duas formulações terapêuticas da venlafaxina:
de liberação imediata → tomada de 2 a 3x ao dia
e a XR liberação lenta → tomada 1x ao dia. Redução da frequência posológica, é mais cara.
Dose limite 225mg/dia.
Não pode ser associados: Fluoxetina aumenta os níveis plasmáticos de venlafaxina (é metabolizada por CYP2D6, que é inibida por fluoxetina).
· As vias de metabolização do Cloridrato de Venlafaxina incluem CYP2D6 e CYP3A4. O Cloridrato de Venlafaxina é primariamente metabolizada no seu metabólito ativo, ODV, pela enzima CYP2D6 do citocromo P450. CYP3A4 é a via secundária de metabolização quando comparada com CYP2D6 no metabolismo do Cloridrato de Venlafaxina. 
5) ANTIDEPRESSIVOS NORADRENÉRGICOS E SEROTONINÉRGICO ESPECÍFICO – ANASE
Mirtazapina
Quando a serotonina se liga no receptor serotoninergico no neuronio pré-sináptico a liberação de serotonina se reduz por autorregulação. Receptor é chamado de autoreceptor.
Nesse neurônio serotoninérgico também há receptor alfa2-adrenérgico, que é chamado de heteroreceptor. Quando a NA se liga ela inibe a liberação de serotonina. 
Serotonina ao se ligar no receptor de serotonina no neurônio pré-sináptico vai inibir a liberação de serotonina. NA quando se liga no receptor alfa2-adrenérgico no neurônio serotoninergico pre sináptico inibe também a liberação de serotonina.
Ação da Mirtazapina: bloqueia os heteroreceptores alfa2-adrenérgicos no neurônio pré-sináptico serotoninérgico (Aumenta a liberação de serotonina, por inibir a autorregulação) e bloqueia os autorreceptores adrenérgicos no neurônio pré sináptico adrenérgico (aumenta a liberação de NA).
 Utilizada no tratamento de depressão ansiosa pois bloqueia receptores H1, então causa sonolência e fome. 
6) BLOQUEADOR DA RECAPTAÇÃO DE NA E DE DOPAMINA – IRND
hidroxibupropiona/ bupropiona
Tratar ansiedade, depressão, tratar hábito de fumar.
Medicamento eleva os níveis de dopamina, aumenta o prazer sem a necessidade de fumar, ajuda a abandonar o vício.
Cuidado: aumenta a excitabilidade neuronal, aumenta a possibilidade de o paciente apresentar crises convulsivas. Deve ser evitado em pacientes com crises convulsivas.
· Muitos anticonvulsivantes são indutores enzimáticos das enzimas que metabolizam a bupropiona. 
87% eliminados pela urina
Anticonvulsivantes: induzem metabolismo
· Não atua nos receptores muscarínicos, histaminérgicos, alfa-adrenérgicos
Efeitos adversos leves e transitórios: agitação, insônia, convulsões, exantema, prurido.
ANESTÉSICOS GERAIS
ANESTÉSICOS ENDOVENOSOS E ANESTÉSICOS INALATÓRIOS
Histórico:
· Dr. Willian Morton –Éter, primeira anestesia geral 1846. Não é mais utilizado atualmente. 
· Século XIX – outros anestésicos foram desenvolvidos.
· Século XXI – equipamentos que permitem a monitorização do paciente, garante mais segurança.
Anestésicos gerais são fármacos depressores do SNC, seja por potencialização de sinapses inibitórias com a ação do GABA e Glicina, ou por inibir as sinapses excitatórias, inibindo a ação do GLUTAMATO (cetamina).
Depressão do snc é não seletiva, mas é reversível. 
Produz analgesia, amnésia, relaxamento da musculatura esquelética e redução as atividades reflexas (reduz a atividade do SNA do paciente).
ANESTÉSICOS GERAIS ENDOVENOSOS:
· Administrados através de acesso venoso.
· Não necessitam de absorção, efeito quase imediato, início de ação rápida, interessante para indução de anestesia.
· Possuem início de ação mais rápidos que os inalatórios.
ANESTÉSICOS GERAIS INALATÓRIOS:
Precisam ser absorvidos, chegar nas vias respiratórias e atingir a corrente sanguínea.
CARACTERÍSTICAS IDEAIS DE UM BOM ANESTÉSICO GERAL
· Rápida indução e recuperação da anestesia
· Que o aprofundamento nos níveis da anestesia se dê de uma maneira sutil e rápida
· Que o relaxamento da musculatura esquelética seja satisfatório
· Que tenha uma boa margem de segurança.
· Produza menor número de efeitos colaterais.
· Que produza analgesia, amnésia
ANESTESIA BALANCEADA: quando se utiliza um anestésico geral com algum outro fármaco com o intuito de potencializar alguma ação. 
Ex: associação com benzodiazepínicos, para produzir amnésia anterógrada, relaxante muscular, sedação, redução da ansiedade do paciente. Ex: associação do anestésico geral com um bloqueador neuromuscular para causar um relaxamento muscular maior. Ex: associação com um analgésico opioide para potencializar a atividade analgésica, fentanil.
ANESTÉSICOS ENDOVENOSOS:
TIOPENTAL: anestésicos da classe dos barbitúricos. 
· Alta lipossolubilidade, portanto causa um rápido inicio de ação (20s), ultrapassa a barreira hematoencefálica muito rapidamente, chega ao SNC, deprime, causando uma resposta farmacológica rápida. A alta lipossolubilidade também causa uma curta duração de ação(15 a 20min), sai rapidamente do snc. 
· Bom para induzir anestesia. Não é um medicamento interessante para ser utilizado para manter a anestesia, pois há grande afinidade pelos lipídeos do tecido adiposo, vão sendo acumulados e depois passam por um processo de redistribuição, após o fim da infusão o tecido adiposo passa a liberar o tiopental na corrente sanguínea, fazendo com que o tempo de recuperação do paciente seja lenta. (concentração sanguínea declina 80% em 1-2 min)
· Se liga muito a proteínas plasmáticas (70% à albumina), cuidado com pacientes com problemas hepáticos, com hipoalbuminemia pois pode acarretar um aumento da fração livre e potencializar o seu efeito farmacológico.
· Metabolismo hepático.
· Crises de porfiria em pacientes suscetíveis. (induz a ALA-sintetase)Ter cuidado com pacientes com PORFIRIA INTERMITENTE AGUDA, pois tiopental potencializa o risco de porfiria intermitente aguda.
EFEITOS COLATERAIS:
· Depressão do SNC pode causar depressão respiratória, paciente pode evoluir para quadros de apneia após o procedimento cirúrgico.
· É interessante em procedimentos neurocirúrgicos, pois reduz pressão intracraniana e intraocular. PIC e PIO.
· Hipotensão arterial: 
Gera risco aumentado de causar queda de PA, pois causa redução do débito cardíaco e reduz a resistência vascular periférica. 
Depressão miocárdica (reduz a força de contração). 
Pode ter taquicardia compensatória.
PROPOFOL:
· Hipnótico não barbitúrico
· Amplamente utilizado em procedimentos cirúrgicos
· Possui início de ação rápido, é endovenoso
· Hipnótico não-barbitúrico, Vantagem de rápida recuperação, pois é rapidamente excretado do organismo, possui rotas de biotransformação amplas, é metabolizado por enzimas hepáticas e também por enzimas extra-hepáticas como enzimas presentes no pulmão, facilitando a sua excreção. Rápida metabolização. Tempo rápido de recuperação após o procedimento.
· Usado pra manter e induzir a anestesia.
· Maior vasodilatação e inotropismo negativo, reduz a resistência vascular periférica, e o débito cardíaco, reduz a força de contração do coração, reduz a PA
· É capaz de produzir depressão respiratória
· Reduz pressão intracraniana e intraocular, e fluxo sanguíneo.
· Possui baixa capacidadeanalgésica, normalmente é associado com um analgésico opioide para potencializar a ação analgésica, como o fentanil.
· Possui baixa incidência de causar náuseas e vômitos pois possui ação antiemética.
· Altamente ligado a proteínas plasmáticas.
· Infecções clínicas – emulsão de propofol (metabissulfito)
ETOMIDATO
· Hipnótico não barbitúrico
· Deprime o SNC por potencializar a ação das sinapses inibitórias.
· Interessante para a utilização em pacientes com reserva cardiovascular limitada e risco de hipotensão.
Anestésico endovenoso com a maior margem de segurança entre a dose anestésica e a dose que produz depressão respiratória e cardiovascular
· Pode produzir movimentos involuntários e dor durante a indução, é interessante associar com um benzodiazepínico para diminuir o risco desses movimentos involuntários.
· Pode causar redução da função da glândula suprarrenal, reduz a produção de cortisol, paciente pode evoluir para problemas hidreletrolíticos e vasculares(pela alteração da função da glândula).
· Curta duração de ação(indução): redistribuição
· Rápida metabolização: rapidamente hidrolisado no fígado e no plasma – gera metabólitos inativos
· Não é analgésico (associar com lidocaína). 
· Não altera tanto pic e pio
· Risco de hipotensão.
· Metabolizado no fígado e no plasma.
CETAMINA
· Anestésico endovenoso com mecanismo de ação diferente, todos os outros potencializam as sinapses inibitórias. A quetamina inibe as sinapses excitatórias, por bloquear os receptores de glutamato NMDA, logo impede a entrada de cargas positivas no neurônio, impede a despolarização neuronal.
· Efeito mais lento (2-5 min)
· Uso em pacientes com choque cardiogênico
· anestesia ambulatorial (propofol)
· crianças (dor), pacientes instáveis
· Produz anestesia dissociativa, paciente pode apresentar alucinações, delírios, que são reduzidos quando se associa com medicação de benzodiazepínicos (deprime o SNC antes da aplicação da cetamina).
· Aumenta o risco de levar a PA e de aumentar a pressão intracraniana e fluxo sanguíneo, pois a cetamina possui a capacidade de inibir a recaptação de NA no neurônio, aumentando a quantidade de NA no organismo do paciente, ativando o sistema nervoso simpático do paciente. 
· Hoje é utilizada para outros fins como na psiquiatria, na sequência de intubação orotraqueal (ativa o simpático, pelo aumento de NA, a cetamina gera broncodilatação, facilitando o processo de respiração, utilizada em casos de broncoespasmos em reações alérgicas graves)pode ser utilizada ambulatorialmente para realização de alguns procedimentos, como por limpeza de queimaduras, remoção de crostas e limpeza de feridas. *Atualmente, é utilizada até para tratar crises psicóticas em pacientes psiquiátricos.
· Possui uma melhor atividade analgésica se comparado com os outros anestésicos gerais.
ANESTÉSICOS INALATÓRIOS:
são subclassificados: naturalmente gases como o NO (óxido nitroso, gás hilariante) ou os Halogenados (líquidos voláteis), naturalmente são líquidos e ao colocar na máquina de vaporização para que o paciente inale esse vapor.
· ÓXIDO NITROSO – NO. Único anestésico inorgânico e no estado gasoso.
· HALOGENADOS: Halotano, enflurano, isoflurano, desflurano, sevoflurano, etc. Encontrados no estado líquido, necessitam de vaporização.
· CAM: concentração alveolar mínima, medida de concentração. Quando menor a CAM de um anestésico inalatório, maior a sua potência, pois a concentração necessária para produzir uma atividade farmacológica será menor. Quanto maior a CAM, menor é a sua potência. Menos potente é o NO, possui maior CAM.
· COEFICIENTE DE PARTIÇÃO SANGUE/GÁS: relaciona-se à solubilidade sanguínea do anestésico inalatório. Quando maior esse coeficiente maior a solubilidade no sangue. 
Para que ocorra o início de ação é necessário haver um equilíbrio entre a concentração do alvéolo, sangue e o cérebro.
Quando possui alta solubilidade no sangue, muito ele se dispersa no sangue, se dispersa rapidamente, ficando muito solubilizado, logo a velocidade com que atinge o equilíbrio entre o alvéolo o sangue e o snc é menor, leva um tempo maior para iniciar a sua ação.
Quanto menor o coeficiente de partição sangue/gás, mais rápido será o início de ação, como o NO. Início de ação mais lento quanto maior o coeficiente de partição sangue/gás.
ÓXIDO NITROSO
· Anestésico pouco potente, possui CAM alta, precisa de uma concentração alta para produzir uma resposta farmacológica, mas possui início de ação rápido devido ao baixo coeficiente de partição.
O seu uso isolado não é interessante devido a alta concentração necessária para produzir sua ação.
· É muito utilizado em associação com outros fármacos, produz efeito “segundo gás”, efeito que ocorre quando se utiliza o NO com outro anestésico inalatório e o NO vai acelerar o início de ação do segundo gás. Isso ocorre pois o NO é capaz de promover uma expansão alveolar, aumentando a capacidade de captação do segundo gás. A associação é benéfica pois pode-se utilizar uma concentração menor de cada um deles.
· Excreção pulmonar: Outra vantagem do NO é que não possui a necessidade de enzimas para ser metabolizado, ele é praticamente excretado pelo ar exalado do pulmão, seu uso é interessante para pacientes com problemas hepáticos.
· O uso prolongado pode gerar deficiência de vitamina B12, metionina sintase.
HALOTANO
Anestésico inalatório halogenado mais antigo, atualmente não é muito utilizado.
Alto coeficiente de partição sangue/gás, possui início de ação mais demorado que os outros.
Problemas:
· Aumenta o risco de desenvolver hipertermia maligna (taquicardia, hipertensão, rigidez muscular, hipertermia) em pacientes susceptíveis (é uma doença genética que pode ter como gatilho o uso de alguns anestésicos inalatórios). Sintomas que são tratados com um antídoto: DANTROLENO (bloqueia canais de cálcio nas células musculares esqueléticas), diminui a saída de cálcio, que é o problema da hipertermia maligna. 
· Risco de produzir arritmias cardíacas: halotano sensibiliza o miocárdio às catecolaminas, aumenta o risco de arritmias cardíacas graves.
· Halotano gera um metabólito chamado de ácido TRIFLUOROACETILCLORETO, que é uma substância que causa lesão hepática. É hepatotóxico.
· *não pode ser utilizado em paciente com feocromocitoma ou que tomem remédio para estimular o simpático
ISOFLURANO e ENFLURANO:
Coeficiente de partição sangue/ gás mais baixo, início de ação mais rápido.
Aumentam a FC.
ENFLURANO: libera mais fluoreto durante o metabolismo, induz atividade convulsiva no EEG (eletroencefalograma), não é utilizado em pacientes com epilepsia ou com riscos de crises convulsivas.
ISOFLURANO: mais utilizado
SEVOFLURANO e DESFLURANO
Tem baixo coeficiente de partição sangue/gás, rápido início de ação
DESFLURANO: não é interessante para induzir a anestesia, pois possui um odor irritante, que causa tosse, laringoespasmo
Sevoflurano é mais interessante para induzir uma anestesia pois possui um odor mais adocicado
SEVOFLURANO: ao ser metabolizado produz metabólito chamado de composto A, que pode causar lesão renal. Nefrotóxico.
Todos os fármacos anestésicos inalatórios são capazes de causar aumento de pressão intracraniana. Os que menos causa esse aumento é o sevoflurano.
Todos são capazes de reduzir a PA, ou por redução do DC ou por causar vasodilatação.
Aula dia 24/08
ANTIPSICÓTICOS 
(TRANQUILIZANTES MAIORES, NEUROLÉPTICOS, ANTIESQUIZOFRÊNICOS)
ESQUIZOFRENIA: Doença psicótica caracterizada por delírios, alucinações e distúrbios do pensamento. É um tipo de psicose.
Paciente cicla entre os sintomas positivos e os sintomas negativos da doença
Sintomas positivos:
· Delírios
· Alucinações
· Distúrbios do pensamento
· Comportamentos anormais
· Comportamento violento
· Incoerência no discurso
· Posturas físicas bizarra
Sintomas negativos:
· Isolamento social
· Embotamento afetivo
· Deficit da função cognitiva
· Introversão
· Negativismo
Hipóteses de origem da doença: 
Genética: alterações em cromossomo 5. predisposição genética associada a fatores ambientais (sociais,culturais, psicológicos)
Sintomas podem ser latentes e gatilhos da vida adulta geram a manifestação inicial dos sintomas, geralmente ocorre na faixa adulta de 25 a 30 anos.
Bases neuroquímicas: alterações de neurotransmissores no SNC, redução dos níveis de NA e glutamato, excesso de serotonina. O principal neurotransmissor alterado é a dopamina – hiperfunção dopaminérgica.
Hiperfunção dos níveis de dopamina no snc. Indivíduo apresenta alterações dos niveis de dopamina no snc, podendo ser baixa ou alta dependendo da região.
· Alteração nos níveis de dopamina no SNC
· Deficiência noradrenérgica
· Hipofunção glutaminérgica
· excesso de serotonina
VIAS DOPAMINÉRGICAS:
Quatro vias dopaminérgicas principais: regiões em que possuem neurônios produtores de dopamina. 
Dopamina produzida em cada via possui uma função no organismo.
· VIA MESOLÍMBICA e VIA MESOCORTICAL: dopamina produzida em níveis adequados nessas regiões são importantes para controle de emoções e comportamentos.
· VIA NIGROESTRITAL: dopamina nessa via é importante para controle de movimentos. Parkinson: deficiência de dopamina nessa via, não apresenta movimentação articulada.
· VIA TUBEROINFUNDIBULAR: importante para controlar a secreção de prolactina. Dopamina nessa via inibe a liberação de prolactina. 
Esquizofrenia: excesso de dopamina na via mesolímbica (causa sintomas positivos)e queda de dopamina na via mesocortical (causa sintomas negativos).
VIAS DOPAMINÉRGICAS:
VIA MESOLÍMBICA: comportamento.
Na esquizofrenia há um aumento de dopamina nessa via
(sintomas positivos)
 
VIA MESOCORTICAL: comportamento.
Na esquizofrenia há uma redução de dopamina nessa via.
(Sintomas negativos)
FÁRMACOS ANTIPSICÓTICOS:
“São medicamentos úteis no tratamento da esquizofrenia, bem como de outras psicoses e estados de agitação”.
· Manter o paciente fora do hospital
· Reduzir seus sintomas psicóticos
Antigamente→ tratamento com internação, lobotomia.
Atualmente → dois grupos de medicamentos para tratamento de esquizofrenia. Causam menos efeitos extrapiramidais, tratamento dos sintomas negativos.
Primeira geração/ antipsicóticos típicos: são mais antigos, porém ainda são utilizados nas clínicas psiquiátricas
· Clorpromazina (Amplictil)
· Levomepromazina
· Triflupromazina
· Tioridazina
· Flufenazina
· Trifluoperazina
· Perfenazina
· Pipotiazina
· Tiotixeno
· Haloperidol (Haldol)
· Droperidol
· Triperidol
Segunda geração/ atípicos:
· Clozapina
· Olanzapina
· Quetiapina
· Risperidona
· Ziprasidona
· Aripiprazol
Mecanismo de ação dos antipsicóticos típicos: são medicamentos que bloqueiam os receptores de dopamina do tipo D2 no snc. 
Ex: haloperidol chega na via mesolímbica e bloqueia receptores de dopamina no snc, excesso de dopamina não vai ter receptor para se ligar, paciente não vai apresentar os sintomas positivos. 
Desvantagem: falta de seletividade, bloqueia receptores D2 na via mesocortical, reduz ainda mais os níveis de dopamina em pacientes esquizofrênicos. (potencializa os sintomas negativos). Tratam apenas sintomas positivos, paciente vai ter sintomas depressivos de isolamento, pois piora os sintomas negativos. Para a sociedade é melhor tratar os sintomas positivos.
Outro problema: bloqueiam receptores dopaminérgicos nas outras vias.
· Na via nigroestrital, dopamina não se liga ao receptor, com a baixa de dopamina nessa via o paciente vai apresentar distúrbios de movimento, apresenta sintomas que se assemelham com o Parkinson, sintomas extrapiramidais (alterações de movimentos).
· Também bloqueiam receptores de dopamina na via tuberoinfundibular, gera aumento de secreção de prolactina, pois a dopamina no receptor reduz a secreção de prolactina. Paciente vai apresentar hiperprolactinemia, aumento de prolactina na corrente sanguínea. Consequências: ginecomastia, galactorreia (aumento da secreção de leite pelas mamas), amenorreia, redução de libido, aumento de pêlos pelo corpo, uma série de alterações hormonais.
São vantajosos para melhorar os sintomas positivos apenas.
Muito utilizado na clínica: mais barato, trata os sintomas mais graves para a sociedade.
OUTROS EFEITOS ADVERSOS DOS ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS:
Outros efeitos adversos: 
No SNA: bloqueio dos receptores muscarínicos, efeito anticolinérgico, bloqueio alfa1-adrenérgico, gera queda de PA
No SNC: bloqueia receptores de dopamina na via nigroestrital, bloqueia receptor H1 de histamina, causa sedação, sonolência, ganho de peso.
No sistema endócrino: aumento da prolactina
Obs.: betanecol – tratar retenção urinária. Pilocarpina - tratar boca seca.
REGULAÇÃO DOPAMINA/Ach NA VIA NIGROESTRITAL:
Dentre os antipsicóticos típicos:
Clorpromazina causa menos efeitos extrapiramidais que o haloperidol, quando mais efeito anticolinérgico/anti-muscarínico o medicamento tiver, menos efeitos extrapiramidais ele vai causar. 
Clorpromazina bloqueia mais receptores de ach. Haloperidol bloqueia mais receptores de dopamina.
Dopamina na via nigroestrital inibe a liberação de ach, se o paciente possui pouca dopamina, vai haver excesso de ach. Para ter menos efeitos extrapiramidais: bloquear receptores de ach para aumentar dopamina. Um dos mecanismos de tratamento de Parkinson.
Dopamina alta na via nigroestrital inibe a liberação de ach e ach controla a liberação de dopamina na via nigroestrital, se bloquear ach na via aumenta dopamina, melhora sintomas de Parkinson mas gera efeitos adversos pela baixa de ach, boca seca, constipação, retenção urinária.
Mecanismo de ação dos antipsicológicos atípicos:
São mais novos, mais utilizados em clínicas particulares
Também bloqueiam os receptores de dopamina do tipo D2, mas também bloqueiam receptores de serotonina pré-sinápticos 5HT2 dopaminérgicos, um heteroreceptor.
Se a serotonina se ligar no neurônio pre sináptico dopaminérgico manda a mensagem para o neurônio parar de liberar dopamina.
Medicamento bloqueia receptor de serotonina 5HT2, então a dopamina vai ser liberada na fenda, aumenta liberação de dopamina, dopamina em excesso vai deslocar o medicamento do receptor pós-sináptico, ganha a competição e se liga no receptor, que não vai mais conseguir bloquear o receptor D2.
· Dopamina se ligando no receptor na via tuberoinfundibular a secreção de prolactina vai diminuir.
· Dopamina se ligando nos receptores na via nigroestrital não vai gerar distúrbios de movimento. 
· Dopamina se ligando aos seus receptores na via mesocortical: trata sintomas negativos.
· Já na via mesolímbica a expressão de receptores serotoninérgicos 5HT no neurônio pré-sinaptico é baixa, logo o medicamento não é capaz de gerar um bloqueio significativo, não aumenta a liberação de dopamina nessa via, não vai haver excesso de dopamina para deslocar o medicamento do receptor, medicamento continua bloqueando o receptor de dopamina D2, reduz também os sintomas positivos do paciente.
Os antipsicóticos atípicos tratam sintomas positivos, sintomas negativos, não geram efeitos extrapiramidais, e nem liberação aumentada de prolactina.
Custo mais elevado que os antipsicóticos típicos.
Antipsicótico atípico: bloqueia receptor dopaminérgico na via mesolímbica
Todos esses possuem esse mecanismo de ação dos antipsicóticos atípicos:
· Clozapina
· Olanzapina
· Quetiapina
· Risperidona
· Ziprasidona
Exceto o aripiprazol
ARIPIPRAZOL: 
Mais novo antipsicótico atípico.
Agonista parcial de receptores dopaminérgicos. Liga no receptor de dopamina e produz 50% da ação que a dopamina produziria.
· Via mesolímbica: reduz 50% de dopa → reduz sintomas positivos (dopa está aumentada nessa via nos pacientes com esquizofrenia). Medicamento se liga no receptor de dopa imitando apenas 50% do efeito da dopamina.
· via mesocortical: aumenta 50% de dopa → reduz sintomas negativos (dopa está reduzida nessa via nos pacientes com esquizofrenia). Medicamento se liga no receptor de dopa produzindo 50% do efeito da dopa, aumenta o efeito dopaminérgico, reduz sintomas negativos.
Poucos sintomas extrapiramidais e ausência hiperprolactinemia
Administrado 1 vez ao dia (15 a 30 mg)
Insônia,acatisia, tontura, obstipação, hipotensão ortostática.
Clozapina: paciente atípico, esquizofrenia refratária, não é primeira escolha devido a grande capacidade de produzir agranulocitose, necessita fazer hemograma semanal (Suspender em casos de Neutrófilos caírem para 1.500/mm3 e leucócitos para 3.000/mm3), aumenta o risco de convulsões, pois reduz o limiar de excitação neuronal. Ausência de sintomas extrapiramidais. 
Quetiapina: não causa agranulocitose, não possui a eficacia que a clozapina.
Estruturalmente relacionado com a clozapina
Sem necessidade de monitorização sanguínea
Baixa incidência de efeitos colaterais e extrapiramidais
Cefaleia, sonolência, tontura
Olanzapina: bloqueia bastante os receptores H1, gera fome e sono, o que mais causa sonolência e ganho de peso. Baixa incidência de efeitos extrapiramidais e anticolinérgicos.
*A maioria dos antipsicóticos típicos e atípicos geram ganho de peso: bloqueio de receptores h1 → sedação e ganho de peso
Risperidona: produz menos efeitos colaterais se utilizado dentro da dose terapêutica (máximo 8mg por dia), menores efeitos extrapiramidais. Bloqueia receptores D2, bloqueia receptores 5-HT2 – Liga a receptores alfa1, alfa2, a receptores de histamina 
sem efeitos anticolinérgicos. 
Dose inicial 1mg 2 vezes/dia até 3 mg 2 vezes/dia.
ZIPRASIDONA – beneficia perfil lipídico, menos ganho de peso
Efeitos colaterais: alteração da condução cardíaca, gera possibilidade de arritmias (prolonga intervalo QT). Contraindicado: em pacientes com problemas cardíacos, IAM, IC descompensada, prolongamento de QT.
Agonista parcial dopaminérgico
Poucos sintomas extrapiramidais e ausência hiperprolactinemia
Administrado 1 vez ao dia (15 a 30 mg)
Insônia, acatisia, tontura, obstipação, hipotensão ortostática.
Aula 26/08
ESTABILIZADORES DO HUMOR
Tratamento do transtorno bipolar
paciente com transtorno de bipolaridade vai apresentar ciclos de episódios maníacos (estado de humor exaltado) com ciclos de episódios depressivos
Paciente permanece durante dias, semanas ou meses no ciclo, seja depressivo ou maníaco.
· Fase maníaca:
paciente apresenta-se com estado de humor elevado (alegria contagiante ou irritação agressiva)
Sentimento de grandiosidade, elevação da autoestima
Capacidade de fala ininterrupta, fuga de ideias
· Fase depressiva:
Estado de humor reduzido
Autoestima rebaixada, sentimento de inferioridade
Isolamento, distúrbios de sono falta de atenção.
Capacidade física comprometida, sensação de cansaço constante.
As ideias fluem com lentidão e dificuldade, a atenção é difícil de ser mantida 
Sono diminuído, insuficiente, gera indisposição.
· TRATAMENTO DO TRANSTORNO BIPOLAR:
Medicamentos estabilizadores de humor, impedem que o paciente entre na fase de mania ou depressão:
LÍTIO (padrão ouro para o tratamento bipolar), anticonvulsivantes (carbamazepina, ácido valpróico, gabapentina, lamotringina e o topiramato), bloqueadores de canais de cálcio. 
Medicamentos quando o paciente já está na fase de mania ou depressão:
· Tratar fase maníaca: antipsicóticos
· Tratar a fase depressiva: utilizar antidepressivos.
O ideal é que o paciente não entre nas fases maníacas e depressivas, pois quando se utiliza antidepressivo para a fase depressiva do transtorno bipolar, ele pode sair da fase depressiva e ciclar para a fase maníaca.→ “virada maníaca”.
Alterações no snc de pacientes com transtornos bipolares – fisiopatologia:
Redução dos níveis de serotonina no snc, em ambas as fases. Em ambas as fases também ocorre excesso da atividade da enzima adenilatociclase e excesso da atividade de fosfolipase c.
· LÍTIO
comercializado na forma de sal de lítio: Li2CO3 (CARBOLITIUM) para aumentar a solubilidade e disponibilidade no organismo.
O sal de lítio mais utilizado é o carbonato de lítio. 
Absorção quase que completa por via oral, absorção completa ocorre 8h aproximadamente depois da utilização. Pico de concentração plasmática: após 2-4 h da ingestão do fármaco.
Lítio possui baixa ligação a proteínas plasmáticas e possui baixo volume de distribuição. A passagem através da barreira hematoencefálica é considerada lenta, pois é um cátion, a presença de cargas dificulta a passagem para o snc.
Excreção é renal: é filtrado pelos glomérulos e 80% é reabsorvido no TCP e na alça de Henle, não ocorre reabsorção no TCD (diuréticos que atuam no TCD não influenciam na eliminação do lítio).
Tempo de ação do lítio no organismo: meia vida de eliminação do lítio pode ocorrer de 24 a 48h, aproximadamente após 30h do uso do lítio ele vai ser 50% eliminado do organismo.
Steady state: 5x a meia vida de eliminação= de 5 dias a 10 dias para atingir o Steady state, para ficar totalmente livre do medicamento no organismo.
Lítio possui baixo índice terapêutico, possui baixa margem de segurança, necessita de monitorização terapêutica, dosagem de concentrações plasmáticas para avaliar se está dentro da necessária para o tratamento.
· CONCENTRAÇÃO INTERMEDIÁRIA(pacientes adultos com função renal adequada): Depois de 5 a 7 dias de uso deve-se determinar a concentração plasmática no sangue e se estiver entre 0,6 a 0,8 mEq/L de lítio, significa que ele está dentro da sua concentração terapêutica. Dose deve ser ajustada para que tenha essa concentração do medicamento na corrente sanguínea. Pode atingir até no máximo 1 mEq/L. 
· Essa concentração terapêutica varia em idosos e em pacientes com problemas renais: idosos a concentração que deve ser observada é de 0,4 a 0,6 mEq/L, pois a dose administrada em idosos é menor. 
· MANIA: No paciente na fase maníaca ele necessita de uma dose maior, vai encontrar uma concentração plasmática maior: de 0,8 a 1,0 mEq/L. 
MECANISMO DE AÇÃO DO LÍTIO:
· Trata a baixa de serotonina no snc: lítio aumenta a síntese de serotonina pelo aumento de captação do aas triptofano pelos neurônios. Triptofano é percursor para a síntese de serotonina. Trata sintomas de mania e depressão do paciente. Aumenta a produção de receptores 5HT. 
· Trata o aumento da atividade da adenilato ciclase: lítio inibe a adenilato ciclase, impede a formação de AMPc e consequentemente impede a atividade da PKA.
· Trata o aumento da fosfolipase c: lítio inibe a atividade da fosfolipase c, diminui a formação de PIP2 (bifosfatodifosfatitilinusitol), de IP3 e de DAG. 
Efeitos colaterais pela inibição da adenilato ciclase:
· poliúria: aumento do volume de urinaria, alta diurese.
ADH: possui receptor metabotrópico/acoplado a prot G nos rins. ADH precisa ativar a adenilato ciclase para ter ação antidiurética.
· Redução dos hormônios tireoidianos T3 e T4: lítio produz um falso hipotireoidismo. 
TSH hormônio tireoidiano produzido pela hipófise que possui receptor nas glândulas tireoidianas, esse receptor é metabotrópico, precisa ativar a adenilato ciclase para estimular a liberação de T3 e T4.
· OUTROS EFEITOS COLATERAIS:
Medicamento com baixa margem de segurança, grande risco de produzir toxicidade em baixas doses. Antes do tratamento o paciente deve ser avaliado clinicamente e laboratorialmente.
Mesmo em doses terapêuticas ele é capaz de produzir efeitos colaterais como:
· Efeitos no snc:
distúrbios cognitivos (embotamento afetivo, indiferença, redução da criatividade, memória, concentração)- não é a fase depressiva do transtorno bipolar, é um efeito colateral causado pelo medicamento.
tremor dose-dependente, é um tremor fino, rápido, aumento dos tremores de extremidade, se agrava em movimentos delicados, em quadros de ansiedade, tremor aumenta com o uso de ADT (efeitos extrapiramidais), intensidade do tremor depende da dose do lítio. Se trata reduzindo a dose do lítio ou utilizando beta bloqueadores (propranolol 10-12 mg duas vezes ao dia ou atenolol 50 mg/dia – melhor, pois é mais hidrossolúvel, não ultrapassa a barreira hematoencefálica e age muito pouco a nível de snc, trata sintomas periféricos)
· Efeitos no TGI:
náuseas, vômitos, anorexia, diarreias, cólicas (principalmente no início do tratamento, paciente vai se tornando tolerante). Tratar: paciente pode tomar após as refeições ou dividir a dose duranteo dia.
· Feitos cardiovasculares:
lítio pode gerar alterações no ECG, culminando em arritmias cardíacas, ocorre principalmente em pacientes cardiopatas.
· Poliúria dose dependente:
pode interferir na qualidade de vida do paciente. Tratar com redução de dose de lítio
· Redução de T3 e T4:
fazer dosagem periódica dos hormônios tireoidianos. Tratar com reposição dos hormônios.
· Efeitos hematopoieticos: 
Aumento dos níveis de leucócitos, moderada leucocitose, principalmente neutrófilos, porém com atividade reduzida. Acompanhar com hemogramas periódicos.
· Efeitos dermatológicos:
reações dermatológicas idiossincrásicas (ocorrem em alguns grupos de pacientes) como acne, psoríase, vermelhidão na pele, prurido, coceira, perda de cabelo
· INTOXICAÇÃO POR LÍTIO:
LÍTIO fora da dose terapêutica, facilmente gera intoxicação, não é reação adversa
Deve ser rapidamente identificada para impedir agravamento do quadro. Paciente deve conhecer os sinais e sintomas da intoxicação para procurar tratamento rápido.
diagnostico é feito pelo exame clínico e pela dosagem da concentração plasmática do medicamento. Dose máxima é 1mEq/L. 
· Intoxicação leve: quadro de apatia, letargia, lentificação, sonolência, fraqueza muscular, dificuldade de concentração, tremor grosseiro das mãos (tremor fino é um efeito esperado). Deve-se suspender o uso.
· Intoxicação moderada: disartria(articulação de fala) e ataxia(falta de controle de movimentação)+ sintomas da intoxicação leve mais intensos.
· Intoxicação grave: todos os sintomas intensificados + confusão mental, alucinações, crises convulsivas, alteração na consciência. Paciente é hospitalizado.
· Conduta terapêutica:
deve-se suspender o uso do lítio
intoxicação leve: apenas interromper o uso do lítio
intoxicação moderada e grave: hospitalização e suspensão de uso
intoxicação moderada: 
· Se concentração plasmática < 3 mEq/L, tratar com infusão com solução salina (de 150 a 200ml/h em pacientes com função renal e cardíaca adequada).
· Se concentração plasmática de lítio > 3 mEq/L, tratar com diálise peritonial ou hemodiálise.
Intoxicação grave: suporte cardiorrespiratório, intubação pode ser necessária.
Outros fármacos para tratamento de transtorno bipolar (lítio é primeira escolha):
ANTICONVULSIVANTES: ácido valproico e carbamazepina.
Pacientes com transtorno bipolar também apresentam redução de GABA na fase maníaca e depressiva do transtorno.
Tratamento de mania aguda ou profilática
· ÁCIDO VALPRÓICO: 
dose inicial de 750 mg/dia (60mg/kg/dia). 
Possibilidade de aumento de dose rapidamente. 
Fator limitante para alguns pacientes: náuseas.
Potencializa a ação do GABA.
Ácido valproico e carbamazepina aumentam a atividade do GABA e melhoram o estado de humor do paciente, impede que entre na fase depressiva ou na fase maníaca.
São indicados para pacientes que não respondem ao tratamento com lítio ou em pacientes com reações adversas importantes ou em pacientes que não podem utilizar o lítio como primeira escolha devido a riscos preexistentes.
O uso pode ser isolado ou associado:
Outra forma terapêutica é a associação de ácido valproico e carbamazepina com o lítio, pois algumas vezes o lítio isolado não gera efeitos no paciente. A associação é vantajosa pois diminui a dose de cada um deles, reduz risco de toxicidade.
· CARBAMAZEPINA:
Alternativa ao lítio
Tratamento de mania aguda ou profilática
Pode ser associado ao lítio
Redução na sensibilidade do cérebro a episódios de oscilação de humor.
Reduz liberação de glutamato, aumenta a atividade de GABA 
Concentração plasmática: 3 a14 mg/L
*obs: carbamazepina induz CYP3A4, influencia no metabolismo de outros fármacos.
Aula dia 02/09
ANALGÉSICOS OPIOIDES 
São fármacos que atuam no SNC, impedindo a condução do impulso doloroso, causando bloqueio do estímulo doloroso. 
Podem causar dependência e tolerância, por isso devem ser prescritos apenas para pacientes com dores de moderada a intensa, dores não tratáveis com analgésicos periféricos.
Escala de dor: escala analógica visual. Ou escala numérica de dor de 0→ 10. Para dores mais intensas se utilizam os analgésicos opioides.
→ Da papoula se extrai o alcaloide ópio e do ópio se extrai substâncias com características analgésicas como a morfina.
Endogenamente são produzidos peptídeos opioides: endorfina, dinorfina e encefalinas.
Esses opioides possuem receptores: μ1, μ2, Κ (kappa) e δ (delta) ← receptores opioides.
Todos os opioides endógenos se ligam a todos os receptores opioides, porém a afinidade de ligação no receptor vai variar:
→ Endorfina se liga com maior afinidade nos receptores M, as dinorfinas se ligam com maior afinidade nos receptores kappa e as encefalinas se ligam com maior afinidade nos receptores tipo delta. 
PEPTÍDEOS OPIOIDES ENDÓGENOS
Esses peptídeos opioides ao se ligarem no receptor produzem analgesia pequena, incapaz de tratar dores intensas. Foram criados, então, os medicamentos analgésicos opioides, que possuem maior concentração de opioides, produzindo analgesia mais intensa.
→ Os fármacos opioides possuem grande afinidade pelos receptores do tipo μ.
Além da analgesia produzem outros efeitos como, euforia (redução da ansiedade, sensação de bem-estar), principal motivo do desenvolvimento da dependência.
Causam outros efeitos como contração da pupila, pois atuam no nervo oculomotor, causando miose (forma de identificar intoxicação por opioides, pupila puntiforme, medicamentos e drogas como a heroína), e redução da frequência cardíaca.
→ todos causam bradicardia, exceto a meperidina (Dolantina, Demerol, nome comercial), que causa aumento da FC, pois tem ação anticolinérgica, bloqueia receptores de ach, deve-se utilizar com cautela em pacientes com arritmias e alterações na função cardíaca.
→ Produz depressão respiratória, pois atua no tronco encefálico, região de controle da respiração. Reduz a função de neurônios que controlam a respiração. É a principal causa de morte nas intoxicações, a depressão respiratória.
→ Causam rigidez torácica, diminuem a complacência pulmonar, a capacidade de expansão dos pulmões, reduzem a ventilação pulmonar.
Rigidez torácica + depressão neuronal → depressão respiratória.
Podem atuar em outras regiões causando sedação, principalmente em idosos e pacientes que também fazem uso de medicamentos depressores do snc. 
Opioides agem principalmente em receptores do tipo μ, presentes no snc, no encéfalo e na medula espinal. Também exitem receptores opioides no TGI, intestino, e quando substâncias opioides se ligam a eles ocorre uma redução do peristaltismo intestinal, paciente começa a apresentar quadros de constipação.
São muito utilizados em ambiente hospitalar em pacientes com câncer, e com dores intensas e apresentam esse efeito de constipação.
→ Medicamento opioide utilizado no tratamento de diarreia: Loperamida (imosec), se liga em receptores do tipo μ no TGI e reduzem o peristaltismo intestinal (Obs.: cuidado em casos de infecção, intoxicação alimentar, prende no organismo o agente patogênico). Não é um medicamento que exige retenção de receita, pois não ultrapassa a bhe, não atua no snc, atua apenas perifericamente, é seletivo para receptores tipo μ do TGI.
→ Difenoxilato é outro opioide que não ultrapassa a barreira hematoencefálica, atuam apenas perifericamente se ligando a receptores do TGI. 
*Em doses acima da dose terapêutica, eles podem ultrapassar a bhe. 
MECANISMO DE AÇÃO DOS ANALGÉSICOS OPIOIDES:
receptores opioides são receptores metabotrópicos, são receptores acoplados a proteína G. Estão associados a adenilatociclase e a proteína G desses receptores é do tipo inibitória.
Medicamentos opioides possuem grande afinidade por receptores do tipo μ receptores pré e pós-sinápticos.
→ Quando o medicamento se liga no receptor do tipo μ pré-sináptico, ativa a proteína G inibitória e a adenilatociclase vai ser inibida e com isso os canais de cálcio do neurônio vão se fechar. Cálcio não entra no neurônio, não ocorre a exocitose de vesículas do neurotransmissor na fenda sináptica. 
→ No neurônio pós-sináptico há receptoresμ, o opioide atua se ligando no receptor e causando uma sinalização diferente, proteína G inibitória inibe a adenilatociclase, ocorre sinalização para a abertura dos canais de potássio (são mais expressivos que os de cálcio) potássio sai do neurônio, neurônio fica mais negativo, gera hiperpolarização, reduzindo a condução do impulso nervoso.
Sem a condução do impulso não ocorre a dor, trata dores de moderadas a intensa.
→ adenilatociclase transforma AMP em AMPc, que ativa a PKA, que fosforila outras proteínas. 
Receptor μ é acoplado a proteína G inibitória, que inibe a adenilatociclase, com a adenilatociclase inibida, não ocorre a fosforilação dos canais de calcio, canal fica fechado. 
Da mesma forma no neurônio pós-sináptico a PKA não vai fosforilar canais de potássio, ficando aberto e potássio sai do neurônio, ficando hiperpolarizado.
TRANSMISSÃO DA DOR
CLASSIFICAÇÃO DOS OPIOIDES
· AGONISTAS PUROS → se ligam em receptores opioides e imitam a ação de um opioide endógeno
Morfina, metadona,* petidina (meperidina), fentanil, alfentanil, sufentanil, Remifentanil, codeína, oxicodona, propoxifeno, difenoxilato
Morfina é considerado um protótipo, todos analgésicos são comparados com a potência da morfina.
→ Codeína + paracetamol = tylex ou Paco (12x menos potente que a morfina)
oxicodona, medicamento utilizado por VO até mesmo em casa, para dores intensas (2x mais potente que a morfina), não deve ser utilizada por períodos de tempo prolongado, pois gera grande dependência.
Fentanil é 100x mais potente que a morfina.
fentanil, alfentanil, sufentanil, remifentanil, são muito utilizados no bloco cirúrgico em associação com anestesia geral, são de uso endovenosos.
fentanil também é utilizado de forma ambulatorial, por meio dos adesivos transdérmicos de fentanil.
→ Metadona, possui boa potência analgésica (menor que a morfina), mas não é muito utilizada para tratamento de dor, é utilizada pra tratar crise de abstinência para pacientes dependentes de opioides. Utilizada para evitar a crise de abstinência. Metadona se liga no mesmo receptor que o medicamento/droga ilícita, mas possui meia vida de eliminação longa, tomar apenas 1x por dia, e gera mais tempo para gerar dependência. Metadona associada com tratamento psicoterápico, para depois fazer o desmame da metadona.
*Nos EUA há grande dependência de opioides, crise de saúde, epidemia dos opioides, uso no Brasil é crescente. 
Uso de forma indiscriminada, gera grande dependência, síndrome de abstinência.
· AGONISTA-ANTAGONISTA
Agonista para receptores opioides tipo kappa e antagonista para receptores tipo μ. Os receptores do tipo μ causam grande depressão respiratória, esses medicamentos reduzem esse efeito, mas mantém a analgesia por se ligarem em receptores kappa. É bom para pacientes com depressão respiratória, são mais susceptíveis. Desvantagem de não ter a mesma potência analgésica dos outros.
Nalbufina e butorfanol
· AGONISTAS PARCIAIS:
Buprenorfina: também utilizada para tratar dependência pois é um agonista parcial, produz 50% da ação da substância que se ligaria no receptor. Ocupa o receptor, fica sobre efeito parcial de opioide e depois vai se fazendo o desmame.
· ANTAGONISTAS OPIOIDES:
→ Em casos de intoxicação
Bloqueiam receptores opioides
naloxona(mais utilizado), naltrexona, nalmefeno
Naltrexona: utilizada para tratamento de alcoolismo, só existe por via oral (por isso não é utilizada para casos de intoxicação por opioides)
Naloxona: trata intoxicação por opioide, disponível apenas por via endovenosa, depois de 1 a 3 min ocorre reversão dos efeitos. Possui meia vida de eliminação curta, precisa repetir as doses para tirar o paciente do quadro de depressão respiratória.
Em outros países existe naloxona por outras vias como a intranasal, spray de Narcan.
· Indicado para reversão dos efeitos dos agonistas (IV: 1 a 3 minutos)
· Meia vida de eliminação curta (IM) - 30 a 80 minutos (doses adicionais)
· Metabolizado no fígado, primeiramente por conjugação com glicuronídio e excretado pela urina
· Dose habitual: 0,1 a 0,4 mg por via IV para depressão respiratória e do SNC
FARMACOCINÉTICA DOS ANALGÉSICOS OPIOIDES
Absorção
· Via SC, transdérmica, intramuscular, mucosa nariz, boca, TGI
· Via oral: metabolismo de primeira passagem
· Variabilidade entre indivíduos
· Comprimidos de liberação imediata ou prolongada
Distribuição
· Distribuição por proteínas plasmáticas (pH)
· Tecidos menos perfundidos (acúmulo)
Metabolismo
· Conjugação com ácido glicurônico
· Morfina: morfina-3-glicuronídeo e morfina-6-glicuronídeo (I.R)
· Remifentanil: esterases teciduais (hidrólise)
· Fentanil, Alfentanil, Sufentanil: CYP3A4
· Codeína, oxicodona, hidrocodona: CYP2D6 (ativos)
· Meperidina: normeperidina (tóxico)
· Excreção pela urina e bile
Independente da via de administração, seja oral, seja intranasal ou IV, via transdérmica, eles são rapidamente absorvidos, caem na corrente sanguínea com rapidez, pois são altamente lipossolúveis, ultrapassam a membrana com facilidade
Quando usado de forma oral a resposta farmacológica pode variar de paciente para paciente, pois sofrem muito metabolismo de primeira passagem no TGI e a quantidade de enzimas metabolizadoras varia de indivíduo para indivíduo. Varia a concentração plasmática do opioide e a resposta também.
Quando atinge a corrente sanguínea ele vai se ligar a proteínas plasmáticas e a porcentagem de ligação a proteínas plasmáticas varia de medicamento para medicamento.
Acúmulo no tecido adiposo: Normalmente os opioides se distribuem mais rapidamente para os tecidos mais vascularizados, mas podem ficar acumulados em tecidos menos vascularizados como o tecido adiposo. Funciona como reserva, vai sendo liberado na corrente sanguínea quando as concentrações plasmáticas se reduzem, prolongando o efeito do medicamento, gera sensação de sedação por período de tempo prolongado. 
→ Depois que atinge os tecidos eles são biotransformados, precisam se conjugar com ácido glicurônico para se tornarem hidrossolúveis e serem excretados na urina. Fígado é o principal local metabolizador dos opioides, são metabolizados pelas enzimas CYP3A4 e CYP2D6 (enzima que mais sofre variabilidade genética entre os indivíduos) 
obs! Remifentanil não é metabolizado por essas enzimas, mas sim por enzimas teciduais que não são enzimas do citocromo P450, bom para pacientes com problemas hepáticos.
Quando a morfina é metabolizada ela gera dois metabólitos: 
· morfina-3-glicuronídeo → neuroexcitatória, é capaz de causar excitabilidade neuronal e quadros de crises convulsivas.
· morfina-6-glicuronídeo → metabólito ativo mais potente que a própria morfina. (em pacientes com problemas renais essa substância não consegue ser excretada e eliminada do organismo, ela acumula se liga aos receptores e produz muita sedação, gera depressão do snc mais potente que a morfina)
→ Opioides podem ser utilizados no tratamento de tosse, alguns fazem parte da composição de xaropes (ex: xarope de codeína). Opioides inibem o centro da tosse no snc, utilizado para pacientes que tenham tosse não produtiva, mas é menos utilizado atualmente devido à dependência.
ANALGÉSICOS OPIOIDES:
· Uso clínico: Analgesia, tosse, diarreia, anestesia.
· Toxicidade de efeitos indesejados: Depressão respiratória, náusea, vômitos e constipação, Tolerância e dependência
· Contraindicações: Uso de agonistas puros com agonistas parciais fracos, pacientes com lesões cranioencefálicas, gravidez, comprometimento pulmonar, hepática, renal.
EFEITOS COLATERAIS:
· Depressão respiratória
· Náuseas e vômitos: opioides ativam o centro do vômito
· Constipação: inibe o peristaltismo intestinal
· no snc causa tolerância e dependência, doses cada vez maiores para manter o efeito farmacológico. 
· São contraindicados em pacientes com problemas renais, menor excreção, acúmulo do analgésico opioide e potencialização do efeito.
· Pacientes com problemas hepáticos, pois dependem do fígado para metabolização. 
· Pacientes com problemas pulmonares: opioide atua causando rigidez torácica e atua