Gametogênese, embriologia e diferenciação sexual e malformação uterina e trato genital

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Tema 1 – Gametogênese, embriologia e diferenciação sexual e malformação uterina e trato genital
 
Gametogênese
Processo de formação e desenvolvimento das células germinativas especializadas, os gametas (oócitos/espermatozoides) a partir de células precursoras bipotentes. Durante a gametogênese, o número de cromossomos é reduzido é reduzido pela metade e a forma das células é alterada. 
Meiose
É um tipo especial de divisão celular que envolve duas divisões meióticas; as células germinativas diploides dão origem aos gametas haploides (espermatozoides e oócitos). 
A primeira divisão meiótica é uma divisão reducional, pois o número de cromossomos é reduzido de diploide para haploide devido ao pareamento dos cromossomos homólogos na prófase (primeiro estágio da meiose) e pela segregação deles na anáfase (estágio no qual os cromossomos se movem da placa equatorial). Os cromossomos homólogos (um do pai e um da mãe), formam um par durante a prófase e se separam durante a anáfase, com um representante de cada par indo, aleatoriamente, para cada polo do fuso meiótico. O fuso se conecta ao cromossomo no centrômero (a porção mais condensada do cromossomo). Nesse estágio, eles são cromossomos de cromátides duplas.
Os cromossomos X e Y não são homólogos, mas possuem segmentos homólogos na extremidade dos braços curtos. Eles se emparelham somente nessas regiões. Ao final da primeira divisão meiótica, cada nova célula formada (espermatócito secundário ou oócito secundário) possui o número cromossômico haploide, ou seja, metade do número cromossômico da célula precedente. Essa separação ou disjunção dos cromossomos homólogos pareados constitui a base física da segregação, a separação dos genes alélicos (podem ocupar o mesmo locus em um cromossomo específico) durante a meiose.
A segunda divisão meiótica vem após a primeira divisão sem uma interfase normal (isto é, sem a etapa de replicação do DNA). Cada cromossomo de cromátide dupla se divide e cada metade, ou cromátide, é direcionada para um polo diferente da célula. Assim, o número haploide de cromossomos (23) é mantido e cada célula filha formada por meiose tem um representante de cada par cromossômico (agora um cromossomo de cromátide única). A segunda divisão meiótica é semelhante a uma mitose normal, exceto que o número cromossômico da célula que entra na segunda divisão meiótica é haploide.
A meiose:
· Possibilita a constância do número cromossômico de geração a geração pela redução do número cromossômico de diploide para haploide, produzindo, assim, gametas haploides.
· Permite o arranjo aleatório dos cromossomos materno e paterno entre os gametas.
· Reposiciona os segmentos dos cromossomos materno e paterno, por meio de cruzamento de segmentos cromossômicos, que “embaralham” os genes, produzindo a recombinação do material genético.
Espermatogênese 
A espermatogênese é a sequência de eventos pelos quais as espermatogônias (células germinativas primordiais) são transformadas em espermatozoides maduros; esse processo começa na puberdade. As espermatogônias permanecem quiescentes nos túbulos seminíferos dos testículos durante os períodos fetal e pós-natal. Elas aumentam em número durante a puberdade. Após várias divisões mitóticas, as espermatogônias crescem e sofrem modificações.
As espermatogônias são transformadas em espermatócitos primários, as maiores células germinativas nos túbulos seminíferos dos testículos. Cada espermatócito primário sofre, em seguida, uma divisão reducional – a primeira divisão meiótica – para formar dois espermatócitos secundários haploides, que possuem aproximadamente metade do tamanho do espermatócito primário. Em seguida, os espermatócitos secundários sofrem a segunda divisão meiótica para formar quatro espermátides haploides, que são aproximadamente a metade do tamanho dos espermatócitos secundários. As espermátides (células em estágio avançado de desenvolvimento) são transformadas gradualmente em quatro espermatozoides maduros pelo processo conhecido como espermiogênese. O processo completo, incluindo a espermiogênese, demora cerca de dois meses para acontecer. Quando a espermiogênese é completada, os espermatozoides entram na luz dos túbulos seminíferos.
As células de Sertoli revestem os túbulos seminíferos, sustentam e participam da nutrição das células germinativas (espermatozoides/oócito) e estão envolvidas na regulação da espermatogênese. Os espermatozoides são transportados passivamente dos túbulos seminíferos para o epidídimo, onde são armazenados e tornam-se funcionalmente maduros durante a puberdade. O epidídimo é um ducto longo e espiralado. No seguimento do epidídimo vem o ducto deferente, que transporta os espermatozoides para a uretra.
Os espermatozoides maduros são células ativamente móveis, que nadam livremente, constituídos por uma cabeça e uma cauda. O colo do espermatozoide é a junção entre a cabeça e a cauda. A cabeça do espermatozoide forma a maior parte dele e, é onde se localiza o núcleo. Os dois terços anteriores da cabeça são cobertos pelo acrossoma, uma organela sacular em forma de capuz que contém várias enzimas. Quando liberadas, as enzimas facilitam a dispersão das células foliculares da corona radiata e a penetração do espermatozoide na zona pelúcida durante a fecundação.
A cauda do espermatozoide consiste em três segmentos: a peça intermediária, a peça principal e a peça terminal. A cauda fornece ao espermatozoide a motilidade que auxilia o seu deslocamento até o local da fecundação. A peça intermediária da cauda contém mitocôndrias que fornecem o trifosfato de adenosina (ATP), necessário para fornecer energia requerida para a motilidade do espermatozoide.
Muitos genes e fatores moleculares estão envolvidos na espermatogênese. Por exemplo, estudos recentes indicam que proteínas da família Bcl-2 estão envolvidas na maturação das células germinativas, assim como na sua sobrevivência em diferentes estágios. No nível molecular, os genes HOX influenciam a dinâmica dos microtúbulos, o formato da cabeça e a formação da cauda dos espermatozoides. Para a espermatogênese normal, o cromossomo Y é essencial, uma vez que microdeleções resultam em espermatogênese deficiente ou infertilidade.
Oogênese
A oogênese é a sequência de eventos pelos quais as oogônias (células germinativas primordiais) são transformadas em oócitos maduros. Todas as oogônias se desenvolvem em oócitos primários antes do nascimento; nenhuma oogônia de desenvolve após o nascimento. A oogênese continua até a menopausa, que é a interrupção permanente do ciclo menstrual.
Maturação pré-natal dos oócitos
Durante a vida fetal inicial, as oogônias proliferam por mitose (duplicação das células), um tipo especial de divisão celular. As oogônias (células sexuais primordiais) crescem e se tornam os oócitos primários antes do nascimento. Assim que o oócito primário se forma, células do tecido conjuntivo o circundam e formam uma única camada de células achatadas, as células foliculares. O oócito primário circundado por essa camada de células foliculares, constitui o folículo primário. Conforme o oócito primário cresce durante a puberdade, as células foliculares se tornam cúbicas e depois cilíndricas, formando, assim, o folículo primário.
O oócito primário é logo envolvido por um material glicoproteico acelular e amorfo, a zona pelúcida. A microscopia eletrônica de varredura da superfície da zona pelúcida revela um aspecto regular de trama com fenestrações intrincadas. Os oócitos primários iniciam a primeira divisão meiótica antes do nascimento, mas o término da prófase I não ocorre até a adolescência (começando com a puberdade). As células foliculares que envolvem o oócito primário secretam uma substância, conhecida como inibidor da maturação do oócito, que mantém estacionado o processo meiótico do oócito.
Maturação pós-natal dos oócitos 
Esta etapa se inicia na puberdade, quando geralmente um folículo ovariano amadurece a cada mês e ocorre a ovulação (liberação do oócito do folículo ovariano), exceto quando contraceptivos orais são utilizados.A longa duração da primeira divisão meiótica (até 45 anos) pode ser responsável, em parte, pela alta frequência de erros meióticos, tais como a não disjunção (falha na separação das cromátides irmãs de um cromossomo), que ocorre com o aumento da idade materna. Os oócitos primários na prófase suspensa (dictióteno) são vulneráveis aos agentes ambientais como a radiação.
Nenhum oócito primário se forma após o nascimento, o que contrasta com a produção contínua de espermatócitos primários. Os oócitos primários permanecem em repouso nos folículos ovarianos até a puberdade. Quando um folículo matura, o oócito primário aumenta de tamanho e, imediatamente, antes da ovulação, completa a primeira divisão meiótica para dar origem ao oócito secundário e ao primeiro corpo polar. Diferentemente do estágio correspondente na espermatogênese, a divisão do citoplasma é desigual. O oócito secundário recebe quase todo o citoplasma e o primeiro corpo polar recebe muito pouco. O corpo polar é uma célula minúscula destinada à degeneração.
Na ovulação, o núcleo do oócito secundário inicia a segunda divisão meiótica, mas ela progride somente até a metáfase, quando a divisão é interrompida. Se um espermatozoide penetra o oócito secundário, a segunda divisão meiótica é completada, e a maior parte do citoplasma é novamente mantida em uma célula: o oócito fecundado. A outra célula, o segundo corpo polar, também é formada e irá se degenerar. Assim que os corpos polares são expelidos, a maturação do oócito está completa.
Existem cerca de 2 milhões de oócitos primários nos ovários de uma menina recém-nascida, mas a maioria deles se degeneram durante a infância, de modo que na adolescência restam não mais que 40.000 oócitos primários. Destes, somente cerca de 400 se tornam oócitos secundários e são liberados na ovulação durante o período reprodutivo. Somente alguns desses oócitos, se algum, tornam-se maduros e são fecundados. O número de oócitos liberados é bastante reduzido em mulheres que tomam contraceptivos orais porque os hormônios contidos neles impedem a ovulação.
Desenvolvimento do sistema genital 
O sexo cromossômico de um embrião é determinado na fecundação pelo tipo de espermatozoide (X ou Y) que fecunda o oócito. Características morfológicas masculinas e femininas não começam a se desenvolver até a sétima semana. Os sistemas genitais precoces nos dois sexos são similares; portanto, o período inicial do desenvolvimento genital é um estágio indiferenciado do desenvolvimento sexual. 
Desenvolvimento das gônadas
As gônadas (testículos ou ovários) são os órgãos que produzem as células sexuais (espermatozoides ou oócitos). As gônadas (ovários, em especifico) são derivadas de três fontes:
· Células epiteliais celômicas, que se desenvolvem em células da granulosa. 
· Células mesenquimatosas da ponte gonadal, que se transformam no estroma ovariano. 
· Células germinativas primordiais (primeiras células sexuais indiferenciadas), que surgem da endoderme da vesícula umbilical e de diferenciam no oogônio primário. 
Gônadas indiferenciadas
Os estágios iniciais do desenvolvimento gonadal ocorrem durante a quinta semana, quando uma área espessada de mesotélio se desenvolve no lado medial do mesonefro, rim primitivo. A proliferação desse epitélio e do mesênquima subjacente produz uma saliência no lado medial dos mesonefros, as cristas gonadais. Cordões epiteliais digitiformes, os cordões gonadais, logo crescem para dentro do mesênquima subjacente. As gônadas indiferenciadas (órgãos primordiais antes da diferenciação) agora consistem de um córtex externo e uma medula interna.
Em embriões com um complexo cromossômico sexual XX, o córtex da gônada indiferenciada se diferencia em ovário, e a medula regride. Em embriões com um complexo cromossômico sexual XY, a medula se diferencia em um testículo, e o córtex regride.
Células Germinativas Primordiais
As células germinativas primordiais são células sexuais grandes e esféricas que são reconhecíveis pela primeira vez aos 24 dias após a fecundação entre as células endodérmicas da vesícula umbilical perto da origem da alantoide. Durante o dobramento do embrião, a parte dorsal da vesícula umbilical é incorporada no embrião. À medida que isso ocorre, as células germinativas primordiais migram ao longo do mesentério dorsal do intestino posterior para as cristas gonadais. Durante a sexta semana, as células germinativas primordiais penetram no mesênquima subjacente e são incorporadas aos cordões gonadais. A migração das células germinais primordiais é regulada pelos genes stella, fragilis e BMP-4.
As células germinativas primordiais são identificadas na vesícula umbilical logo na terceira semana de gestação. Essas células iniciam sua migração para a ponte gonadal durante a sexta semana de gestação e geram os cordões sexuais primários. Não é possível distinguir o ovário dos testículos por critérios histológicos até aproximadamente 10 a 11 semanas da vida fetal. 
Determinação do Sexo
A determinação do sexo cromossômico e genético depende de um espermatozoide contendo um cromossomo X ou um espermatozoide contendo um cromossomo Y fecundar um oócito que contém um cromossomo X. Antes da sétima semana, as gônadas dos dois sexos são idênticas em aparência e são chamadas gônadas indiferenciadas.
O desenvolvimento de um fenótipo masculino (características de um indivíduo) requer um cromossomo Y funcional. O gene SRY (região determinante do sexo no cromossomo Y) para o fator determinante do testículo foi localizado na região do braço curto do cromossomo Y. É o fator determinante do testículo regulado pelo cromossomo Y que determina a diferenciação testicular. Sob a influência desse fator organizador, os cordões gonadais se diferenciam em cordões seminíferos (primórdios dos túbulos seminíferos). O gene SRY ativa um potencializador específico de testículo Sox9. Então, duas redes reguladoras de genes impedem o desenvolvimento ovariano (Wnt4, Foxl2, Fst e Rspo1) enquanto aumentam o desenvolvimento testicular (Fgf9, Amh e Dhh). A ausência de um cromossomo Y resulta na formação de um ovário.
O desenvolvimento do fenótipo feminino requer dois cromossomos X. Vários genes e regiões do cromossomo X têm papéis especiais na determinação do sexo. 
Consequentemente, o tipo de complexo cromossômico estabelecido durante a fecundação do oócito determina o tipo de gônada que se diferencia da gônada indiferenciada. Então, o tipo de gônada determina o tipo de diferenciação sexual que ocorre nos ductos genitais e na genitália externa.
A testosterona, produzida pelos testículos fetais, a diidrotestosterona (um metabólito da testosterona) e o hormônio antimülleriano (HAM), determinam a diferenciação sexual masculina normal, a qual começa durante a sétima semana. O desenvolvimento ovariano começa por volta da 12a semana. A diferenciação sexual feminina primária não depende de hormônios; ela ocorre mesmo se os ovários estiverem ausentes.
Desenvolvimento dos Ovários
O desenvolvimento gonadal ocorre lentamente em embriões femininos. O cromossomo X possui genes que contribuem para o desenvolvimento ovariano; um gene autossômico também parece desempenhar papel na organogênese ovariana. O ovário não é identificável histologicamente até aproximadamente a 10ª semana. Os cordões gonadais não são proeminentes no ovário em desenvolvimento, mas eles se estendem adentro da medula e formam uma rete ovarii rudimentar. Essa rede de canais e os cordões gonadais normalmente degeneram e desaparecem.
Os cordões corticais estendem-se do epitélio de superfície do ovário em desenvolvimento para dentro do mesênquima subjacente durante o período fetal inicial. Esse epitélio é derivado do mesotélio do peritônio. À medida que os cordões corticais aumentam em tamanho, as células germinativas primordiais são incorporadas neles. Aproximadamente com 16 semanas, esses cordões começam a se romper em grupos de células isoladas, ou folículos primordiais, cada um dos quais contém uma oogônia (célula germinativa primordial). Os folículos são rodeados por umacamada única de células foliculares achatadas derivadas do epitélio de superfície. A mitose ativa das oogônias ocorre durante a vida fetal, produzindo os folículos primordiais.
Não se formam oogônias após o nascimento. Embora muitas oogônias degenerem antes do nascimento, os 2 milhões de oogônicas, ou em torno disso que permanecem, crescem e tornam-se oócitos primários. Após o nascimento, o epitélio de superfície do ovário se achata para formar uma camada única de células contínuas com o mesotélio do peritônio no hilo do ovário, no qual os vasos e os nervos entram ou saem. O epitélio da superfície se torna separado dos folículos no córtex por uma cápsula fibrosa fina, a túnica albugínea. À medida que o ovário se separa do mesonefro em regressão, ele fica suspenso por um mesentério, o mesovário.
Desenvolvimento dos ductos genitais 
Durante a quinta e sexta semanas, o sistema genital está em um estágio indiferenciado, e estão presentes dois pares de ductos genitais. Os ductos mesonéfricos (ductos de Wolf) desempenham uma parte importante no desenvolvimento do sistema reprodutor masculino. Os ductos paramesonéfricos (ductos de Müller) têm um papel condutor no desenvolvimento do sistema reprodutor feminino. 
Os ductos paramesonéfricos se desenvolvem laterais às gônadas e aos ductos mesonéfricos em cada lado a partir de invaginações longitudinais do mesotélio nos aspectos laterais dos mesonefros (rins primordiais). As bordas desses sulcos se aproximam uma da outra e se fundem para formar os ductos paramesonéfricos. As extremidades craniais desses ductos se abrem para dentro da cavidade peritoneal. Caudalmente, os ductos paramesonéfricos correm paralelos aos ductos mesonéfricos até eles atingirem a futura região pélvica do embrião. Aqui eles cruzam ventralmente aos ductos mesonéfricos, aproximam-se um do outro no plano mediano, e se fundem para formarem um primórdio uterovaginal em forma de Y. Essa estrutura tubular se projeta para a parede dorsal do seio urogenital e produz uma elevação, o tubérculo do seio.
Desenvolvimento de ductos e glândulas genitais femininos 
Os ductos mesonéfricos dos embriões femininos regridem devido à ausência de testosterona; somente persistem alguns remanescentes não funcionais. Os ductos paramesonéfricos desenvolvem-se devido à ausência de SIM. O desenvolvimento sexual feminino durante o período fetal não depende da presença de ovários ou hormônios. Mais tarde, estrogênios produzidos pelos ovários maternos e pela placenta estimulam o desenvolvimento das tubas uterinas, do útero e da parte superior da vagina.
Os ductos paramesonéfricos formam a maior parte do trato genital feminino. As tubas uterinas se desenvolvem a partir das partes craniais não fundidas desses ductos. As partes caudais fusionadas dos ductos paramesonéfricos formam o primórdio uterovaginal, o qual dá origem ao útero e a parte superior da vagina. O estroma endometrial e o miométrio são derivados do mesênquima esplâncnico. O desenvolvimento uterino é regulado pelo gene homeobox HOXA10.
A fusão dos ductos paramesonéfricos também forma uma prega peritoneal que se torna o ligamento largo e forma dois compartimentos peritoneais, a bolsa retouterina e a bolsa vesicouterina. Ao longo dos lados do útero, entre as camadas do ligamento largo, o mesênquima prolifera e se diferencia em tecido celular, ou paramétrio, que é composto de tecido conjuntivo frouxo e músculo liso.
Glândulas genitais auxiliares femininas
Evaginações da uretra para dentro do mesênquima formam as glândulas bilaterais uretrais e parauretrais secretoras de muco. Evaginações do seio urogenital formam as glândulas vestibulares maiores no terço inferior dos grandes lábios. Essas glândulas tubuloalveolares também secretam muco e são homólogas às glândulas bulbouretrais nos homens.
Desenvolvimento da Vagina
A parede fibromuscular da vagina se desenvolve a partir do mesênquima circundante. O contato do primórdio uterovaginal com o seio urogenital, formando o tubérculo do seio, induz a formação de um par de projeções do endoderma, os bulbos sinovaginais. Eles se estendem a partir do seio urogenital até a extremidade caudal do primórdio uterovaginal. Os bulbos sinovaginais se fundem para formar uma placa vaginal. Mais tarde, as células centrais dessa placa se decompõem formando a luz da vagina. O epitélio da vagina é derivado das células periféricas da placa vaginal.
Até o final da vida fetal, a luz da vagina é separada da cavidade do seio urogenital por uma membrana, o hímen. A membrana é formada pela invaginação da parede posterior do seio urogenital, resultando de uma expansão da extremidade caudal da vagina. O hímen geralmente se rompe, deixando uma pequena abertura durante o período perinatal (antes, durante ou após o nascimento), e permanece como uma fina prega de membrana mucosa no interior do orifício vaginal.
Desenvolvimento da genitália externa
Até a sétima semana, as genitálias externas são semelhantes em ambos os sexos. As características sexuais distintas começam a aparecer durante a nona semana, mas as genitálias externas não estão completamente diferenciadas até a 12ª semana. No início da na quarta semana, o mesênquima em proliferação produz um tubérculo genital (primórdio do pênis ou do clitóris) em ambos os sexos na extremidade cranial da membrana cloacal. O ectoderma cloacal é considerado a fonte do sinal de iniciação genital que envolve a expressão de Fgf8.
As saliências labioescrotais e as pregas urogenitais logo se desenvolvem em cada lado da membrana cloacal. O tubérculo genital se alonga formando um falo primordial (pênis ou clitóris). A membrana urogenital reside no assoalho de uma fenda mediana, o sulco uretral, que é limitado pelas pregas uretrais. Em fetos femininos, a uretra e a vagina se abrem para uma cavidade comum, o vestíbulo da vagina.
Desenvolvimento da Genitália Externa Feminina
O falo primordial no feto feminino gradualmente se torna o clitóris. O clitóris é ainda relativamente grande com 18 semanas. As pregas uretrais não se fusionam, exceto posteriormente, quando elas se juntam para formar o frênulo dos pequenos lábios. As partes não fusionadas das pregas urogenitais formam os pequenos lábios. As pregas labioescrotais se fundem posteriormente para formar a comissura labial posterior e anteriormente para formar a comissura labial anterior e o monte do púbis. A maior parte das pregas labioescrotais permanecem não fusionadas, mas se desenvolvem em duas grandes pregas de pele, os grandes lábios.
Desenvolvimento dos canais inguinais
Os canais inguinais formam caminhos para os testículos descerem da parede abdominal dorsal através da parede abdominal anterior para dentro do escroto. Os canais inguinais desenvolvem-se em ambos os sexos por causa do estágio morfologicamente indiferenciado de desenvolvimento sexual. À medida que o mesonefro degenera, um ligamento, o gubernáculo, se desenvolve em cada lado do abdome a partir do polo caudal da gônada. O gubernáculo passa obliquamente através da parede abdominal anterior em desenvolvimento no local do futuro canal inguinal e se fixa caudalmente à superfície interna das saliências labioescrotais (futuras metades do escroto ou dos grandes lábios).
O processo vaginal, uma evaginação de peritônio, desenvolve-se ventral ao gubernáculo (um cordão fibroso que conecta duas estruturas, p.ex., o testículo e o escroto) e hernia-se através da parede abdominal ao longo do caminho formado por esse cordão. O processo vaginal carrega extensões das camadas da parede abdominal, as quais formam as paredes do canal inguinal. Essas camadas também formam as coberturas do cordão espermático e dos testículos. A abertura na fáscia transversal produzida pelo processo vaginal se torna o anel inguinal profundo, e a abertura criada na aponeurose oblíqua externa (parte tendinosa larga, achatada, do músculo oblíquo externo do abdome) forma o anel inguinal superficial.
Síndromes associadas às falhas no desenvolvimento embriológico do trato genital
Distúrbios do desenvolvimento sexual(DDS)
DDS significa uma discrepância entre a morfologia das gônadas (testículos ou ovários) e a aparência da genitália externa. As condições intersexuais são classificadas de acordo com o aspecto histológico das gônadas:
· DDS ovotesticular: tecido ovariano e testicular são encontrados na mesma gônada ou em gônadas opostas.
· DDS 46, XX: ovários estão presentes.
· DDS 46, XY: tecido testicular está presente.
DDS Ovotesticular (Intersexo Gonadal Verdadeiro)
Pessoas com DDS ovotesticular, uma rara condição intersexual, usualmente têm núcleos cromatinapositivos (cromatina sexual nas células observada em um esfregaço bucal). Aproximadamente 70% dessas pessoas têm um constituição cromossômica 46, XX; aproximadamente 20% têm mosaicismo 46, XX/46, XY (a presença de duas ou mais linhagens celulares), e aproximadamente 10% têm uma constituição cromossômica 46, XY. As causas de DDS ovotesticular ainda estão pouco compreendidas.
A maioria das pessoas com essa condição tem ambos tecido testicular e tecido ovariano e um ovotestículo (gônada na qual estão presentes ambos os componentes testicular e ovariano). Esses tecidos não são usualmente funcionais. Um ovotestículo se forma se ambos; a medula e o córtex das gônadas indiferenciadas; se desenvolvem. O DDD ovotesticular resulta de um erro na determinação do sexo. O fenótipo pode ser masculino ou feminino, mas os genitais externos são sempre ambíguos.
DDS 46, XX
Pessoas com DDS 46, XX, têm núcleos cromatina-positivos e uma constituição cromossômica 46, XX. Essa anomalia resulta da exposição de um feto feminino a androgênios excessivos, causando virilização da genitália externa (aumento do clitóris e fusão labial). Uma causa comum de 46, XX é a HAC. Não há anormalidade ovariana; entretanto, a produção excessiva de androgênios pelas glândulas suprarrenais fetais causa graus variáveis de masculinização da genitália externa. Comumente, há hipertrofia do clitóris, fusão parcial dos grandes lábios, e um seio urogenital persistente.
Em casos raros, a masculinização pode ser tão intensa que resulta em uma uretra clitoriana completa. A administração de agentes androgênicos a mulheres durante o início da gravidez pode causar anomalias similares da genitália externa fetal. A maioria dos casos resultaram do uso de certos compostos progestacionais para tratamento de ameaças de aborto. Tumores maternos masculinizantes podem também causar virilização de fetos femininos.
DDS 46, XY
Pessoas com essa condição intersexual têm núcleos cromatina-negativos (sem cromatina sexual) e uma constituição cromossômica 46, XY. Os genitais externos apresentam desenvolvimento variado, do mesmo modo que o desenvolvimento da genitália interna, devido a graus variados de desenvolvimento dos ductos paramesonéfricos.
Essas anomalias são causadas por produção inadequada de testosterona e de SIM pelos testículos fetais. O desenvolvimento testicular nesses indivíduos varia de rudimentar a normal. Os defeitos genéticos na síntese enzimática de testosterona pelos testículos fetais e nas células intersticiais produzem DDS 46, XY através da virilização inadequada do feto masculino.
Síndrome de insensibilidade ao androgênio
Pessoas com síndrome de insensibilidade ao androgênio, antes chamada de síndrome de feminização testicular, que ocorre em 1 a cada 20.000 nascidos vivos, são mulheres de aparência normal, apesar da presença de testículos e uma constituição cromossômica 46, XY. Os genitais externos são femininos; entretanto, a vagina usualmente termina em uma bolsa cega, e o útero e tubas uterinas são ausentes ou rudimentares. Na puberdade, há desenvolvimento normal de mamas e características femininas; entretanto, a menstruação não ocorre.
Os testículos estão usualmente no abdome ou nos canais inguinais, mas podem estar dentro dos grandes lábios. A falha da ocorrência de masculinização nessas pessoas resulta de uma resistência à ação da testosterona ao nível celular no tubérculo genital e pregas labioescrotais e uretrais. 
Pessoas com síndrome de insensibilidade androgênica parcial exibem alguma masculinização ao nascimento, tal como a genitália externa ambígua, e elas podem ter um clitóris aumentado. A vagina termina cegamente e o útero é ausente. Os testículos estão nos canais inguinais ou nos grandes lábios. Usualmente há mutações pontuais na sequência que codifica o receptor a androgênio. Frequentemente, os testículos dessas pessoas são removidos tão logo eles sejam descobertos porque, em aproximadamente um terço desses indivíduos, tumores malignos se desenvolvem em torno dos 50 anos de idade. A síndrome de insensibilidade androgênica obedece a herança recessiva ligada ao X, e o gene que codifica o receptor a androgênio foi localizado.
Disgenesia gonadal mista
Pessoas com essa condição rara geralmente têm um complemento cromossômico 46,XY, com um testículo em um lado e uma gônada indiferenciada no outro lado. Os genitais internos são femininos; entretanto, derivados masculinos dos ductos mesonéfricos estão algumas vezes presentes (p. ex., um apêndice do epidídimo). Os genitais externos variam de femininos normais para estados intermediários, até masculinos normais. Na puberdade, não ocorre nem desenvolvimento de mamas, nem menstruação; entretanto, graus variados de virilização (características masculinas) são comuns.
Agenesia da genitália externa
A ausência congênita do pênis ou do clitóris é uma condição extremamente rara. A falha do tubérculo genital em se desenvolver pode resultar de interações ectodérmicas mesenquimais inadequadas durante a sétima semana. A uretra usualmente se abre no períneo perto do ânus.
Anomalias das tubas uterinas, útero e vagina
Defeitos das tubas uterinas são raros; há apenas algumas irregularidades, incluindo cistos hidáticos, óstios (aberturas) acessórios, ausência completa e segmentar das tubas, duplicação de uma tuba uterina, ausência da camada muscular e falta de canalização da tuba. Vários tipos de duplicação uterina e anomalias vaginais resultam de paradas do desenvolvimento do primórdio útero-vaginal durante a oitava semana por:
· Desenvolvimento incompleto de um ducto paramesonéfrico.
· Falha de partes de um ou ambos os ductos paramesonéfricos em se desenvolver.
· Fusão incompleta dos ductos paramesonéfricos.
· Canalização incompleta da placa vaginal em formar a vagina.
Útero duplo (uterus didelphys) resulta de falta de fusão das partes inferiores dos ductos paramesonéfricos. Pode ser associado com vagina dupla ou simples. Em alguns casos, o útero parece normal externamente, mas é dividido internamente por um septo fino. Se a duplicação afetar apenas a parte superior do corpo do útero, a condição é chamada útero bicórneo.
Se o crescimento de um ducto paramesonéfrico for retardado e o ducto não se fundir com o segundo ducto, desenvolve-se um útero bicórneo com um corno rudimentar. O corno rudimentar pode não se comunicar com a cavidade do útero. Um útero unicórneo se desenvolve quando um ducto paramesonéfrico deixa de se desenvolver; isto resulta em um útero com uma tuba uterina. Em muitos casos, os indivíduos são férteis mas podem ter uma incidência aumentada de parto prematuro ou perda recorrente de gravidez.
Ausência de Vagina e Útero
Em aproximadamente 1 a cada 5.000 nascimentos ocorre ausência da vagina. Isso resulta da falha dos bulbos sinovaginais em se desenvolverem e formarem a placa vaginal. Quando a vagina está ausente, o útero usualmente é ausente porque é o útero em desenvolvimento (primórdio uterovaginal) que induz a formação dos bulbos sinovaginais, os quais se fundem para formar a placa vaginal.
Outras Anomalias Vaginais
A falta de canalização da placa vaginal resulta em atresia (bloqueamento) da vagina. Um septo vaginal transverso ocorre em aproximadamente 1 a cada 80.000 mulheres. Usualmente o septo é localizado na junção dos terços médio e superior da vagina. A falha da extremidade inferior da placa vaginal em se perfurar resulta em um hímen imperfurado, a anomalia mais comum do trato reprodutor feminino que resulta em obstrução. Variaçõesna aparência do hímen são comuns. O orifício vaginal varia em diâmetro desde muito pequeno a grande, e pode haver mais de um orifício.