Imunologia dos tumores

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M.A.D 2
Imunologia dos tumores 
Conceitos 
•
Características da célula tumoral 
- Oncogênes : genes que promovem a 
proliferação celular (ex: MYS, RAS)
- Genes supressores : genes que promovem a 
parada do ciclo celular e apoptose (ex: P53, 
RB, BCL2, ABL)
- Características principais da célula 
neoplasica : imortalidade (dura muito tempo), 
induzir a angiogênese (cria novos vasos), 
resistir á morte celular, sinais contínuos de 
proliferação, evasão de sinais supressores de 
crescimento e invasão e metástase 
Tumor 
- Ocorre a partir da falha na proliferação, 
diferenciação celular e apoptose devido à 
dano no DNA ocasionado por fatores 
mutagênicos (químicos, Wsicos, biológicos).
- Combinações de mutações em genes que 
promovem proliferação celular (oncogenes) 
ou genes que promovem parada do ciclo 
celular e apoptose (genes supressores) levam 
ao surgimento da célula tumoral.
Antígenos tumorais 
- A primeira classificação de antígenos 
tumorais baseou-se nos seus padrões de 
expressão:
. Os antígenos expressos em células tumorais, 
mas não em células normais, são chamados de 
antígenos específicos do tumor
. Antígenos tumorais que também são 
expressos em células normais são chamados de 
antígenos associados ao tumor. Na maioria dos 
casos, estes antígenos são constituintes 
celulares normais cuja expressão é 
desregulada ou aberrante nos tumores.
Antígenos específicos do tumor 
- Produtos de Genes Mutados
. Os oncogenes e genes supressores de 
tumores mutados produzem proteínas e, 
portanto, podem induzir respostas imunes.
- Antígenos de Vírus Oncogênicos
. Os produtos de vírus oncogênicos funcionam 
como antígenos tumorais e induzem respostas 
de células T específicas que podem servir para 
erradicar tumores.
- Antígenos glicolipídicos e glicoproteicos 
alterados
. A maioria dos tumores humanos e 
experimentais expressam níveis acima do 
normal ou formas anormais de glicoproteínas e 
glicolipídios de superfície, que podem ser 
marcadores de diagnóstico e alvos para 
terapia.
. Se só a quantidade for alterada é 
considerado associado ao tumor, porém se a 
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forma/conformação espacial for alterada é 
considerado específico do tumor 
Antígenos associados ao tumor 
- Proteínas Celulares não mutadas mas 
anormalmente expressadas
. Antígenos tumorais que induzem respostas 
imunes podem ser proteínas celulares normais, 
que são anormalmente expressadas nas células
tumorais.
- Antígenos Oncofetais
. Antígenos oncofetais são proteínas expressas 
em níveis elevados nas células cancerosas e em 
condições normais de desenvolvimento de 
tecidos fetais, mas não em adultos.
- Antígenos de Diferenciação Tecido-
Específicos
. Os tumores podem expressar moléculas que 
são normalmente expressas apenas nas células 
de origem do tumor e não nas células de 
outros tecidos.
Mecanismos imunológicos de combate ao 
tumor
1. LTCD8+ ligam-se à moléculas de MHC-I
2. NK ataca células com hipoexpressão de 
MHC-I
3. Macrófagos vizinhos secretam substâncias 
que tornam o tumor mais visível ao sistema 
imune
4. A produção de anticorpos ativa o sistema 
complemento
* A hipoexpressão de MCH-I torna as células 
tumorais menos visíveis aos linfócitos 
Resposta imune inata 
- Células NK: possuem receptores específicos 
de reconhecimento de estresse.
- Células tumorais expressam moléculas de 
estresse que são reconhecidas por 
receptores de ativação de citotoxicidade 
(KARs) = morte da células-alvo.
- Células tumorais possuem poucas moléculas 
de MHC classe I reduzindo a ligação NK-KIR 
(receptores inibidores de citotoxicidade) = 
morte da célula- alvo.
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Citocinas 
TNF-α
- Induz necrose
- Inibe angiogênese
IFN–γ
- Induz aumento da
expressão de MHC-I
- Pode inibir diretamente a proliferação das 
células tumorais
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Mecanismos tumorais de evasão do sistema 
imune 
Mecanismos de sobrevivência e escape 
imunológico das células tumorais 
- Expressam menor quantidade de moléculas 
MHC-I, o que os torna menos visíveis ao LT 
citotóxico
- Secretam VEGF (fator de crescimento da 
célula endotelial vascular)
- As células tumorais suprimem a ativação, 
proliferação e diferenciação de LT
- Hiperregulação de genes antiapoptótpicos 
(NFkB); o tumor torna-se mais resistente à 
privação de oxigênio e nutrientes
- Macrófagos associados à tumores: 
promovem angiogênese (VEGF e TGF-β) e 
suprimem respostas de LT (IL-10)
- Indução de LT à apoptose ao expressar FasL 
(célula tumoral pode induzir LT á morte) 
- Upregulation de PD-L1 (indução de anergia 
celular : inativação e menor produção de 
citocinas) 
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Inflamação e células tumorais
- O foco inflamatório é um local de 
instabilidade genética. A produção de 
espécies reativas de oxigênio causam dano 
ao DNA. 
Mecanismos das imunoterapias
- Quimioterapia e irradiação danificam tecidos 
não tumorais.
- Objetivos da imunoterapia: fornecer 
efetores antitumorais (anticorpos e células 
T) aos pacientes, imunizar ativamente os 
pacientes contra seus tumores, estimular as 
próprias respostas imunes antitumorais do 
paciente
Imunoterapias 
Vacina tumoral 
- É uma vacina terapêutica para o paciente 
que possui um tumor 
- Promove a produção de anticorpos)
Bloqueio das vias inibitórias
- Bloqueio das moléculas inbidoras de células T
- Depleção de células Treg (expressam altos 
níveis de CTLA-4)
- Anticorpo específico para CTLA-4
- Bloqueio PDL-1 / PD1
Aumento da imunidade com citocinas 
- Estimulam a proliferação e diferenciação de 
linfócitos T e células NK
- Ativação de células dendríticas
- Ativação de LTCD8+
- Fatores de crescimento hematopoiético
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Imunoterapia passiva 
. Transferência de células T e anticorpos para 
o paciente
. A imunização passiva é rápida, mas de curta 
duração
Tipos de imunoterapia passiva:
- Terapia celular adotiva (CTLS)
. Transferência de células imunes em cultura, 
que tenham atividade antitumoral, para um 
hospedeiro portador de tumor
. São tratadas para aumentar em número e 
atividade antitumoral antes de serem 
reinseridas no paciente
- Terapia celular adotiva (CAR-T)
. Células T com antigeno químérico
. Vetores para que a célula expresse diversos
antigenos
. São utilizados LT do sangue periférico
. A morte do tumor é alcançada por 
mecanismos citotóxicos ou citocinas
. Depende da identificação de antigenos alvo 
específicos
- Terapia celular adotiva (LAK) 
. Principalmente células NK
. IL-2 é adcionada à cultura de leucócitos 
periféricos do paciente
. Terapia com células LAK autólogas + 
administração de IL-2
- Terapia com anticorpos 
. Melhora de: opsonização e fagocitose, 
ativação do sistema complemento 
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Resumo 
Tumor
- Surge por um acúmulo de mutações 
(acúmulo de estresse, fatores químicos, 
fatores físicos, fatores biológicos, acúmulo 
de radicais livres) que fazem com que uma 
célula normal se torne uma célula maligna/
mutada 
- Características da célula tumoral = alta 
proliferação, alta resistência à morte 
(imortalidade), angiogenese (célula consegue 
criar um ambiente para ela se desenvolver 
-> produção de vasos sanguíneos para que 
ela consiga nutrir ela mesma), escape dos 
mecanismos do controle (dribla o sistema 
imune) 
- Surge por falha de proliferação, 
diferenciação celular, apoptose
- Mutações em oncogênes (promove 
proliferação celular) e nos genes supressores 
de tumor (promovem parada do ciclo e 
apoptose) 
Antígenos tumorais 
ATEs - antígenos tumor específico
- Expressos apenas em células tumorais, mas 
não em células normais 
- É especifico do tumor (não tem em célula 
normal) 
- Ex: antigenos de vírus oncogênicos (um vírus 
oncogenico pode produzir uma proteína que 
vai funcionar como um antígeno, gerando 
uma resposta imune) 
AATs ou TATA - antígenos associados a 
tumor 
- Expressos em células tumorais e células 
normais 
- Ex: proteínas celulares não mutadas, mas 
altamente expressadas (proteínas que não 
sofreram processo de mutação, mas estão 
expressadas de maneira erronia) 
Mecanismos imunológicos de combate ao 
tumor- São tentativas do sistema imune para 
combater o tumor 
. Ativação da imunidade inata 
Natural Killer (reconhece moléculas que tem 
hipoexpressao do MHCI)
- Quando uma celula tumoral sofre muitas 
mutações e se torna uma celula cancerosa, 
a celula cancerosa expressa pouco MCHI, o 
que faz com que ela fique menos visível ao 
LTCD8 e mais visível ao natural killer 
- Quando uma celula normal vira uma celula 
tumoral, a celula tumoral expressa mais 
moléculas de estresse
- As vezes, celulas normais também 
expressam moléculas de estresse, por 
exemplo, algum evento que desencadeou 
acumulo de radicais livres (KAR3= reconhece 
moléculas de estresse e se liga na intenção 
de matar a celula, porem a celula é normal, 
então há a segunda verificação -> KIR) 
- O NK possui receptores de membrana: 
* KAR = receptor de ativação de citotoxidade 
(se liga a moléculas de estresse)
* KIR = receptor de inibição de citotoxidade 
(se liga a MHCI) 
-> Se o KIR se liga a uma celula com muita 
expressão ao MHCI = celula normal 
-> Se o KIR se liga a uma celula com pouca 
expressão ao MHCI = celula tumoral 
Macrofagos 
- Secretam substâncias que driblam o sistema 
imune, deixando o tumor mais sensível ao 
mesmo: TNK alfa (induz necrose, impede 
angiogenese), interferons gama (faz com 
que as celulas tumorais passem a expressar 
mais MHCI, ou seja, ela fica mais visível ao 
LTCD8) 
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.Ativação da imunidade adaptativa 
- Linfócito TCD8 se liga a moléculas de MHCI 
- Anticorpos ativam o sistema complemento 
- Hiperexpressao de MHCI deixa a célula 
meno solúvel ao LTCD8, porem mais visível 
ao NK (os macrofagos sao liberar interferons 
gama que faz com que a celula tumoral 
expressa mais MHCI, voltando a ficar mais 
visível ao LTCD8) 
Mecanismos tumorais de evasão do sistema 
imune 
- Hipoexpressao de MHCI (a celula fica menos 
visível ao LTCD8)
- Secretar o VEGF (fator de crescimento da 
celula endotelial vascular que induz a 
angiogenese) 
- As celulas tumorais suprimem a ativação, 
proliferação e diferenciação de LT, promovem 
apoptose de linfócitos pela expressão do 
FASL
Mecanismos das imunoterapias 
- Quimioterapias e irradiação danificam os 
tecidos não tumorais 
- Objetivos : fornecer efetoras tumorais 
(anticorpos e células T ao paciente), 
imunizar ativamente os pacientes contra 
seus tumores, estimular os próprios resposta 
imunes antitumorais do paciente
- Tipos : vacina tumoral, bloqueio das vias 
inibitórias, aumento da imunidade com 
citocinas, imunidade passiva (terapia celular 
adotiva e terapia com anticorpos)