Lesão celular e Necrose

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Thielly Fernanda | Medicina | Histopatologia | Lesão e Necrose
Lesão celular e Necrose
Introdução a patologia
Conceito: Na patologia é feito o estudo das
alterações estruturais, bioquímicas e
funcionais em células, tecidos e órgãos.
Função: Explicar os porquês e as causas dos
sinais e sintomas manifestados pelo paciente,
sendo, desse modo, a base científica de toda
medicina.
A patologia é dividida em: Patologia geral
(Trata de reações celulares e teciduais a
eventos nocivos, não específicos a um
determinado tecido) e patologia sistêmica
(Estudo dessas reações relacionadas a um
órgão)
Quais são os aspectos que compõem o
processo de doença?
● Etiologia/ Causa
Existem diversas causas que podem levar a
uma doença. Entretanto, essas podem ser
agrupadas em dois grupos: Genéticas e
Adquiridas.
Além disso, é importante ressaltar que a
maioria das doenças têm causas
multifatoriais, não sendo restrita a um só
agente etiológico.
● Patogenia
São os eventos celulares, bioquímicos e
moleculares que ocorrem após a exposição
celular/tecidual a um agente lesivo.
● Alterações morfológicas
São as alterações celulares/teciduais que
podem ser características da doença ou
diagnósticas do processo etiológico.
● Perturbações funcionais e
manifestações clínicas
Resultados finais das alterações
celulares/teciduais provocadas são
responsáveis por causar as manifestações
clínicas, bem como a progressão da doença.
Respostas celulares ao estresse e aos
estímulos nocivos
Adaptação celular: Resposta estrutural e
funcional reversível às alterações fisiológicas
ou a alguns estímulos patológicos para que
seja gerado uma nova condição de
homeostase. Essa adaptação pode gerar:
- hipertrofia (Aumento do tamanho
celular) e hiperplasia (Aumento do número
de células) pode ocorrer por aumento da
demanda ou estímulo.
- atrofia- Diminuição no tamanho e da
atividade metabólica da célula, pode ocorrer
por redução de nutrientes ou estímulo.
- metaplasia celular: Mudança
fenotípica celular que pode ser causada por
irritação crônica(química ou física)
Lesão celular: São classificadas em
reversíveis(Pode voltar ao normal, porém há
um limite.) e irreversíveis(Pode gerar morte
celular, não volta ao normal.). Elas ocorrem
caso o número de respostas adaptativas seja
ultrapassado ou se as células forem expostas
a agentes nocivos, privação de nutrientes
essenciais e/ou mutações que afetem
constituintes celulares essenciais.
- Estágios de um dano progressivo:
Adaptação -> Lesão reversível -> Morte
celular
Morte celular: Pode ser causada por diversos
fatores, incluindo isquemia, infecção e
substâncias nocivas. Porém, também pode
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fazer parte de um processo normal dentro da
embriogênese, no desenvolvimento dos
órgãos e manutenção da homeostase.
- Principais vias da morte celular-
Necrose e apoptose
- A autofagia que é induzida pela
resposta adaptativa pode culminar na morte
celular.
- Cálcio é frequentemente depositado
em regiões de morte celular
- O envelhecimento também resulta em
alterações celulares
Adaptações do crescimento e diferenciação
celulares
As adaptações são alterações reversíveis no
tamanho. número, fenótipo, atividade
metabólica ou funções das células, em
respostas a modificações em seu ambiente.
Tipos
Hipertrofia
É o aumento do tamanho das células que
resulta no aumento do tamanho do órgão
afetado. Isso ocorre por causa da síntese e
incorporação de novos componentes
estruturais intracelulares ou por estimulação
de hormônios e fatores de crescimento.
É importante ressaltar que em tecidos em
que as células não se dividem o aumento da
massa tecidual, só tem como causa a
hipertrofia. Nos que conseguem fazer divisão
celular temos hipertrofia e hiperplasia
atuando.
Tipos
- Fisiológica: Normal, temos como
exemplo o crescimento fisiológico
uterino durante a gestação resultante
da influência de hormônios
- Patológica: Devido a doenças
Mecanismos da hipertrofia
Patogenia molecular da hipertrofia cardíaca
- Etapas
1. As ações integradas de sensores
mecânicos (que são iniciadas por
aumento da carga de trabalho),
fatores de crescimento (incluindo
TGF-β, fator de crescimento
semelhante à insulina 1 [IGF-1], fator
de crescimento fibroblástico) e
agentes vasoativos (p. ex., agonistas
α-adrenérgicos, endotelina-1 e
angiotensina II).
2. Esses sinais originários da membrana
celular ativam uma rede complexa de
vias de transdução de sinal. Duas
dessas vias bioquímicas envolvidas na
hipertrofia muscular são a via do
fosfoinositídio 3-cinase (PI3K)/Akt
(considerada a mais importante na
hipertrofia fisiológica, p. ex., a
induzida por exercício) e a via de
sinalização em cascata da proteína G
ligada a receptores (induzida por
muitos fatores de crescimento e
agentes vasoativos e considerada
como sendo mais importante na
hipertrofia patológica).
3. Essas vias de sinalização ativam um
conjunto de fatores de transcrição
como GATA4, fator nuclear de células
T ativadas (NFAT), e fator
estimulador do miócito 2 (MEF2).
Esses fatores de transcrição
trabalham coordenadamente para
aumentar a síntese das proteínas
musculares que são responsáveis pela
hipertrofia
A hipertrofia também pode ocorrer devido a
troca de proteínas contráteis do tipo adulta
para proteínas fetais
A hipertrofia cardíaca está associada com o
aumento da expressão do gene do fator
natriurético atrial. O fator natriurético atrial
é um hormônio peptídico que promove
excreção de sal pelo rim, diminui o volume e a
pressão sanguínea e, em consequência, reduz
a carga hemodinâmica.
Hiperplasia
É o aumento no número de células em um
órgão ou tecido em resposta a um estímulo. A
hiperplasia só ocorre em tecidos que têm
células com capacidade de divisão e,
geralmente, ocorre junto a hipertrofia.
Tipos
● Fisiológica: Ocorre a partir da ação
de hormônios ou fatores de
crescimento. Pode ocorrer em
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situação como quando há
necessidade de aumentar a
capacidade funcional do órgão
hormônio-sensíveis ou quando se tem
uma lesão e é necessário um aumento
compensatório.
Exemplo: hiperplasia hormonal é bem
ilustrada pela proliferação do epitélio
glandular da mama feminina na puberdade e
durante a gravidez, geralmente
acompanhada por aumento (hipertrofia) das
células epiteliais glandulares. Regeneração
hepática
● Patológica: A maioria é causada
pela ação excessiva ou inapropriada
de hormônios ou fatores de
crescimento sobre suas células-alvo.
Exemplo: Hiperplasia endometrial,
hiperplasia nodular prostática
Observação: embora a hiperplasia seja
diferente do câncer, a hiperplasia patológica
constitui um solo fértil no qual a proliferação
cancerosa pode, eventualmente, surgir.
Atrofia
É a redução do tamanho de um órgão ou
tecido que resulta da diminuição do tamanho
e do número de células.
Tipos
● Fisiológica: Comum durante o
processo de desenvolvimento.
Algumas estruturas como notocorda e
ducto tireoglosso sofrem atrofia com
o tempo.
● Patológica- Tem várias causas e
pode ser geral ou local. Exemplos:
Redução da carga de trabalho
(Atrofia do desuso), perda de
inervação (Atrofia por denervação),
diminuição do suprimento sanguíneo,
entre outros.
Resposta inicial → Diminuição do tamanho
celular e das organelas → menos necessidade
metabólica da célula. No músculo atrofico as
células possuem menos mitocôndrias,
miofilamentos e níveis menores de suprimento
sanguíneo, nutrição ou estimulação trófica
A morte celular por apoptose também
contribui para a atrofia dos órgãos
endócrinos após privação hormonal.
Mecanismos da atrofia
- Resulta da diminuição da síntese de
proteínas e aumento da degradação
das proteínas das células
- Degradação das proteínas ocorre
especialmente através da via
ubiquitina-proteossomo
Metaplasia
Alteração reversível em que um tipo celular é
substituído por outro. Ela geralmente ocorre
devido uma resposta adaptativa em que um
tipo de célula sensível a um determinado
estímulo nocivo é substituído por outro tipo
de célula que é mais capaz de suportar o
ambienteadverso.
A metaplasia do tipo escamoso para colunar
também pode ocorrer, como no esôfago de
Barrett, no qual o epitélio escamoso do
esôfago é substituído por células colunares
tipo intestinais, sob a influência do refluxo do
ácido gástrico. Cânceres podem surgir nessas
áreas e são tipicamente glandulares
(adenocarcinomas)
A metaplasia do tecido conjuntivo é a
formação de cartilagem, osso ou tecido
adiposo (tecidos mesenquimais) em tecidos
que normalmente não contêm esses
elementos. Por exemplo, a formação de osso
no músculo, designada miosite ossificante,
ocorre, ocasionalmente, após uma hemorragia
intramuscular
Mecanismos da metaplasia
A metaplasia não resulta de uma alteração
no fenótipo de um tipo celular já
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diferenciado; ao contrário, ela é o resultado
de uma reprogramação de células-tronco que
sabidamente existem nos tecidos normais ou
de células mesenquimais indiferenciadas
presentes no tecido conjuntivo
Visão geral da lesão celular e morte
celulares
● Lesão celular reversível- Em
estágios iniciais da doença, as lesões são
reversíveis. Desse modo, se o agente nocivo
for removido, a célula voltará ao seu estado
normal. Principais marcos da lesão
reversível - Redução da fosforilação
oxidativa, o que forma menos energia
armazenada na forma de ATP, e tumefação
celular causada por mudanças na
concentração de íons e influxo de água.
● Morte celular: Se o dano persistir, a
lesão celular se tornará irreversível, levando a
morte celular. Há dois tipos de morte celular:
- Necrose- Ocorre quando se tem uma
lesão celular grave, o que faz com que
enzimas do lisossomo entrem no citoplasma
causando a digestão da célula. Alguns
conteúdos da célula também são perdidos
para o espaço extracelular, o que gera a
inflamação. Caracterizado como uma forma
acidental e desregulada de morte celular.
A necrose, além disso, é vista como um
processo patológico.
OBSERVAÇÃO: Há casos em que a necrose é
regulada por uma via de sinalização. Nessa
situação, é caracterizada por uma morte
celular programada, recebendo o nome de
necroptose.
- Apoptose- Ocorre a dissolução
nuclear, fragmentação celular sem a perda
completa da integridade da membrana e
rápida remoção dos restos celulares. Não há
reação inflamatória, já que conteúdo celular
não é perdido. Caracterizado como “morte
celular programada”, processo altamente
regulado.
OBSERVAÇÃO: A necrose é vista sempre
como um processo patológico mas a apoptose
pode estar ligada a funções normais do
organismo
Causas da lesão celular
● Privação de O2 / Hipóxia
É gerado lesão celular por causa da
diminuição da respiração oxidativa aeróbica.
● Agentes físicos
Trauma mecânico,Temperaturas muito altas
ou muito baixas, radiação, choque elétrico
● Agentes químicos e drogas
Glicose e sal em condições hipertônicas, O2
em altas concentrações, baixas quantidades
de veneno…
● Agentes infecciosos
Vai dos vírus microscópicos até tênias de
vários metros de comprimento
● Reações imunológicas
Reações lesivas aos autoantigenos
● Defeitos genéticos
Síndrome de Down ou a substituição de um
par de bases levando a formação de um
aminoácido diferente, como na anemia
falciforme, podem gerar diferentes fenótipos
clínicos.
● Desequilíbrios nutricionais
Fenômenos autoinfligidos. como anorexia
nervosa ; excesso nutricional ; deficiência
protéico calórica…
Alterações morfológicas na lesão celular
Lesão reversível- É caracterizada por
tumefação generalizada da célula e de suas
organelas, associada a alterações com menor
produção de ATP, perda da integridade da
membrana, deficiência na síntese de
proteínas e danos ao citoesqueleto e DNA.
Alterações ultraestruturais
Alterações na membrana plasmática-
formação de bolhas, perda de
microvilosidades
Alterações mitocondriais- Tumefação,
aparecimento de pequenas densidades
amorfas
Dilatação do retículo endoplasmático-
Destacamento de polirribosomas, figuras de
mielina intracitoplasmática presentes
Alterações nucleares- Desagregação dos
elementos granulares e fibrilares
Características morfológicas de células
necróticas
- Picnose: Aumento da basofilia e
retração celular
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- Cariólise: Diminuição da basofillia;
ausência nuclear
- Cariorrexe: Fragmentação do núcleo
picnótico
Tipos de lesão reversível
- Tumefação celular- Células se
tornam incapazes de manter a homeostase
hidrolítica e ocorre devido a falência de
bombas de íons dependentes de energia na
membrana plasmática. Quando afeta muitas
células provoca palidez, aumento do turgor e
peso do órgão. Na microscopia, vemos
vacúolos claros no citoplasma (alteração
hidrópica ou degeneração vacuolar), também
pode ocorrer aumento da coloração pela
eosina.
- Degeneração gordurosa- Ocorre na
lesão hipóxica e em várias formas de lesão
metabólica ou tóxica. É manifestada pelo
surgimento de vacúolos lipídicos no
citoplasma e associada, principalmente, a
células envolvidas e dependentes no
metabolismo dos lipídios.
Necrose- É um processo que demora mais
tempo para aparecer do que a lesão
reversível. Apresenta tumefação, o núcleo
pode sofrer picnose, cariorrexe ou cariólise, a
membrana é rompida, inflamação frequente e
o conteúdo celular escapa da célula.
Apoptose- Tamanho celular reduzido, núcleo
sofre fragmentação, membrana plasmática
intacta com estrutura alterada, não há
inflamação.
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NORMAL REVERSÍVEL NECROSE
Necrose
A aparência morfológica da necrose, assim
como da necroptose, é o resultado da
desnaturação de proteínas intracelulares e da
digestão enzimática da célula lesada
letalmente. Células necróticas não conseguem
manter a integridade da membrana,
resultando na liberação do seu conteúdo para
o meio e inflamando o tecido circundante.
Em um processo de necrose, a digestão dos
conteúdos celulares e a resposta do
hospedeiro pode levar horas para se
desenvolver e, portanto, não seriam
detectadas alterações celulares (a primeira
evidência histológica só aparece 4-12 horas
depois e detecção de células do músculo
necrótico no sangue, podem ser detectadas
em 2 horas).
Morfologia
- Eosinofilia aumentada
- Aparência mais homogênea e vítrea
(translúcida) do que as células
normais
- Células mortas podem ser
substituídas por grande massas
espiraladas denominadas figuras de
mielina
- descontinuidades nas membranas
plasmáticas e das organelas,
dilatação acentuada das
mitocôndrias com o aparecimento de
grandes densidades amorfas, figuras
de mielina intracitoplasmáticas, restos
amorfos e agregados de material
felpudo, provavelmente
representando proteína desnaturada
- Pode apresentar cariólise, cariorrexe
ou picnose
Padrões de necrose Tecidual
A necrose nos tecidos possuem vários padrões
morfológicos distintos e se dá quando um
grande número de células morrem,
originando um tecido necrótico.
Necrose Coagulativa
- Tecidos afetadas exibem uma
consistência firme
- As células anucleadas e eosinofílicas
persistem por dias. A arquitetura
básica dos tecidos mortos é
preservada por um intervalo de
alguns dias
- permanência das células necróticas
no tecido como restos ‘fantasmas’.
São removidos lentamente por
fagocitose a partir da periferia da
área necrótica.
- Uma área localizada de necrose de
coagulação é chamada de infarto
N- Normal e I- Células do infarto
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Necrose liquefativa
- Digestão das células mortas,
resultando na transformação do
tecido em massa viscosa líquida
- O material necrótico é
frequentemente amarelo-cremoso
devido à presença de leucócitos
mortos e é chamado de pus.
Necrose gangrenosa
- Em geral é aplicado a um membro,
geralmente a perna, que tenha
perdido seu suprimento sanguíneo e
que tenha sofrido necrose,
envolvendo seus diversos planos
teciduais.
- Quando uma infecção bacteriana se
superpõe, ocorre ainda necrose
liquefativa devido à ação de enzimas
degradativas das bactérias e dos
leucócitos atraídos (originando a
chamada gangrenaúmida)
Necrose caseosa
- Encontrada mais frequentemente em
focos de infecção tuberculosa
- Aparência friável esbranquiçada da
área da necrose
- Microscópio: Presença de células
rompidas / fragmentadas e restos
granulares amorfos delimitados por
uma borda inflamatória distinta
(Granuloma)
Necrose Gordurosa
- não denota um padrão especifico de
necrose
- Se refere a áreas focais de destruição
adiposa, tipicamente resultante da
liberação de lipases pancreáticas
ativadas na intimidade do pancrêas e
na cavidade peritoneal.
Necrose fibrinóide
- Observado geralmente nas reações
imunes que envolvem os vasos
sanguíneos
- Esse padrão de necrose ocorre
tipicamente quando complexos de
antígenos e anticorpos são
depositados nas paredes das artérias.
Os depósitos desses
“imunocomplexos”, em combinação
com a fibrina que extravasa, resulta
em uma aparência amorfa
róseo-brilhante, na coloração de H&E,
conhecida pelos patologistas como
"fibrinóide"
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Calcificação distrófica: Ocorre quando as
células necróticas e os restos celulares não
são prontamente destruídos e reabsorvidos,
eles atuam como um nicho para deposição de
sais de cálcio e outros minerais e se tornam
calcificadas.
Mecanismo de lesão celular
Resposta celular- Depende do tipo, duração
e intensidade da agressão,
Consequências- Depende do tipo, estado e
adaptabilidade da célula agredida.
Como ocorre a lesão - Resultante de vários
mecanismos bioquímicos que agem em vários
componentes bioquímicos essenciais
Depleção de ATP
- A redução dos níveis de ATP é a
causa fundamental da morte celular por
necrose, mas também pode estar associada a
danos mitocondriais, ação de substâncias
tóxicas e redução do fornecimento de
nutrientes.
- Frequentemente associadas a lesão
isquêmica e química (tóxica)
Consequências
- Redução da atividade da bomba de
Na+ e K+, causando acumulação do sódio
dentro da célula e difusão do potássio para
fora, levando a um ganho isosmótico de água
e tumefação celular.
- Alteração do metabolismo celular:
Isquemia -> cessa a fosforilação oxidativa ->
menos ATP -> mais monofosfato de
adenosina -> Glicólise -> Acúmulo de ácido
lático e fosfatos inorgânicos -> diminuição do
ph intracelular -> diminuição da atividade
enzimática
- Falência da bomba de Cálcio ->
influxo de cálcio
- Rompimento estrutural do aparelho
de síntese proteica
- Mal dobramento proteico
- Dano irreversível às mitocôndria e
membrana lisossômicas, levando a necrose
Danos mitocondriais
Lesão por: aumento de Ca+ citosólico,
espécies reativas de O2 e privação de O2
Consequências dos danos mitocondriais
- formação de um canal de alta
condutância na membrana mitocondrial,
chamado de poro de transição de
permeabilidade mitocondrial. -> perda do
potencial de membrana mitocondrial -> falha
na fosforilação oxidativa -> depleção
progressiva do ATP -> necrose celular
- A fosforilação oxidativa anormal
também conduz à formação de espécies
reativas de O2
- Possível liberação do citocromo C e
proteínas que ativam indiretamente enzimas
indutoras de apoptose, chamadas caspases,
por conta do aumento da permeabilidade da
membrana mitocondrial externa.
Influxo de Cálcio e perda da homeostase
do cálcio
- Aumento da [Ca] citosólico, o que
causa danos à membrana, nucleares e queda
dos níveis ATP
- Abertura dos poros de transição de
permeabilidade mitocondrial.
- Ativa enzimas, como proteases,
endonucleases, Atpases que vão causar
efeitos deletérios a célula
- Indução da apoptose, pela ativação
direta das caspases e pelo aumento da
permeabilidade mitocondrial.
Acúmulo de radicais livres derivados do O2