Lesões reversíveis de isquemia e reperfusão

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Lesões reversíveis, de isquemia e reperfusão 1
Lesões reversíveis, de isquemia 
e reperfusão 
data
estudo dirigido
ok
Visão geral das respostas celulares:
Estado normal ⇒ homeostasia
Estresse fisiológico ou estímulo patógico ⇒ adaptação 
alcançar um novo estado constante preservando sua viabilidade e função 
respostas adaptativas: hipertrofia, hiperplasia, atrofia, metaplasia
se a capacidade adaptativa é excedida ou se o estresse externo é 
inerentemente nocivo, desenvolve-se a lesão celular
lesão reversível: dentro de certos limites, as celulas retornam a um estado 
basal estpavel 
lesão irreversível: quando o estresse grave, persistente e de incio rapido ⇒ 
morte celular
@August 5, 2020
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Dano/lesão Celular:
Definição: 
condição na qual a célula é submetida a estresse de origem extrínseca ou 
intrínseca que ultrapassa a capacidade da célula se adaptar
Reversível
processo patológico reversível caracterizado por alterações bioquímicas e 
funcioanis decorrentes da incapacidade celular de mantes sua homeostasia, 
resultando em alterações fisico-químicas e no acúmulo de substâncias
degeneração ou alterações regressivas
Irreversível 
danos mitocondriais e danos profundos na membrana
morte celular
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Causas de lesão celular:
Privação de oxigênio
hipóxia/isquemia 
hipóxia = privação de O2
isquemia = prda do suprimento sanguíneo, impedindo o fluxo arterial ou 
a redução da drenagem venosa
causa mais comum de hipóxia 
interfere com a repiração oxidativa aeróbica
pode resultar de:
oxigenação inadequada do sangue = pneumonia
redução da capacidado sangue em transportar oxigênio = anemia, 
envenenamento por CO
Agentes químicos
poluentes de ar, inseticidas, CO, asbesto, álcool, o2 
substância inócuas quando em excesso podem perturbar o ambiente 
osmóitco e resultar em lesão ou morte celular (água, o2, glicose)
mecanismo comum de venenos:
alterar a permeabilidade da membrana a homeostaseia osmótica ou a 
integridade de uma enzima ou cofator 
Agentes físicos 
radiação, trauma, extremos de temperatura, choque elétrico
Agentes infecciosos
bactérias, vírus , protozoários, fungos, ...
Reação imunológicas 
doenças autoimunes: reações alérgicas
artrite reumatóide
Alterações genéticas 
anomalias genéticas 
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causam lesão celular por causa da deficiência de proteínas funcionais, 
defeitos enzimáticos nos erros inatos do metabolismo
acumulação de DNA danificado 
proteínas mal dobradas
anemia falciforme
Desequilíbrios nutricionais
obesidade ou desnutrição
principal causa de lesão celular 
deficiências proteico-calóricas, vitaminas específicas
excesso nutricional: 
obesidade → aumenta risco para diabetes milito t2
dietas ricas em gordura animal ⇒ desenvolvimento de aterosclerose
Envelhecimento 
senescência celular 
alterações nas habilidades replicativas e de reparo das células e tecidos 
diminuição da capacidade de responder ao dano e a morte das células e do 
organismo 
radicais livres
Patogênese:
Mecanismos básicos independentes da etiologia:
fatores relacionados ao agente e hospedeiro 
fenômenos bioquímicos e moleculares intracelulares
alterações morfológicas
depósitos, edemas
implicações funcionais e doença
Depende do tipo de lesão, sua duração e sua gravidade:
dose pequene de toxina ou de isquemia → reversível 
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dose grande ou contínua → irreversível ou morte celular
Depende do estado de adaptação da célula
seu status, adaptabilidade e fenótipo genético 
suscetibilidade a lesão, estado nutricional e metabólico
m. esquelético tolera hipóxia por 2 -3 horas
m cardíaco tolera 20 -30 min 
estado nutricional ou hormonal:
hepatócito repleto de glicogênio tolera melhor isquemia que um 
hepócito sem glicogênio 
Fenômenos bioquímicos e funcionais 
alteração em componentes celulares essenciais 
alvos mais importantes: 
mitocôndrias e sua habilidade em gerar ATP e ERO 
danos a membrana celular (plasmática e lissômica)
danos ao DNA e ao dobramento das proteínas
Implicação funcional no tecido, órgão ou corpo gerando doença
afeta a função celular de forma adversa repercutindo em todo o corpo
surgimento de caracteristicas clínicas: sinais e sintomas
história natural da doença define o prognóstico
resposta ao tratamento 
pode alterar o comportamento biológico da doença
Mecanismos bioquímicos da lesão celular
Depleção celular de ATP - via aeróbica
é reversível
Fontes de ATP:
fosforilação oxidativa (resp aeróbica)
mitocondria requer o2, ADp → ATo
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via glicolítica oxidativa (anaeróbica)
glicose/glicogênio, sem o2
Causa:
isquemia, hipóxia, dano mitocondrial, ação de toxinas 
Importância:
essencial para diversas funções celulares: trocas membranas, síntese 
proteica e lipódica, metabolismo fosfolipídico
Diferença entre tecidos acometidos:
tecidos com maior capacidade glicolítica (fígado) são capazes de sobreviver 
melhor à perda de O2 do que os tecidos de capacidade limitada para a 
glicólise (cérebro) 
Efeitos: 
redução da atividade de bomba de Na e K dependente de ATP
acúmulo intracelular de Na e efluxo de K
ganho iso-osmótico de água ⇒ tumefação celular e dilatação do RE
aumento compensatório na glicólise anaeróbica:
acúmulo de ácido lático 
diminuição do pH intracelular 
diminuição da atividade de muitas enzimas celulares
falência na bomba de Ca 
influxo de ca 
rompimento estrutural do aparelho de síntese proteica:
em depleção prolongada ou crescente de ATP
manifesta-se como desprendimento dos ribossomos do REG
dissociação dos polissomos em monossomos
redução da síntese de proteínas 
dano irreversível às membranas mitocondriais e lisossômicas
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Danos e disfunções mitocondriais:
irreversível 
isquemia, hipóxia, toxinas, mutações 
essencial na geração de atp
causa do dano
diminuição de O2 → deficiência de bomba de Na e K → aumento de K+ 
extracelular
influxo de Ca
especies reativas de oxigênio
peroxidação lipídica
consequências:
falha na fosforilação oxidativa → depleção progressiva de ATP 
fosforilação oxidativa anormal 
→ formação de EROs → efeitos deletéricos
formação do poro de transição de permeabilidade mitocondrial 
→ perda do potencial de membrana → alteração do ph → 
comprometimentto da fosforilação oxidativa
liberação de proteinas mitocondriais 
→ ativação da via de apoptose
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Perda da homeostase do Cálcio
importancia do Ca na lesão celular
calcio extracelular depletado retarda a morte celular após hipóxia e 
exposição a algumas toxinas
mecanismos do aumento do Ca no citosol
1. liberação de Ca armazena intracelularmente 
2. influxo de Ca através da membrana plasmática
consequência do aumento do Ca no citosol 
aumento de Ca mitocondrial → permeabilidade mitocondrial → diminuição 
da geração de atp
ativação direta das caspases → indução da apoptose 
ativação enzimática
fosfolipase (danos as membranas)
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proteases (quebra proteica em membranas e citoesqueleyto)
endonucleases (fragmentos de cromatina e DNA)
ATPase (aceleração na depleção dde ATP)
Acúmulo de radicais livre intermediários de O2 (estresse 
oxidativo)
o que são?
radicais livres são espécies químicas que possuem um unica eletron não 
pareado em órbita externa 
são instáveis e reagem prontamente com químicos orgânicos e inorgânicos 
são produzidas normalmente, mas para evitar seus efeitos lesivos, suas 
concentrações devem ser reguladas rigorosamente
iniciam reação autocatalíticas:
as moléculas que reagem com eles são convertidas em radicais livres
ERO (espécie reativas de oxigênio)
um tipo de radial livre derivado do oxigênio 
vias de produção 
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1. durante as reações de oxidaçã eredução 
em todas as células em pequena quantidade
durante a respiração e a geração de energia mitocondrial 
2. durante a inflamação e defesa do hospedeiro 
por leucócitos: neutrófilos e macrófagos:
arma para destruição de micróbios
geradas nos fagossomas e fagolisossomas dos leucócitos
NO é outro radical livre produzido pelos leucócitos 
dano causado pelos radiciais livres é determinado por suas taxas de produção e 
remoção:
produção excessiva
reação redox
radiação ionizante( raio UV, X): 
hidrolisar a agua em radicais livres 
inflamação (leucócitos)
metabolismo de drogas e substâncias quimicas exógenas (CCl4) 
metais (fe+3)
mediadores (NO)
 mecanismos de neutralização ineficazes
antioxidantes (vit A,E, C, ß-caroteno)⇒ bloqueia a formação de radicais 
livres ou removê-los 
SOD (superóxido dismutase), GSH(glutationa peroxidase), catalase ⇒ 
enzimas que degradam radicais livres
transferrina, ferritina, lactoferrina, caruplasmina
resultado = excesso de radicais livres ⇒ estresse oxidativo 
causam lesão celular por 3 princiapais reações
peroxidação lipídica 
→ destruição de membranas e organelas, propagação → deposição de 
lipídios
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modificação das proteínas
→ alteração do enovelamento, fragmentação → perda ou aumento da 
degradação 
lesão do DNA 
→ quebra, mutações 
consequências
lesão e morte celular (necrose e apoptose)
envelhecimento, doenças degenerativas, câncer
reversível até certo ponto 
Defeitos na permeabilidade da Membrana:
membrana plasmática pode ser danificada por:
isquemia, toxina microbianas, componentes líticos do complemento e por 
uma variedade de agentes químicos e físicos
mecanismos bioquímicos:
diminuição da síntese de fosfolipídios:
queda dos níveis de ATP → decréscimo da atividades enzimáticas 
dependentes de energia 
↓da síntese de fosfolipídeos → afeta todas as membranas
aumento da degradação dos fosfolipídeos
ativação de fosfolipases endógenas por elevação das níveis de Ca 
citosólico 
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ERO
lesão através da peroxidação lipídica
alteração do citoesqueleto 
ativação das proteases pelo Ca citosólico → danificar os elementos do 
citoesqueleto → lesão da membrana
produtos da degradação de lipídeos:
acúmulos de produtos metabólicos lipídicos → efeito detergente sobre 
as membranas/se inserem na bicamada lipídica → alteração na 
permeabilidade e eletrofisiologia 
membranas mais importantes:
membrana mitocondrial 
decréscimo da produção de ATP → necrose
membrana plasmática 
perda do equlíbrio osmótico e influxo de fluidos e íons 
perda dos conteúdos celulares
perda de metabólicos vitais 
membrana lisossômica
extravasamento de suas enzimas 
ativação das hidrolases ácidas 
digestão enzimática dos componentes celulares → necrose celular
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Alterações diretas em proteínas e no DNA
drogas, radiações, estresse oxidativo, radicais livres, mutações
 causa
insuficiência no reparo de DNA
defeito no enovelamento de proteínas
consequência
excesso de geração de proteínas do estresse: HSPs (proteínas do choque 
térmico, chaperonas) e ubiquitina
apoptose
Lesão reversível:
processo patológico reversível caracterizado por alterações bioquímicas e 
funcionais decorrentes da incapacidade celular de mantes sua homeostasia, 
resultando em alterações fisico-químicas e no acúmulo de substâncias
2 principais características morfológicas:
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tumefação celular
resultado da falência de bombas de íons 
incapacidade de manter a homeostasia iônica e líquida
palidez 
aumento do turgor do peso do órgão 
degeneração gordurosa
surgimento de vacúolos lipídicos grandes ou pequenos no citoplasma
degeneração ou alterações regressivas
Lesões celulares e Alterações
respiração aeróbica
síntese proteica
intergidade de membrana
material genético 
Classificação 
degeneração hidrópica: água
degeneração gordurosa: lipídio
degeneração hialina: proteína
degeneração glicogênica: carboidrato
Morfologia das lesões celulares
alterações morfológicas
alteração na ultraestrutura
ex: organelas, membranas, núcleo 
alterações microscópicas celulares
hidrópica, hialina, mucoide e gordurosa
acumulos intracelulares
pigmentação 
alteração macroscópica nos órgãos
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Alterações ultraestruturais ou morfológicas
membranas-bolhas: 
irregularidaeds de microvilosidade, 
afrouxamento de pontes intracelulares, por citoesqueleto 
figuras de mielina ⇒ membrana 
mitocôndria: 
rarefação 
tumefação 
pequenas densidades amorfas
retículo endoplasmático:
tumefação 
separação dos ribossomos
Edema:
degeneração vacuolar (alteração hidrópica)
reflete alterações ma ultraestrutura pela acúmulo de H2O
causas: bacteria, quimicos, queimaduras, febre
distúrbios bomba Na e K (manutenção da homeostase isosmótica)
Alterações microscópicas celulares:
Degeneração hidrópica
caracteriza-se pela acúmulo de água no citoplasma, que se torna volumoso 
e pálido com o núcleo normalmente posicinado 
sinônimo: 
inchação, turva, tumefação, degenerção vacuolar, edema celular
mecanismo: 
desregulação na bomba de Na e K
macroscopia: 
órgão mas volumoso
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microscopia: 
celula tumefeita, pálida, não é uma alteração tão evidente, dilatação do 
citoplasma
Degeneração Gordurosa
presença de vacúolos lipídicos no citoplasma 
acúmulo de lipídeo no interior das células
sinônimo: 
esteatose
local:
fígado é o órgão mais afetado: metabolismo de lipídio ocorre ali
hepatócitos e celulas miocárdicas
alterações intracelulares:
1. alteração na membrana plasmática 
com bolhas ou distorção das microvilosiddade e perda das adesões 
intercelulares
2. alterações mitocondriais
tumefação e presença de densidades amorfas ricas em fosfolipídios
3. dilatação do RE 
destacamento dos ribossomos e dissociação dos polissomos
4. alterações nucleares
condensação da cromatina 
5. citoplasmas
com massas fosfolipídicas = figuras de mielina ⇒ derivada de 
membranas celulares lesadas
consequência
morte do hepatócito → alteração na funçao do órgao → cirrose
principal causa da esteatose hepática
uso de bebidas alcolicas
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alterações metabólicas: diabetes
patogênese:
entrada excessiva de ácido graxo:
jejum, aumento de hormônio, aumento da ingesta
decrescimo da síntese proteica ou da ligação dos lipideos as proteinas
dorgas, agentes químicos, toxinas
diminuição do oxidação de acido graxos:
anemia, insuficiencia cardíaca
aumento da esterificação de ácido graxo para triglicerideo
álcool : hepatotoxina que faz a convesão para triglicerideo aumente 
aumento de triglicerídeo plasmáticos
diabetes
fisiopatologia:
Esteatose por hipóxia:
redução da síntese de Atp
aumento da síntese de acidos graxos → excesso de acetil Coa → 
diminuição do ciclo de krebs
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dificulta a síntese de lipídios complexos e diminui a utilização de 
acido graxos e triglicerídeos → acumúlo 
microscopia:
macrogotículas difusas
vacúolos 
Degeneração Hialina
depósito de proteínas 
sinonimo: 
hialimose
tipos
a. coagulação focal de proteínas celulares 
corpúsculos tipo 1
ex: degeneração cérea de Zenker e de Mararinos-Torres
Zenker:
em musculo esquelético (gastrocnemio e diafragma)
Magarino-Torres: 
miocárdio
Councilman-Rocha-Lima: febre amarela
Corpusculos de Russel :
em plasmócitos: agregação de globulinas tipo colar de pérolas, 
distende as cisternas do RER. 
esférico, vítrio, homgenico, acidófilo, birrefringente
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em salmonelose agudo, osteomielite crônico 
Corpúsculo de Mallory:
em hepatócitos 
filamentos ou massas eosinofílicas perinucleares 
complexo insolúvel de fosfolipídeos e lipoproteínas originando 
filamentos desordenados devido à alteralçõesno citoesqueleto 
em alcoolismo crônico, hepatite viral A e B
b. penetram no citoplasma atraves de pinocitose com precipitação ou 
coagulação das proteinas
corpúsculos de inclusão tipo 2
ex: tubulos contorcidos proximais, celulas da vilosidade
Classificação:
morfologia:
não é uma substância específica
aparência vítra, homogênea e eosinofílica de material proteináceo
intracelular
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extracelular
Acúmulo de colesterol e esteres de colesterol:
células fagociticas sobrecarregados com lipídios
aterosclerose: nas paredes arteriasi
vaso endurecido
estrias gordurosas 
ulcerassões
predispoe para formação de trombos
colágeno depositado nocsubcutâneo 
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xantomas: na parede gástrica
xontelasma: subcutâneo, pálpebra
colesterolose: mucosa da vesículo biliar
dentro do citoplasma
Alteração mucoide
mucina, muco depositado
em inflamações em mucosas, trato respiratório, digestório 
ex: mucocele: obstrução de ductos
algumas neoplasias também secretam muco: mama, ...
morfologia:
semelhante a muco (produto de secreção das glândulas)
produção:
celulas epiteliais: muco
celulas conjuntivo: mixóide
mixóide de tecido conjuntivo:
tumores: mixoma, neurofibroma, sarcoma
mixedeme (pele)
vasos (aneurisma, dissecante síndrome de Marfan)
lesão congênita, deficiência de colágeno 
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sinovial (articulações, cistos)
cistos com muco ⇒ cistos sinoviais
Lesão de isquemia e reperfusão
isquemia e hipóxia:
hipóxia: falta de oxigênio
produção de energia pela glicólise anaeróbica continua
isquemia: redução do fluxo sanguíneo 
causa: 
lesão guda
comprometimento dos substratos para a glicólise 
geração de energia anaeróbica tambpem cessa 
acúmulo de metabólicos
lesa mais rápido os tecidos
isquemia lesa mais rapidamente que a hipóxia
Hipóxia: 
alterações bioquímicas:
redução da geração de ATp intracelular → falhas
1. bombas de íons → tumefação celular e ao influxo de Ca
2. depleção dos estoques de glicogênio e acumulação de ácido lático → 
diminuição do pH intracelular
3. redução da síntese de proteínas
Isquemia:
principais alterações: 
diminuição de ATP
lesão mitocondrial e acúmulo de Ero
diminuição de ATP
falha nas bombas de ions
Lesões reversíveis, de isquemia e reperfusão 23
depleção de glicogênio e acúmulo de ácido lático
redução da síntese proteica
no coração: 
isquêmico, anêmico
pode tentar uma reperfusão → restauração das células
Lesão de Isquemia -Reperfusão
o que é: 
a restauração do fluxo sanguíneo para teciddos isquêmicos, mas não 
mortos, resulta em morte das células que nã estava, irreversivelmente 
lesadas
pode haver lesão irreversível 
mecanismos:
lesão por aumento de Ero pelas células endoteliais do parênquima e dos 
leucócitos infiltrantes (oxidases)
inflamação: influxo de leucócitos e proteinas plasmáticas
ativação do sistêma de complemento 
dentro da luz dos vasos os anios superóixdo estimulam agregação 
plaquetária 
alteração celular induzida pela isquemia reperfusão 
alteração do potencial de membrana
alteração da distribuição de ions → aumento da relação Ca/Na intracelular
edema celular
desorganização do citoesqueleto de órgão e tecidos
diminuição da fosfocreatina
acidose celular
Exemplo clínico:
arritmias de reperfusão 
terpia trombolítica
Lesões reversíveis, de isquemia e reperfusão 24
desobstrução das artérias
recanalização 
isquemia
formação do ácido lático
a reversibilidade pode acontecer
a dora da isquemia é pelo ácido lático
isquemia e reperfusão do SNC
AVE, trombo em carótidas 
TCE
isquemia de trato gatro intestinal
em idosos com doenças cardíacas ou aterosclerose
obstrução intestinal
cirurgias vasculares
choque hemorrágico
mecanismos alteração da barreira intestinal- bacteria: antindo a 
circulação sanguínea → sepse
efeitos da reperfusão: