Anticoagulantes, antiplaquetários e fibrinolíticos

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Antiplaquetários
Os inibidores da aglutinação plaquetária diminuem a formação de um coágulo rico em plaquetas ou diminuem
a ação dos sinais químicos promotores da aglutinação. Os inibidores da aglutinação de plaquetas podem
inibir a cicloxigenase-1 (COX-1) ou bloquear os receptores de GP IIb/IIIa ou ADP, interferindo, assim, no
sinal que promove a aglutinação plaquetária. Como essas substâncias têm diferentes mecanismos de ação,
efeitos sinérgicos ou aditivos podem ser obtidos quando fármacos de classes diferentes são associados.
Em suma, os antiplaquetários podem agir em três pontos:
1. Na Função plaquetária
2. Na ativação
3. Na agregação
Ácido acetilsalicílico
Mecanismo de ação: a estimulação das plaquetas por trombina, colágeno e ADP resulta na ativação das
fosfolipases de membrana das plaquetas que liberam ácido araquidônico dos fosfolipídeos. O ácido
araquidônico é convertido inicialmente em prostaglandina H2 pela COX-1 e essa é metabolizada em
tromboxano A2 que promove o processo de aglutinação. É aqui que age o AAS, inibindo a síntese de
tromboxano A2, por acetilação do resíduo serina no centro ativo da COX-1, inativando irreversivelmente a
enzima. isso desloca o equilíbrio dos mediadores químicos em favor dos efeitos antiaglutinantes da
prostaciclina,prevenindo a aglutinação plaquetária. O efeito inibitório é rápido, e a supressão da tromboxano
A2 e a consequente supressão da aglutinação das plaquetas induzida pelo AAS persistem por toda a vida
da plaqueta, que é de 7 a 10 dias aproximadamente. A administração repetida do AAS tem efeito
acumulativo na função das plaquetas. O AAS é o único fármaco antiplaquetário que inibe irreversivelmente a
função das plaquetas.
Usos terapêuticos: o aas é usado no tratamento profilático da isquemia cerebral transitória, para reduzir a
incidência de IAM recorrente e para diminuir a mortalidade nas situações de prevenção do IAM primário e
secundário.Ocorre inativação completa das plaquetas com 75 mg diários de AAS. A dose de AAS
recomendada vai de 50 a 375 mg/dia. No Brasil a dose mínima costuma ser o AAS infantil que tem 100mg ou
o tamponando que vende na farmácia e tem 51mg.
Pacientes que sentem muito mal estar gástrico podem fazer o uso após o almoço para reduzir esses
sintomas ou fazer uso retal.
Catarina Nykiel - MedManas
Farmacocinética: o aas é absorvido por difusão passiva e rapidamente hidrolisado em ácido salicílico no
fígado. O ácido salicílico é biotransformado no fígado, e parte é excretada inalterada com a urina. A meia-vida
do AAS varia de 15 a 20 minutos, e a do ácido salicílico é de 3 a 12 horas
Efeitos adversos: Dosagens mais altas de AAS aumentam sua toxicidade, bem como a probabilidade de
inibir também a produção de prostaciclina. O tempo de sangramento é alongado com o tratamento com AAS,
causando complicações que incluem aumento da incidência de acidente cerebral hemorrágico e sangramento
gastrintestinal (GI), especialmente com dosagens mais elevadas. Contraindicados em hipersensibilidade,
úlcera péptica ativa, discrasia sanguínea e hepatopatia grave.
Ele possui interação com metotrexato!!! diminui seu clearance e assim aumenta sua ação.
Ticlopidina, clopidogrel, prasugrel e ticagrelor
Ticlopidina, clopidogrel, prasugrel e ticagrelor são inibidores do receptor P2Y12 ADP, o que também
bloqueia a aglutinação das plaquetas.
Mecanismo de ação: esses fármacos inibem a ligação do ADP aos seus receptores nas plaquetas e, assim,
inibem a ativação dos receptores de GP IIb/IIIa necessários para que as plaquetas se liguem ao fibrinogênio e
umas às outras. Há um aumento do AMPc que inibe a fosfodiesterase e isso inibe a ativação da COX e
produção tromboxano e ligação ao GP IIb/IIIa. O ticagrelor se liga reversivelmente ao receptor P2Y12 ADP, os
demais são irreversíveis. A inibição máxima da aglutinação das plaquetas é obtida em 1 e 3 horas com
ticagrelor, 2 e 4 horas com prasugrel, 3 e 4 dias com ticlopidina e 3 e 5 dias com clopidogrel. Quando o
tratamento é suspenso, o sistema plaquetário necessita de tempo para recuperação.
Usos terapêuticos: o clopidogrel é aprovado para prevenção de eventos ateroscleróticos em pacientes com
IAM, AVE ou DAOP. A estrutura da ticlopidina é similar à do clopidogrel, mas devido às reações adversas
hematológicas, ela é preservada para pacientes intolerantes a outros tratamentos. O prasugrel é aprovado
para diminuir os eventos trombóticos cardiovasculares em pacientes com síndromes coronárias agudas. O
ticagrelor é aprovado para a prevenção do tromboembolismo arterial em pacientes com angina instável e IAM,
incluindo aqueles submetidos a ICP.
PS: há uma interação grande com IBP, não devendo ser usado ao mesmo tempo. Deve-se escolher outras
medicações de proteção da mucosa gástrica.
Farmacocinética: esses fármacos precisam de doses de carga para efeito antiplaquetário mais rápido.
Alimentos interferem com a absorção da ticlopidina, mas não com os demais. Após a ingestão oral, os
fármacos são extensamente ligados às proteínas plasmáticas. Eles sofrem biotransformação hepática pelo
sistema CYP450 a metabólitos ativos. A eliminação dos fármacos e seus metabólitos ocorrem por via renal e
fecal.
Efeitos adversos: pode haver prolongamento do tempo de sangramento. A ticlopidina é associada com
graves reações hematológicas que limitam seu uso, como granulocitose, agranulocitose, púrpura
trombocitopênica trombótica (PTT) e anemia aplástica.
Abciximabe, eptifibatida e tirofibana
Mecanismo de ação: o receptor GP IIB/IIIa desempenha papel fundamental na estimulação da aglutinação
das plaquetas. Ligando-se ao GP IIb/IIIa, o abciximabe bloqueia a ligação do fibrinogênio e do fator de von
Willebrand e, consequentemente, não acontece a aglutinação. Eptifibatida e tirofibana atuam de modo similar
ao abciximabe, bloqueando o receptor GP IIb/IIIa.
Usos terapêuticos: eles são administrados por via IV junto com heparina e AAS, como auxiliar para
prevenção de complicações cardíacas isquêmicas. O abciximabe também está aprovado para pacientes com
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angina instável que não respondem ao tratamento médico convencional quando a ICP é planejada para as
próximas 24 horas.
Farmacocinética: O abciximabe é administrado em bólus intravenoso (IV), seguido de infusão IV, alcançando
o pico de inibição das plaquetas em 30min. Após interromper a infusão do abciximabe, a função plaquetária
gradualmente retorna ao normal, com o efeito antiplaquetário persistindo entre 24 e 48 horas. Quando a
infusão IV de eptifibatida ou tirofibana é interrompida, ambos são rapidamente depurados do plasma. A
eptifibatida e seus metabólitos são excretados pelos rins. A tirofibana é excretada, principalmente inalterada,
pelos rins e nas fezes.
Efeitos adversos: o principal efeito adverso é o sangramento, especialmente se forem usados com
anticoagulantes.
Dipiridamol
É um vasodilatador coronário que aumenta os níveis intracelulares de AMPc, inibindo o
nucleotídeo cílico fosfodiesterase, resultando assim em redução da síntese de tromboxano A2. Ele pode
potencializar o efeito da prostaciclina no antagonismo da adesividade das plaquetas e, assim, diminuir sua
aderência às superfícies trombogênicas.
O dipiridamol é usado para prevenção de AVEs e geralmente é administrado com AAS. O dipiridamol
tem biodisponibilidade variável por administração oral e liga-se extensamente às proteínas. Sofre
biotransformação hepática, por glicuronidação, e é excretado principalmente com as fezes.
Pacientes com angina instável não usam dipiridamol devido à sua propriedade vasodilatadora, o que
pode agravar a isquemia (fenômeno do roubo coronário). O dipiridamol comumente causa cefaleia e pode
causar hipotensão ortostática (especialmente na administração IV).
Cilostazol
É um antiplaquetário oral que tem atividade vasodilatadora também. O cilostazol e seus metabólitos
ativos inibem a fosfodiesterase tipo III que previne a degradação do AMPc, aumentando, assim, os seus
níveis nas plaquetas e nos tecidos vasculares. O aumento nos níveis de AMPc nas plaquetase nos vasos
previne a aglutinação das plaquetas e promove a vasodilatação, respectivamente. O cilostazol altera de
modo favorável o perfil lipídico, causando diminuição nos triglicerídeos plasmáticos e aumentando a
lipoproteína de alta densidade colesterol (HDL).
É um medicamento que está aprovado para redução dos sintomas da claudicação intermitente.
É extensamente biotransformado no fígado pelas isoenzimas CYP3A4, CYP2C19 e CYP1A2. Como
tal, esse fármaco tem várias interações farmacológicas que exigem modificação da dosagem. A via primária
de eliminação é renal. Os efeitos adversos mais comuns são cefaleia e sintomas GI. Os inibidores da
fosfodiesterase tipo III aumentam a mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca avançada.
Anticoagulantes
O processo de coagulação que gera trombina consiste em duas vias inter-relacionadas: os sistemas
extrínseco e intrínseco. O sistema extrínseco inicia com ativação do fator de coagulação VII pelo fator
tecidual (também denominado tromboplastina). Esse fator tecidual é uma proteína de membrana que
normalmente é separada do sangue pelas células endoteliais que revestem os vasos. Contudo, em resposta a
uma lesão no vaso, o fator tecidual fica exposto ao sangue. Ali, ele pode se ligar e ativar o fator VII, iniciando
a via extrínseca. O sistema intrínseco é iniciado pela ativação do fator de coagulação XII, e isso acontece
quando o sangue entra em contato com o colágeno na parede lesada de um vaso sanguíneo.
Os anticoagulantes inibem a ação dos fatores de coagulação (p. ex., heparina) ou interferem
com a síntese dos fatores de coagulação (p. ex., antagonistas da vitamina K, como a varfarina). Juntos
com os trombolíticos e antiagregantes, as três classes de fármacos são empregados no tratamento de
disfunções da homeostasia.
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Antagonistas da vitamina K (cumarínicos) - VARFARINA
Mecanismo de ação: esses medicamentos vão agir em cima dos fatores dependentes da vitamina K que são
o II, VII, IX, e X + proteínas C e S. A forma da vitamina K que eles precisam é a reduzida e por isso
precisamos da enzima Vit K redutase que é inibida pela varfarina.
Usos terapêuticos: indicada: na prevenção e no tratamento de TVP e TEP; na prevenção de AVE em
paciente com/sem FA e/ou válvulas cardíacas prostéticas; na deficiência de proteína C e S; na síndrome
antifosfolipídica; na profilaxia de TVP após procedimentos cirúrgicos ortopédicos ou ginecológicos
Farmacocinética: possui meia vida de 20-60h mas fica no corpo por até 2 dias, sua excreção é por
metabólitos inativos na urina e fezes. Pode haver interação com alimentação, o estômago cheio absorve
menos e por isso deve ser tomado longe das refeições (10 ou 16h) e reduzir a alimentação de comidas
ricas em vit K como folhas verdes escuras ou comer a mesma quantidade para não errarmos na hora de
medir o INR. Outro fator é a enzima CYP2C9, medicamentos que a aumentam como barbitúricos e
carbamazepina podem reduzir sua ação pois a consomem.
Efeitos adversos: pode haver hipersensibilidade nas mutações das enzimas que metabolizam a varfarina.
Outro efeito é o sangramento e é preciso fazer o controle de INR desse paciente, todas as provas de
coagulação podem ser modificadas, mas a de maior especificidade é o tempo de protrombina. Pode ocorrer
também necrose cutânea. O objetivo de seu tratamento é manter, para a maioria dos pacientes, um INR entre
2 e 3. Com exceção dos pacientes que possuam válvulas mecânicas, em que seu INR deve estar entre 2,5 e
3,5.
Heparina
A heparina é um anticoagulante injetável de ação rápida, usado para interferir agudamente na formação de
trombos. Ela normalmente está presente junto com a histamina em mastócitos e no caso da sintética, ela é
retirada dos mastócitos da mucosa intestinal suína. As HBPMs são compostos heterogêneos com cerca de
um terço do tamanho da heparina não fracionada e sua descoberta levou ao isolamento da enoxaparina.
Mecanismo de ação: a heparina atua em vários alvos moleculares, mas seu efeito anticoagulante é
consequência da ligação com a antitrombina III, com a rápida inativação subsequente dos fatores de
coagulação. A antitrombina III é uma α-globulina que inibe serinoproteases da trombina (fator IIa) e fator
Xa. Na ausência de heparina, a antitrombina III interage lentamente com a trombina e o fator Xa. Quando a
heparina se liga à antitrombina III, ocorre uma alteração conformacional que catalisa a inibição da
trombina cerca de mil vezes. As HBPMs complexam com a antitrombina III e inativam o fator Xa (incluindo o
localizado nas superfícies das plaquetas), mas não se ligam tão avidamente à trombina.
Usos terapêuticos: a heparina e a HBPMs limitam a expansão dos trombos, prevenindo a formação de
fibrina. Esses fármacos são usados no tratamento do tromboembolismo venoso agudo. A heparina e as
HBPMs são usadas também na profilaxia da trombose venosa pós-cirúrgica em pacientes que serão
operados (p. ex., substituição de bacia) e naqueles com IAM. A heparina e as HBPMs são os anticoagulantes
de escolha para o tratamento da gestante, pois não atravessam a placenta, devido ao grande tamanho e à
carga negativa. As HBPMs não exigem a mesma monitoração intensa que a heparina, poupando custos
laboratoriais e tempo de enfermagem. Essas vantagens tornam as HBPMs úteis para pacientes
hospitalizados e ambulatoriais.
Farmacocinética: precisa ser adm por via subcutânea (HBPMs) ou IV (heparina), pois não atravessa
membranas com facilidade. A heparina com frequência é administrada por via IV em bólus para obter
anticoagulação imediata. Isso é seguido de doses menores ou infusão contínua de heparina, titulando a dose
de forma que o tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPa) seja 1,5-2,5 vezes o do controle normal.
Normalmente, não é preciso monitorar os valores de coagulação com as HBPMs, mas em obesos, gestantes
e pacientes com IR, deve-se monitorar o nível de fator Xa.
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Efeitos adversos: o principal é o sangramento. É necessária uma monitoração cuidadosa do paciente e das
variáveis laboratoriais para minimizar sangramentos. O sangramento excessivo pode ser controlado
interrompendo o uso da heparina ou administrando sulfato de protamina (1 mg para cada 100 unidades
de heparina administrada). As preparações de heparina são obtidas de suínos e, assim, podem ser
antigênicas. Possíveis reações adversas incluem calafrios, febre, urticária e choque anafilático. A
trombocitopenia induzida por heparina (TIH) é uma condição grave na qual o sangue circulante tem uma
quantidade anormalmente baixa de plaquetas e traz risco de embolismo venoso e arterial, nesses casos, ela
deve ser interrompida.
Argatrobana
Esse anticoagulante é um inibidor de trombina, sendo usado na prevenção de trombose em pacientes com
trombocitopenia induzida por heparina (TIH) e em pacientes submetidos à intervenção coronária percutânea
(ICP). Ao ser optado esse tratamento, devemos monitorar o TTPa, hemoglobina e hematócrito do paciente.
Farmacocinética: é biotransformado por via hepática, podendo ser usado em pacientes com disfunção renal
por seus metabólitos não serem nefrotóxicos. No entanto, deve ser usado com cautela em pacientes com
insuficiência hepática!! Possui uma meia vida de até 50 min e seu principal efeito adverso é a possibilidade de
sangramento.
Bivalirudina e desirudina
São análogos a hirudina, um inibidor da trombina derivado da saliva de sanguessugas. Assim, atuam como
inibidores reversíveis diretos seletivos das trombinas, agindo tanto nos centros catalíticos dessas
enzimas livres, como naquelas ligadas ao coágulos. Por inibirem a trombina, acabam aumentando o TTPa,
sendo recomendado sua monitorização. São administrados por via IV.
!!! A bivalirudina é uma alternativa à heparina em pacientes que são submetidos a intervenção coronária
percutânea que tenha risco de ter TIH. Geralmente, tem meia-vida de 25 minutos, necessitando de ajuste em
dosagem se o paciente apresentar disfunção renal.
Já a desirudina é indicada como prevenção de TVP em pacientes acamadosapós cirurgia de
substituição de bacia.
Fondaparinux
Trata-se de um pentassacarídeo sintético derivado da heparina, que promove uma interação seletiva entre a
antitrombina e o fator Xa, inativando este último. Estudos iniciais indicam que sua eficácia no TEP
provavelmente é semelhante à da HNF, constituindo uma alternativa viável. Suas principais vantagens são:
1. Não causa HIT
2. Uso subcutâneo
3. Não precisa de monitoração laboratorial
ATENÇÃO: NÃO existe antígeno contra essa molécula.
É administrado por via SC e tem farmacocinética previsível. Possui meia vida de 17-21hrs e é eliminada
praticamente inalterada por via urinária. Seus efeitos adversos são sangramento e trombocitopenia (menos
preocupante que a causada por heparina). É contraindicado em pacientes submetidos a uma punção lombar
ou cirurgia de medula espinhal.
Dabigratana
Mecanismo de ação: É um anticoagulante inibidor direto da trombina de ação lenta, aumentando a
velocidade de ação inibitória da antitrombina III na trombina livre e na ligada ao coágulo.
Uso terapêutico: Seu uso terapêutico é recomendado na profilaxia de AVE e tromboembolismo nos
pacientes com fibrilação atrial não valvar. É uma alternativa à enoxaparina na profilaxia de trombose em
cirurgia ortopédicas por possuir farmacocinética previsível, não precisando de monitorização.
Farmacocinética: É administrado por via oral e é bastante hidrolisado, sendo necessário ser ingerido com
cápsulas para evitar a redução na potência. É bastante absorvido pelo trato GI e em pH ácido (o uso de
inibidor de bomba de próton pode reduzir sua absorção), na sua forma pró-fármaco (etexilato de dabigatrana),
não havendo interação com alimentos. Sua ação tem início após 2 horas e meia-vida de 12 a 17 horas. Sua
eliminação é, predominantemente, pelo rim.
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Efeitos adversos: hemorragia, dispepsia, dor abdominal, esofagite. As contraindicações são pacientes com
válvulas cardíacas mecânicas. Deve-se ter cautela com seu uso, principalmente em pacientes com
insuficiência renal, pois há, neles, um maior risco de sangramento.
Rivaroxabana e apixabana
Mecanismo de ação: ambos são inibidores do fator Xa, se ligando ao centro ativo dessa enzima e impedindo
a conversão de protrombina em trombina.
Farmacocinética: O rivaroxabano é recomendado para a profilaxia tromboembólica (TEP, TVP e AVE) em
pacientes com fibrilação atrial não valvar. É bem absorvido pelo trato GI, principalmente quando há ingestão
de alimento, se ligando facilmente à proteína plasmática, sendo biotransformado por via hepática, formando
metabólitos inativos que serão eliminados pela urina e fezes. Cerca de 1/3 do medicamento original é
excretado via urinária.
Efeitos adversos: hemorragia. As contraindicações são pacientes com válvulas cardíacas mecânicas.
Deve-se ter cautela com seu uso, principalmente em pacientes com insuficiência renal, pois há, neles, um
maior risco de sangramento.
Controle laboratorial dos anticoagulantes
O TP, por avaliar os fatores da via extrínseca da coagulação, é o teste de escolha para a monitorização dos
anticoagulantes orais. Porém, a utilização não apresenta uniformidade, ou seja, para atingir o nível
terapêutico ideal, baseado em resultados variados do TP, eram necessárias doses cada vez mais elevadas de
varfarina, o que aumentava o sangramento e isso estava associado à monitorização realizada em laboratórios
que utilizavam tromboplastina de baixa sensibilidade. Para melhorar isso, foi criado o INR (índice de
normatização internacional).
● Heparinas
As heparinas não-fracionadas são amplamente utilizadas no tratamento de tromboembolismo venoso, e a
dose é monitorizada pelo teste TTPa. Os laboratórios adotaram um intervalo terapêutico de relação (paciente
e normal) do TTPa de 1,5 a 2,5.Já as heparinas fracionadas, ou de baixo peso molecular, quando se
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complexam à AT, inibem diretamente o fator X ativado (Xa). Com isso, o teste cromogênico específico para
detecção do anti-Xa, adicionando fator Xa e AT, que se complexam com a heparina plasmática.
- Trombocitopenia induzida por heparina
A trombocitopenia induzida pela heparina (HIT) é definida com a diminuição da contagem de plaquetas
seguida da exposição à heparina. Pode se manifestar de duas formas:
1. Tipo I: benigno, não associado ao risco trombótico, com mecanismo ainda desconhecido.
Provavelmente, é relacionado a efeito antiagregante de origem não-imune que, com a retirada da
heparina, rapidamente (cerca de dois dias) faz com que as plaquetas retornem aos valores normais.
2. Tipo II: é mediado por anticorpos e está associado a risco trombótico. O desencadeamento da HIT
tipo II se dá pela produção de anticorpos da classe IgG contra o complexo PF4-heparina. O
imunocomplexo IgGheparina-PF4 se liga à superfície de outras plaquetas induzindo a ativação e
agregação dessas células.
Diagnóstico: plaquetopenia com contagem de 50% abaixo do basal, exclusão de outras causas de
plaquetopenia e recuperação do número de plaquetas após retirada da heparina. O diagnóstico laboratorial é
baseado na presença de anticorpos por meio de testes funcionais e imunológicos.
Trombolíticos
A terapia fibrinolítica, também conhecida como terapia trombolítica, é um meio importante para o
estabelecimento da reperfusão. É usada para degradar coágulos sanguíneos formados agudamente pela
ativação do plasminogênio, resultando na formação de plasmina, sendo esta a responsável pela clivagem das
ligações peptídicas das fibrinas, causando dissolução do trombo.
● Indicações
1. Infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST: deve ser instituída dentro de
24h
2. AVE isquêmico
3. TEP e TVP
● Mecanismos de ação dos fibrinolíticos
As drogas dissolvem os trombos pela ativação do plasminogênio, formando uma produto clivado, a plasmina.
A plasmina é uma enzima proteolítica capaz de clivar as ligações peptídicas existentes entre as moléculas
de fibrina, degradando os coágulos sanguíneos.
● Drogas
- Ativadores do plasminogênio tecidual (t-PA)
Trata-se de um ativador do plasminogênio fraco na ausência de fibrina. Ele liga-se a fibrina através de locais
de ligação de lisina na sua extremidade aminoterminal e ativa o plasminogênio ligado mais rápido do que
seria se fosse fisiologicamente.
1. Alteplase: é a droga mais utilizada e é indicada em caso de infarto com supra, AVE e TEP. É uma
droga endovenosa com tempo de meia vida que varia de 3 a 4min.
2. Tenecteplase: é mais seletivo para fibrina e tem uma resistência 80x maior de ser inibido pelo PAI-1
do que a alteplase. O seu uso é indicado apenas nos casos de IAMCSSST.
3. Reteplase: variante mutante por deleção do t-PA. NÃO é disponível no Brasil. Seu uso está indicado
nos casos de IAMCSSST e TEP. A reteplase tem menor seletividade pela fibrina e apresenta um
tempo de meia-vida maior que a alteplase. Tem potência de ação mais elevada e age mais
rapidamente que o t-PA.
- Estreptoquinase: este complexo determina uma alteração de configuração que expõe o local ativo no
plasminogênio, formando a plasmina livre. Seu uso é indicado nos casos de IAMCSST e em casos
graves de TEP. O uso desta droga promove aumento do TTPa, dificultando o ajuste de doses da
heparina convencional. USO PROSCRITO NO SUS.
- Uroquinase: Seu uso é indicado apenas nos casos de TEP. A administração é endovenosa. Seu
custo é muito elevado, NÃO é disponibilizada pelo SUS.
Catarina Nykiel - MedManas