Imunidade e Câncer

Prévia do material em texto

INTRODUÇÃO 
• Definição: “Lesão constituída por proliferação celular anormal, 
descontrolada e autônoma, em geral com perda ou redução da 
diferenciação, em consequência de alterações em genes ou proteínas que 
regulam a multiplicação e a diferenciação das células” – Patologia geral, 
Geraldo Brasileiro Filho 
• Os cânceres carecem de PAMPs, que são fundamentais para o início da 
resposta imune 
• “infecção e inflamação crônicas estão ente os fatores epigenéticos e 
ambientais mais importantes, capazes de influenciar o estabelecimento e 
a progressão de determinados tumores” – Microbiologia e Imunologia 
médica de Jawetz 
CARACTERÍSTICAS DAS CÉLULAS TUMORAIS 
• Proveem seus próprios sinais de crescimento 
• Ignoram sinais inibitórios 
• Evitam a morte celular 
• Replicam sem limites 
• Angiogênese 
• Invadem tecidos via membrana basal e capilares 
• Escapam da vigilância imunológica 
IMUNIDADE CONTRA TUMORES 
• Células natural killer (NK) 
• Citotoxidade induzida por anticorpos (ADCC) 
• Linfócitos T citotóxicos 
• Macrófagos e células dendríticas 
TEORIA DA VIGILÂNCIA IMUNOLÓGICA DE BURNET 
 
• Clones mutantes são destruídos antes que virem neoplasias 
• Aumento da susceptibilidade de carcinogênese em animais neonatos e 
idosos (imunocomprometidos) 
• Aumento da carcinogênese em animais imunossuprimidos (timectomia) 
• Diminuição da carcinogênese com o uso de imunoestimulantes 
CARACTERÍSTICAS GERAIS DA IMUNIDADE TUMORAL 
• Tumores expressam antígenos 
o Podem ser reconhecidos pelo sistema imune 
o Sistema imune: estimulado efetivamente destrói o tumor 
• Frequentemente falha em prevenir o crescimento tumoral 
o Fracamente imunogênicos: semelhanças com células normais 
o Crescimento e disseminação rápida do tumor impede a 
geração de uma resposta imune eficaz 
o Evasão do tumor à células do sistema imune 
MORTE CELULAR 
• Induzida por linfócitos T citotóxicos (CD8+) 
o Reconhecimento de antígenos (proteínas) tumorais pelos 
receptores TCR presentes nos linfócitos T citotóxicos, seguida 
de secreção de perforina e granzima, induzindo apoptose no 
tumor 
• Mediada por receptores de morte 
o Ativadores de receptores de morte nas células: TNF e ligante 
de FAZ (FAZ-L) 
o A ligação dos receptores de morte inicia uma via de apoptose 
conhecida como via extrínseca com ativação de proteínas 
conhecidas como caspases que levam à fragmentação do DNA 
da célula tumoral 
• Mediada por células NK 
o Células NK reconhecem células tumorais de duas maneiras: 
▪ Ausência das células MHC-I, que leva à perda da 
inibição dos NK 
▪ Superprodução de moléculas, que levam à ativação 
dos receptores estimuladores do NK 
o Induzida pela ativação dos receptores de morte na célula-alvo 
o Induzida pela secreção de grânulos contendo enzimas 
CITOTOXICIDADE INDUZIDA POR ANTICORPOS 
• Células NK reconhecem células tumorais cobertas por anticorpos, por 
meio da ativação de receptores para fração Fc destes anticorpos 
• Ativação de células dendríticas -> ativação dos linfócitos anti-tumor 
 
EVASÃO DO TUMOR NO SISTEMA IMUNE 
1. Produção de citocinas anti-inflamatórias (IL-10 e TGF-beta) 
2. Expressão de proteínas inibidoras nas células tumorais (PD-1L) 
3. Regulação das células do sistema inato para produção de cicatrização ao 
invés de ativação 
4. Edição/perda de antígenos 
 
Tumores 
IMUNOTERAPIA CONTRA TUMORES 
• Anticorpos anti-CTLA4 e anti-PD1 
• Transferência celular adotiva 
• CAR T cells 
• Vacinação (HPV, BCG) 
ANTICORPO MONOCLONAL ANTI-CTLA4: IP IL IMUMAB 
 
ANTICORPO MONOCLONAL ANTI-PD1: NIVOLUMAB E 
PEMBROLIZUMAB 
 
 
L INFÓCITO TCD8 MATANDO CÉLULA TUMORAL 
 
CÉLULA TUMORAL INIBINDO LINFÓCITOS T V IA RECEPTOR DE PD -1 
COM OS LIGANTES DE PD -1 
 
ANTICORPO MONOCLONAL LI GANDO-SE AO RECEPTOR DE PD-1 DO 
LINFÓCITO E IMPEDINDO SUA S INAL IZAÇÃO 
 
CAR T 
• Linfócito car t são capazes de reconhecer antígenos do tumor e serem 
ativados mesmo na ausência de co-estimulação pelo CD80/C86