Imunidade a Bactérias

Prévia do material em texto

Imunidade a Bactérias 
As bactérias podem ser gram-positivas, 
gram-negativas, micobactérias e espiroquetas. 
Os mecanismos de imunidade estão 
relacionados à estrutura da parede bacteriana, 
portanto, o primeiro contato do sistema imune 
com a bactéria se dá pela análise da sua parede 
celular e os mecanismos de imunidades se 
relacionam com a patogenicidade da bactéria. 
Existem bactérias que se fixam ao 
epitélio e liberam toxinas que irão causar seus 
efeitos sistêmicos, portanto, ocorre toxicidade 
sem invasividade. 
 Existem também bactérias que invadem 
o epitélio e se multiplicam rapidamente 
causando lesão pela resposta inflamatória do 
hospedeiro, portanto, ocorre invasividade sem 
toxicidade. 
Há também a combinação dos dois 
mecanismos anteriores, ou seja, a bactéria pode 
se invadir e se multiplicar nos tecidos e também 
liberar toxinas. 
Reconhecimento Inato 
As células da imunidade inata possuem 
receptores que reconhecem os PAMPs das 
bactérias, por exemplo, bactérias gram-
negativas possuem LPS que serão reconhecidos 
pelos receptores inatos. 
Tais receptores podem ser TLR 
(presentes nas membranas celulares e 
endossomais), podem ser receptores de lectina 
(se ligam a açúcares, como manose) e NLR 
(reconhecem produtos bacterianos no citosol). 
Resposta Inflamatória 
Quando o componente bacteriano se liga 
ao receptor, por exemplo, LPS se ligando ao 
Toll4, ocorrerá estimulação a transdução de 
sinal e a transcrição gênica. Com isso vamos 
ter a estimulação de síntese de novas proteínas, 
as quais podem ser citocinas (causando 
inflamação) ou radicais intermediários de 
oxigênio (causando a morte do microrganismo). 
Se a bactéria for reconhecida por um receptor de 
manose, a transdução do sinal vai promover a 
fagocitose do microrganismo e sua morte. 
Tais citocinas produzidas atuam em 
receptores causando muitos efeitos, como 
aumento da avidez da integrina e alterações no 
citoesqueleto. 
As bactérias também se ligam ao 
complemento, por meio da via alternativa ou das 
lectinas, gerando anafilotoxinas que atuam na 
ativação de fagócitos, na quimiotaxia e na 
ativação de mastócitos (causando liberação de 
histamina, aumentando a permeabilidade 
vascular ou causando a liberação de citocinas, 
causando quimiotaxia). 
Em macrófagos, os receptores levam a 
produção de citocinas que ativam o endotélio, 
causando a adesão de fagócitos e também 
levam a produção de quimiocinas. 
Nas células NK, a ativação dos 
receptores causa liberação de IFN-γ, o qual ativa 
os macrófagos. 
Bactérias Extracelulares 
As bactérias extracelulares podem se 
replicar fora das células do hospedeiro, como 
no sangue, nos tecidos conjuntivos e nos espaços 
teciduais (trato gastrointestinal). 
Elas podem causar doença de duas 
maneiras: pela indução da inflamação, 
resultando em destruição tecidual ou pela 
produção de toxinas que produzem efeitos 
patológicos. As toxinas podem ser endotoxinas 
(como o LPS), que são componentes das paredes 
celulares bacterianas e exotoxinas, que são 
secretadas pelas bactérias. 
Imunidade Inata 
Inicialmente temos as barreiras 
epiteliais, as quais são uma barreira à entrada 
das bactérias. Elas também secretam peptídeos 
antimicrobianos. Portanto, uma lesão no epitélio 
possibilita a entrada para bactérias. 
Temos a ativação do complemento, onde 
peptideoglicanos de bactérias gram-positivas 
ou LPS de bactérias gram-negativas ativam a 
via alternativa. A manose de outras bactérias 
pode se ligar à lectina ligante de manose (MBL), 
ativando a via das lectinas. A ativação do 
complemento resulta em opsonização (para a 
fagocitose pelos macrófagos), lise das bactérias 
(graças ao complexo de ataque à membrana) e 
estímulo de respostas inflamatórias (graças 
aos subprodutos, que são as anafilotoxinas, 
como C5a). 
Além disso, ocorre ativação dos 
fagócitos e inflamação. Os fagócitos possuem 
receptores de superfície para reconhecer 
bactérias extracelulares e receptores Fc e de 
complemento para reconhecer bactérias 
opsonizadas. Os produtos microbianos ativam 
receptores do tipo Toll, causando estimulação 
da atividade microbicida dos macrófagos. 
Receptores de manose promovem a fagocitose 
dos microrganismos. Já os receptores Fc e de 
complemento promovem tanto fagocitose como 
ativação dos fagócitos. 
A atividade microbicida do macrófago 
ocorre da seguinte maneira: bactéria se liga ao 
receptor, sendo internalizada por fagocitose. 
Com isso temos a formação do fagossomo, o 
qual se funde com o lisossomo, gerando o 
fagolisossomo. Depois temos a produção dos 
radicais intermediários de oxigênio e de óxido 
nítrico, que causam a morte da bactéria. 
Fagócitos ativados também podem 
secretar citocinas que induzem a infiltração de 
leucócitos para os sítios de infecção. Tais 
leucócitos ingerem e destroem as bactérias. 
Imunidade Adaptativa 
A imunidade humoral é a principal 
resposta imune contra as bactérias 
extracelulares, pois bloqueia a infecção, 
eliminando os microrganismos e neutralizando 
suas toxinas. A resposta dos anticorpos é 
dirigida contra os antígenos da parede celular 
e contra as toxinas. 
Resposta Imune adaptativa contra bactérias. A: 
função dos anticorpos. B: função das células Th 
Os anticorpos podem se ligar aos 
antígenos das cápsulas ricas em polissacarídeos 
das bactérias ou também se ligar a antígenos. Os 
antígenos proteicos induzem anticorpos mais 
potentes e induzem à imunidade celular. 
Os mecanismos efetores dos anticorpos 
são: neutralização (IgG, IgM e IgA), 
opsonização (IgG) e fagocitose e ativação do 
complemento pela via clássica (IgM e IgG). 
Os antígenos proteicos podem ativar 
célula T CD4+, as quais produzem citocinas que 
induzem inflamação, intensificam a atividade 
fagocítica de fagócitos e estimulam a produção 
de anticorpos. Temos como principal célula Th 
a célula Th17. 
Devemos ressaltar a importância da 
opsonização, a qual diminui muito a 
sobrevivência das bactérias, principalmente se 
ocorrer associação dos anticorpos com o C3b. 
A imunidade inata continua acontecendo 
mesmo com a imunidade adaptativa ocorrendo. 
Como exemplo temos os macrófagos, os quais 
causam a morte de microrganismos, secretam 
citocinas, promovem remodelagem tecidual e 
apresentam antígenos. 
Efeitos lesivos da resposta imune 
Os leucócitos podem causar dano 
tecidual por meio de uma secreção exacerbada 
de citocinas e pela estimulação de proteínas de 
fase aguda. Com isso temos o choque séptico, o 
qual é uma consequência patológica da infecção 
grave por bactérias gram-negativas e gram-
positivas que causa distúrbios sistêmicos. 
Inicialmente, temos uma secreção 
exacerbada de IL-6, IL-1 e TNF por 
macrófagos, causando a chamada tempestade 
de citocinas. Essas citocinas podem causar a 
formação de trombos nos vasos sanguíneos pela 
estimulação da agregação plaquetária, o coração 
passa a ter batimentos mais lentos e o fígado 
entra em hipoglicemia. 
Esse quadro é bem relacionado ao LPS 
das bactérias gram-negativas, portanto, seu 
nome também pode ser choque endotóxico. 
Outro efeito lesivo é ocasionado pelos 
chamados superantígenos. Certas toxinas 
bacterianas estimulam todas as células T que 
expressam membros de uma família particular 
de genes Vβ do TCR. Essas toxinas são os 
superantígenos e causam seu efeito se ligando 
ao TCR e ao MHC-II pelo lado de fora, 
ativando um número muito maior de clones de 
células T. Com isso temos alta produção de 
citocinas, as quais causam uma síndrome 
inflamatória sistêmica. 
Forma de ligação do superantígeno 
estafilocócico enterotoxina B (SEB) 
Além desses efeitos, uma complicação 
tardia da resposta imune humoral à infecção 
pode ser a geração de anticorpos produtores de 
doença. Como exemplo temos as sequelas raras 
das infecções estreptocócicas de garganta. A 
febre reumática é uma sequela da infecção 
faringianapor estreptococos β-hemolíticos. 
As infecções levam à produção de 
anticorpos contra uma proteína da parede celular 
bacteriana. Alguns desses anticorpos fazem 
reação cruzada com proteínas miocárdicas e 
são depositados no coração, onde causam 
inflamação. Pode ocorrer também uma 
glomerulonefrite pós-estreptocócica, pois 
anticorpos podem formar complexos com 
antígenos e se depositar nos glomérulos renais. 
Os anticorpos também podem gerar inflamações 
nas juntas, pele e até no SNC. 
Evasão da Resposta Imune 
O principal mecanismo usado pelas 
bactérias para evadir dos anticorpos é a variação 
dos antígenos de superfície. Essa habilidade 
ajuda na evasão dos anticorpos. Elas também 
podem liberar antígenos de superfície para 
desviar os anticorpos. 
As bactérias podem interferir com as vias 
de sinalização dos TLRs, produzindo PAMPs 
modificados que não ativam TLRs, bloqueando 
a transdução do sinal, entre outros efeitos. 
Bactérias encapsuladas dificultam a 
ligação das células. Muitas bactérias podem 
escapar da opsonização do complemento. 
Outras produzem proteases que destroem 
componentes do complemento. Podem também 
impedir a inserção do MAC na membrana. 
As bactérias também podem matar as 
células fagocíticas, produzindo componentes 
que causam sua destruição ou injetando toxinas 
nos seus alvos. Bactérias gram-negativas 
possuem um sistema de secreção do tipo III, 
que permite o transporte de moléculas efetoras 
diretamente para o citosol das células. 
Também podem prevenir a destruição 
intracelular. Algumas bactérias possuem 
paredes resistentes à degradação por enzimas 
lisossomais. Outras produzem antioxidantes 
que neutralizam os produtos antimicrobianos, 
como a catalase do S. aureus, que inativa o 
peróxido de hidrogênio e os radicais livres. 
Algumas bactérias secretam proteases 
que podem destruir imunoglobulinas e 
citocinas, impedindo opsonização. Outras 
podem produzir análogos de citocinas (como 
IL-10), causando imunossupressão. 
 
Exemplos de mecanismos de evasão 
Bactérias Intracelulares 
As bactérias intracelulares são capazes 
de sobreviver e até replicar dentro dos 
fagócitos, sendo inacessíveis aos anticorpos. 
Sua eliminação requer imunidade celular. 
Como exemplo temos a Mycobacterium, 
Listeria e Brucella. 
Imunidade Inata 
A resposta inata é mediada 
principalmente por macrófagos e células NK. 
Os produtos bacterianos são 
reconhecidos por TLRs e por NLR. 
Os macrófagos ingerem e tentam 
destruir as bactérias intracelulares, porém elas 
são resistentes à degradação. Portanto, 
precisam ser ativados para causar a destruição. 
As bactérias ativam as células NK por 
induzir a expressão de ligantes de ativação nas 
células infectadas e estimulando a produção de 
IL-12 pelos macrófagos. 
Células NK ativadas secretam IFN-γ, o 
qual ativa macrófagos e também promovem o 
killing das bactérias. 
Assim temos o controle da infecção 
bacteriana, porém para a erradicação da infecção 
se faz necessário o auxílio pela imunidade 
adaptativa. 
 
 
 
Imunidade contra bactérias intracelulares 
Imunidade Adaptativa 
O principal mecanismo da imunidade 
adaptativa é o recrutamento e ativação de 
fagócitos e células T CD8+ por células T CD4+. 
As células T CD4+ se diferenciam em 
Th1 sob influência de IL-12 produzida por 
macrófagos. 
As células Th1 ativam os fagócitos por 
meio da secreção de IFN-γ e pela ligação CD40-
CD40L, resultando no killing dos 
microrganismos ingeridos que sobreviveram 
dentro dos fagolisossomos. 
Se os macrófagos não conseguirem 
destruir a bactéria residente, os linfócitos T 
CD8+ são ativados ao se ligarem no MHC-I 
deles, eliminando-os por citotoxicidade. 
Defesa adaptativa contra bactérias intracelulares 
As bactérias intracelulares podem 
persistir por longos períodos dentro das células, 
causando ativação crônica das células T e dos 
macrófagos. Isso resulta na formação de 
granulomas, que podem causar necrose e 
fibrose tecidual. 
Os indivíduos podem expressar 
diferenças no padrão de respostas das células 
T, o que pode causar diferenças na progressão 
da doença. A lepra (Mycobacterium leprae) é 
um exemplo dessa diferença, existindo duas 
formas de lepra: lepromatosa e tuberculoide. 
Na lepra lepromatosa, os pacientes 
exibem altos títulos de anticorpos, porém baixas 
respostas celulares. Desse modo, as 
micobactérias se proliferam nos macrófagos e 
causam lesões destrutivas. Isso se deve pela 
baixa produção de IFN-γ em decorrência de 
células Th1 defeituosas ou por células Th2 
dominantes (estas se relacionam com 
imunidade humoral e não celular e também são 
responsáveis por secretar IL-10, o qual inibe a 
ativação dos macrófagos). 
Na lepra tuberculoide, os pacientes 
possuem baixos níveis de anticorpos, mas uma 
imunidade celular forte. Desse modo o 
indivíduo possui granulomas, mas há menos 
destruição tecidual e escassez de macrófagos. 
Isso se deve a alta produção de IFN-γ em 
decorrência de altos índices de células Th1. 
Papel das células T no resultado das infecções 
Nos animais podemos evidenciar formas 
lepromatosas e tuberculoides na doença de 
Johne dos ovinos. 
Evasão da Resposta Imune 
As bactérias intracelulares possuem 
várias estratégias para resistir à eliminação pelos 
fagócitos. Como exemplo temos: inibição da 
fusão do fagolisossomo, escape para o citosol, 
remoção ou inativação direta das substâncias 
microbicidas, etc. 
Algumas bactérias possuem paredes 
resistentes à ação das enzimas lisossomais. 
Outras bactérias garantem que nunca entrarão 
em contato com essas enzimas, interferindo na 
maturação dos fagossomos. As micobactérias 
estabelecem-se em vacúolos e bloqueiam a 
fusão do fagolisossomo. As micobactérias 
também previnem a acidificação dos 
fagossomos. Outras bactérias podem escapar 
do fagossomo e migrar para o citosol. 
Mecanismos de Evasão de Bactérias 
Intracelulares 
As bactérias podem também suprimir a 
apresentação de antígenos e outras podem ter 
a capacidade de sobreviver no fagossomo. 
A Listeria produz uma substância que 
permite a sua passagem de uma célula para 
outra sem contato com o meio extracelular 
(“fugindo” dos anticorpos e do complemento). 
Conclusão 
Podemos concluir que as bactérias 
extracelulares promovem a imunidade 
humoral por ativação do complemento e pela 
presença de anticorpos. 
Já as bactérias intracelulares promovem 
a imunidade celular por meio de célula Th1, as 
quais ativam macrófagos e por linfócitos T 
CD8+, que fazem citotoxicidade.