METABOLISMO DA BILIRRUBINA + ICTERÍCIA NEONATAL

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METABOLISMO DA BILIRRUBINA
Bilirrubina – é o produto final do catabolismo do radical Heme da hemoglobina de hemácias senescentes destruídas no baço pelos macrófagos. 
Tudo se inicia com a Hemocaterese, que é a destruição fisiológica de hemácias senescentes/envelhecidas no baço. Essa destruição vai ser realizada pelo sistema fagocítico mononuclear que vai ser composto principalmente por macrófagos e monócitos. Como resultado dessa destruição, se tem a quebra da hemoglobina em duas porções: 
· A porção Globina – é a parte proteica que vai ser carreada ao fígado para a ressíntese de proteínas, se necessário
· A porção Heme 
Essa porção Heme, vai sofrer a ação de uma enzima que é a heme-oxidase, obtendo como resultado Ferro + Porfirina. A porfirina vai sofrer desdobramentos nos anéis dela, formando a Biliverdina que, por sua vez, vai sofrer a ação da Biliverdina redutase, formando a Bilirrubina Indireta/Não-Conjugada (pode ser tóxica ao SN pois atravessa a barreira hematoencefálica).
Só que essa Bilirrubina Indireta é insolúvel, ou seja, ela vai precisar de uma proteína para ser a transportadora dela no sangue, no caso a proteína carreadora vai ser a albumina. 
Assim, o complexo albumina + Biliverdina vai ser transportado até os hepatócitos, onde o primeiro processo a se iniciar vai ser o da captação que nada mais é do que a separação da Biliverdina da albumina e a entrada dela nos hepatócitos, indo até o Retículo Endotelial deles. 
Nesse retículo endotelial, a biliverdina será conjugada (conjugação) com o ácido glucorônico (pela enzima UGT1A1 – udp glucoronosiltransferase), para formar a bilirrubina hidrossolúvel/conjugada que é a bilirrubina que fará parte da bile, onde será eliminado pelos canalículos biliares no intestino na parte do duodeno ou armazenada na vesícula biliar. 
No íleo terminal, vai ocorrer a oxidação dela pela microbiota intestinal, dando origem a dois pigmentos: (excreção)
· Estercobilinogênio – que será eliminado nas fezes pela forma de estercobilina 
· Urobilinogênio – onde uma parte vai ser excretada nas fezes e a outra volta para o fígado pela circulação porta hepática. Porém o fígado tem dificuldade em capta-lo pois tem pouca afinidade, fazendo com que a maior parte fique na circulação sanguínea sendo eliminada posteriormente pelos rins, na forma de urobilina 
Ela pode sofrer a ação de glucoronidases que vão desconjugar a bilirrubina, tornando ela indireta novamente, voltando para ser conjugada pelo fígado (circulação enterohepática).
ICTERÍCIA NEONATAL
É o acúmulo de bilirrubina indireta/não conjugada! Ou seja, a bilirrubina lipossolúvel que pode impregnar no sistema nervoso central e causar encefalopatias. Esse acúmulo leva à coloração amarelada da pele e de mucosas. Na icterícia neonatal se tem: 
· Hiperbilirrubinemia Indireta – BI>/ 5mg/dL 
Raramente, se tem uma hiperbilirrubinemia direta, quando isso ocorre se tem outras patologias envolvidas: 
· Colestase Neonatal – hepatite neonatal ou atresia de vias biliares
· TORCHS 
· Sepse 
A icterícia é o sinal clínico decorrente desse aumento. Além disso, é possível falar em icterícia precoce que acontece antes das primeiras 24 horas de vida que está mais associada ao que se denomina “icterícia patológica” e a tardia que ocorre após as 24h, chamada também de icterícia fisiológica
fetal
Na vida intrauterina, o feto produz bilirrubina indireta e vai eliminar ela pela placenta. Já quando nasce, ele precisa sofrer uma adaptação do metabolismo da bilirrubina, pois agora ele vai precisar produzir uma bilirrubina direta/solúvel para ser liberada no sistema biliar e trato gastrointestinal. 
O RN possui uma maior suscetibilidade à icterícia pois possui falhas nesse processo da bilirrubina:
· Maior carga de bilirrubina indireta para o hepatócito – ele possui um maior volume de hemácias e essas tem menor meia-vida, além de estar sujeito a doenças hemolíticas do RN
· Redução do clearance hepático e entérico de bilirrubina
· Menor capacidade de captação e conjugação hepática – devido à imaturidade da ação tanto das ligandinas como da UDP glicuroniltransferase, a qual só atinge níveis similares aos do adulto entre a 6º e 14º semana de vida.
· Aumento da circulação entero-hepática – o RN quando nasce, tem um TGI estéril, uma menor flora intestinal, menor transformação em urobinogênio, maior quantidade de betaglucoronidase (direta indireta)
icterícia fisiológica
O modo como ela se desenvolve/evolui vai variar se esse RN é a termo ou prematuro: 
Extravasamento de sangue – encefalomatoma, mascara equimótica
icterícia pelo aleitamento materno 
Esse hepatócito ainda imaturo, com dificuldade na captação e conjugação, não consegue captar e conjugar toda essa bilirrubina que chega, causando a icterícia. 
síndrome da icterícia do leite materno
Se difere da falta pois persiste desde a 1º semana de vida até 2/3 semanas e o RN não chega a perder peso ou desidratar ao contrário está em bom estado geral e com adequado ganho pondero-estrutural. O diagnóstico costuma ser feito por exclusão após afastar as causas patológicas de aumento de BI. 
icterícia patológica
· Asfixia, sepse, acidose - comprometimento da barreira hematoencefálica, podendo passar com mais facilidade a bilirrubina indireta 
· Albumina < 3 g/dL – mais bilirrubina indireta livre, maior probabilidade dela passar a barreira hematoencefálica
A icterícia que ocorre nas primeiras 24h de vida do neonato, costuma estar ligada às doenças hemolíticas. Essas podem ser: imunes, enzimáticas, da membrana eritrocitária (esferocitose), por hemoglobinopatias e adquiridas quando decorrentes de infecções virias ou bacterianas. O exame físico, os dados clínicos e laboratoriais do RN e da mãe permitem melhor elucidação diagnóstica de qual tipo de doença hemolítica se está tratando. 
O aparecimento de icterícia precoce alerta para o risco de doença hemolítica, sobretudo as hereditárias. Por esse motivo, de acordo com o quadro clínico, dosa-se a BT e o hematócrito a cada 6/8h até as 36h de vida a fim de calcular a velocidade de hemólise, ou seja, o aumento dessa bilirrubina. De modo que valores > 0,5/1 mg/dL/h indica gravidade do quadro e permite estabelecer uma terapêutica. Além disso, pelo sangue do cordão é possível fazer uma coleta para analisar o eritrograma e os valores de bilirrubina total e frações: 
· Valores de BT > 4mg/dL e/ou hemoglobina < 12 mg/dL estão associados a gravidade da doença hemolítica perinatal
incompatibilidade rh
Mães Rh negativos podem criar anticorpos IgG anti-D contra hemácias do RN Rh positivo causando a doença hemolítica perinatal. 
O teste de Coombs indireto permite analisar se há anticorpos anti-D no plasma materno. Enquanto que o Coombs direto avalia a presença ou não de anticorpos maternos anti-D nas hemácias do neonato. Essa repercussão clínica no RN costuma acontecer com maior gravidade em gestações subsequentes, pois nestes casos a mãe já sensibilizada previamente desenvolve anticorpos do tipo IgG que atravessam a placenta levando a eritroblastose fetal. 
Por esse motivo, é fundamental dessensibilizar as mães Rh negativo no pós-parto, pós-abortamento, pós procedimentos ou pós sangramentos durante a gestação. Isso é feito com imunoglobulina anti-D. 
Intensidade da Hemólise e Formas da Doença: 
· Leve – anemia e icterícia tratável no máximo por fototerapia
· Moderada – anemia mais porfunda e icteríca tratada com fototerapia e as vezes com indicação de exsanguinotransfusão 
· Grave – hidropsia fetal e péssimo prognóstico 
incompatibilidade abo
Já na incompatibilidade ABO não é preciso haver sensibilização prévia, sendo resultante de um RN com sangue tipo A ou B com mãe de sangue tipo O. O nível de BT pode atingir valores como 20mg/dL porém é menos grave em relação a de Rh, contudo também exige cuidados. Sendo tratada com fototerapia e, em alguns casos, com EST. 
Independentemente do resultado do coombs direto, em casos de incompatibilidade ABO é importante realizar o teste do eluato por congelamento, pois esse permite verificar a presença dos anticorpos anti-A e anti-Bno sangue do neonato. Porém, a positividade deste teste apenas indica a presença dos anticorpos, não evidenciando a gravidade da doença. 
Coleções Sanguíneas Extravasculares
Algumas coleções sanguíneas, benignas ou não, podem acometer o RN causando um extravasamento do sangue dessas coleções, o que sobrecarrega os hepatócitos de bilirrubina. A exemplo da hemorragia intracraniana/pulmonar/gastrointestinal, cefalo-hematomas, hematomas, sangue deglutido ou equimoses causam icterícia prolongada que se manifesta 48-72h após o extravasamento. 
Hiperbilirrubinemia direta
A elevação do nível de BD resulta de distúrbios hepáticos ou doenças sistêmicas potencialmente graves. 
· Icterícia Colestática – resulta da redução da excreção de BD pelas células hepáticas ou devido a uma doença no trato biliar
· Colestase – causada por obstrução extra ou intra-hepática ao fluxo biliar e resulta em retenção no soro de substâncias normalmente excretadas, o marcador mais comum é a hiperbilirrubinemia conjugada. Não é neurotóxica, porém seu acúmulo sempre é patológico e seu diagnóstico deve ser feito de forma precoce em razão do potencial de gravidade da atresia biliar. 
· Atresia Biliar – ausência ou obliteração dos ductos biliares extra-hepáticos, sendo a principal indicação de transplante hepático em crianças. 
investigação 
A icterícia neonatal apresenta progressão cefalocaudal sendo possível avalia-la por meio das zonas de Kramer em áreas ictéricas do corpo do neonatal, avaliadas sob luz natural, são correlacionadas com valores médios de bilirrubina. Porém, a avaliação por meio das zonas de Kramer não permite predizer a gravidade da elevação dos níveis de bilirrubina, assim como a análise pode variar muito a depender do tom de pele do RN. 
Outra forma de avaliar os valores de bilirrubina é pelo método de coleta de sangue no RN. Desse modo, pode-se prever quais RN tem risco de desenvolver valores elevados na 1º semana de vida. Para avaliar esse risco, utiliza-se o Nomograma de Buthani que contém os valores de BT séricas colhidas do RN e as zonas de baixo risco, risco intermediário e alto risco. 
· Quanto antes das 24h esse RN apresentar icterícia, maior é a zona de risco dele. Sendo necessário dosar, investigar a causa e tratar logo. 
Assim, qualquer RN ictérico com idade gestacional >/ 35 semanas é necessário determinar o risco de desenvolver hiperbilirrubinemia significativa, ou seja de BT > 25mg/dL. Essa avaliação deve ser feita antes da alta na maternidade, bem como no período máximo de 72h após a mesma. 
Em alguns casos, faz-se necessária a investigação de doença hemolítica do RN (hemograma, tipagem sanguínea ABO, Rh, antígenos eritrocitários irregulares, coombs direto/indireto e eluato). 
complicações
· Hemoglobina e Hematócrito – por uma sobrecarga de destruição de hemoglobina por isso é importante verificar se não tem uma anemia associada 
· Reticulócitos – para verificar como a medula está respondendo a essa destruição de hemácias
· Tipagem sanguínea mãe e do RN – incompatibilidade sanguínea doenças hemolíticas
tratamento
fototerapia
É a transformação fotoquímica da bilirrubina. A bilirrubina absorve luz na região de 400 a 500 nm. A luz emitida nessa faixa penetra na epiderme e atinge o tecido subcutâneo. Dessa forma, somente a bilirrubina que está próximo à superfície da pele será afetada pela luz. 
Dois mecanismos tem sido propostos para explicar a ação da fototerapia na redução dos níveis séricos de bilirrubina: 
· Fotoisomerização – com a irradiação da luz, a molécula de bilirrubina dá origem a dois tipos de isômeros, sendo um deles a lumirrubina que é um isômero solúvel em água e rapidamente excretada pela bile e pela urina do RN ictérico. 
· Fotooxidação – uma parte da bilirrubina sofre oxidação que leva à produção de complexos pirólicos, que são solúveis em água e excretados na urina 
Eficácia:
· Concentração Sérica Inicial de Bilirrubina – quanto mais alto é o nível sérico inicial de bilirrubina, maior e mais rápida é a queda. Assim, a eficácia da fototerapia cai à medida que a concentração sérica de bilirrubina cai. 
· Superfície Corporal Exposta à Luz – quanto maior a área irradiada, maior a eficácia. O uso de fraldas em RNs ictéricos diminui sua eficácia, por isso deve ser evitado. Superfícies refletoras, colocadas abaixo ou lateralmente ao RN, estão sendo usadas para aumentar a área corporal iluminada, mas precisa ter cuidado com a diminuição da visibilidade do profissional de saúde em relação ao paciente e com sobreaquecimento. 
· Distância entre a Fonte Iluminada e o Paciente – quanto maior a distância, menor é a eficácia. A recomendação atual é que as lâmpadas fluorescentes sejam posicionadas a 30 cm acima do paciente, já com lâmpadas halógenas deve-se manter uma distância de 50 cm pelo risco de queimaduras. 
· Dose de Irradiância – quanto maior a dose de irradiância que atinge o RN, maior é a eficácia. 
· Tipo de Luz – a molécula de bilirrubina absorve luz visível na faixa entre 400/500nm, sendo as lâmpadas mais utilizadas as fluorescentes brancas e azuis, as monocromáticas azuis e lâmpadas de quartzo halogênicos. 
Luz Branca – mais utilizado, um ponto negativo é que o especto de emissão dela é muito amplo (até 770nm) causando uma absorção baixa da bilirrubina e, por isso, necessitando de 7/8 lâmpadas no aparelho de fototerapia. 
Luz Azul – produzem queda mais rápida e acentuada, o ponto negativo é que o RN parece intensamente cianosado, o que pode confundir a avaliação clínica, além de causar desconfortos na equipe de profissionais 
Luz Special Blue – produzem queda mais rápida e acentuada, é considerada por alguns autores como a fonte luminosa mais eficaz o problema é que não é produzida em mercado nacional 
Luz Verde – parece ser mais eficaz que a fluorescente branca porém quando comparada com a luz azul parece não ter diferença, o ponto negativo é que podem causar eritema no RN, além de náuseas e tonteiras na equipe de saúde
Luz com Emissão de Iodo – são as lâmpadas de LED, são fontes de luz com espectro de emissão muito curto. Elas são muito pequenas e para serem usados são agrupadas em placas contendo muitas unidades, sendo essas placas posicionadas diretamente em contato com o paciente ou a distâncias variáveis. 
· Temperatura – já que o RN vai estar totalmente exposto, verifica-se ela a cada 3h
· Oferta Hídrica – aumento das persas insensíveis devido a elevação da temperatura que a lâmpada ocasiona, mamar 
Síndrome do Bebê Bronzeado – coloração da pele marrom/acizentado devido a empreguinação da bilirrubina direta na pele do neném pela fototerapia; a urina também fica escura; fototerapia não ajuda, podendo atrapalhar.
Não há consensos quanto aos níveis séricos de BT para indicação de fototerapia e EST. Sendo levado em consideração a avaliação periódica da BT, a idade gestacional e pós-natal, além dos fatores agravantes da lesão bilirrubínica neuronal.
Em geral, quando a BT chega a valores entre 8/10 mg/dL a fototerapia pode ser suspensa, sendo reavaliada entre 12/24h para confirmar manutenção ou não da redução.
· Ou naqueles que tiverem sinais clínicos neurológicos: letargia, hipotonia
Para prematuros, a indicação vai depender dos níveis de BT e do peso ao nascer, sendo que se o peso for menor que 1.000g pode-se optar por iniciar de imediato a fototerapia independente dos níveis de BT logo nas primeiras 12/24h de vida ou iniciar se BT 4/6 mg/dL sendo a EST indicada se BT entre 13/15 mg/dL. 
exsanguineotransfusão (est) 
Antes de iniciar a EST, o RN costuma estar na fototerapia, logo é importante que 2/3h antes de iniciar a EST seja reavaliada a BT para verificar se o neonato ainda está na faixa de indicação para o procedimento. 
Indicação: doença hemolítica grave por incompatibilidade de Rh
Objetivo: diminuir a intensidade da reação imunológica da doença hemolítica (removendo os anticorpos ligados ou não às hemácias), remover a bilirrubina indireta e corrigir a anemia.
Escolha do Tipo Sanguíneo: depende da etiologia da icterícia
· Incompatibilidade de Rh – utiliza-se o tiposanguíneo do RN, Rh negativo ou tipo O Rh negativo
· Incompatibilidade de ABO – tipo sanguíneo da mãe (O) e plasma Rh compatível com o do RN ou hemácias tipo O com plasma AB Rh compatível 
· Quando não for hemólise por anticorpos, pode-se utilizar o tipo sanguíneo do RN
Na incompatibilidade Rh a EST pode ser indicada logo após o nascimento se BI > 4mg/dL e/ou hemoglobina < 12 mg/dL, após as primeiras horas de vida a EST é indicada se houver elevação de BI igual ou superior a 0,5 mg/dL/h nas primeiras 36h de vida. 
A duração da EST varia entre 60/90 minutos, devendo ocorre em ambiente asséptico, não ultrapassando a velocidade de troca de ½ ml/kg/min, sendo o volume preconizado de 160 ml/kg em uso da técnica do puxa-empurra pela veia umbilical. 
Pode-se ter complicações metabólicas, infecciosas, hemodinâmicas, vasculares, hematológicas, além de reação pós-transfusional. 
Imunoglobulina standard endovenosa
Nas doenças hemolíticas imunes, se houver aumenta da BT apesar da fototerapia intensa ou a BT se aproximar de 2/3 mg/dL do nível de indicação de EST, pode-se administrar imunoglobulina standard endovenosa 0,5/1 g/Kg em 2 horas e repetir após 12 horas se necessário. 
A administração de gamaglobulina endovenosa bloqueia os receptores Fc do sistema reticuloendotelial, diminuindo a velocidade de hemólise mas ela não remove bilirrubina sérica, por isso deve ser associada à utilização de fototerapia eficaz.