Anticoagulantes

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RESUMO – LPI MÓDULO 16 – PERDA DE 
SANGUE 
 
 
Introdução 
 
Os anticoagulantes são usados tanto para prevenção 
quanto para tratamento de doenças trombóticas; 
Existem 4 classes de anticoagulantes: varfarina, 
heparinas não fracionada e de baixo peso molecular, 
inibidores seletivos do fator Xa e inibidores diretos 
da trombina; 
Os anticoagulantes são dirigidos para vários 
fatores na cascata de coagulação, interrompendo, 
assim, a cascata e impedindo a formação de uma 
rede de fibrina estável (tampão hemostático 
secundário); 
Em decorrência dos mecanismos de ação desses 
fármacos, o sangramento constitui um efeito 
adverso comum a todos eles. 
 
Varfarina 
 
Os anticoagulantes cumarínicos devem sua ação à 
habilidade de antagonizar a função de cofator da 
vitamina K; 
• O único anticoagulante cumarínico 
terapeuticamente relevante é a varfarina; 
• Ela era inicialmente usada como raticida; 
A INR é o padrão pelo qual a atividade 
anticoagulante da varfarina é monitorada; 
• O objetivo do tratamento com varfarina é 
uma INR de 2-3 para a maioria das 
indicações e INR de 2,5-3,5 para algumas 
válvulas mecânicas e outras indicações; 
• É importante que a INR seja mantida dentro 
da faixa ideal o máximo possível, podendo 
ser necessário monitorar com frequência; 
 
A varfarina atua sobre a via de carboxilação, não 
por meio da inibição direta da carboxilase, mas pelo 
bloqueio da epóxido redutase que medeia a 
regeneração da vitamina K reduzida; 
Como a depleção da vitamina K reduzida no fígado 
impede a reação de γ-carboxilação necessária para a 
síntese de fatores da coagulação biologicamente 
ativos, o início de ação dos anticoagulantes orais 
acompanha a meia-vida desses fatores da 
coagulação na circulação; 
• Dos quatro fatores da coagulação afetados 
(II, VII, IX e X), o fator VII é o de meia-vida 
mais curta (6 h); 
• Por isso, o efeito de uma única dose de 
varfarina não se manifesta durante um 
período de aproximadamente 18 a 24 h (i. e., 
3 a 4 meias-vidas do fator VII); 
• Essa ação tardia constitui uma 
propriedade farmacológica que diferencia 
a varfarina de todas as outras; 
Evidências de estudos a longo prazo sobre uso de 
rodenticidas e anticoagulantes respaldam que a 
epóxido redutase é o alvo molecular da ação dos 
anticoagulantes orais; 
• Foi observado também que uma pequena 
parte da população é geneticamente 
resistente à varfarina, por mutações no gene 
da epóxido redutase; 
• Esses pacientes necessitam de 10 a 20x a 
dose habitual de varfarina para obter o efeito 
anticoagulante desejado; 
Frequentemente, a varfarina é usada para completar 
um ciclo de anticoagulação iniciado com heparina, 
bem como para evitar a ocorrência de trombose em 
pacientes predispostos; 
A biodisponibilidade da varfarina administrada por 
via oral é de quase 100%, e os níveis sanguíneos 
alcançam seu valor máximo dentro de 0,5 a 4 h após 
a administração do fármaco; 
• No plasma, 99% da varfarina racêmica estão 
ligados à proteína plasmática (albumina); 
A varfarina apresenta meia-vida relativamente 
longa (cerca de 36 h); 
O fármaco é hidroxilado pelo sistema do 
citocromo P450 do fígado a metabólitos inativos, 
que são eliminados na urina; 
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É necessário considerar cuidadosamente as 
interações medicamentosas em pacientes usuários 
de varfarina; 
• Por se ligar à albumina no plasma, seu uso 
com outros fármacos que se ligam à 
albumina pode aumentar as concentrações 
plasmáticas livres de ambos os fármacos; 
• Além disso, como ela é metabolizada pelo 
citocromo P450, seu uso com fármacos que 
induzem esse sistema enzimático ou 
competem com ele pode afetar as 
concentrações de ambos os fármacos; 
Entre os efeitos adversos da varfarina, o 
sangramento constitui o efeito tóxico mais grave e 
previsível; 
• Fazemos interrupção do fármaco em 
pacientes com episódios repetidos de 
sangramento com concentrações 
terapêuticas do fármaco; 
No caso de hemorragia grave, os pacientes devem 
receber imediatamente plasma fresco congelado, 
que contêm os fatores da coagulação II, VII, IX e 
X biologicamente funcionais; 
A varfarina nunca deve ser administrada a 
mulheres grávidas, pois o fármaco pode 
atravessar a placenta e causar distúrbio 
hemorrágico no feto; 
• Além disso, os recém-nascidos expostos à 
varfarina in utero podem apresentar vários 
defeitos congênitos, caracterizados por 
formação óssea anormal (algumas 
proteínas da matriz óssea são γ-
carboxiladas); 
Raramente, a varfarina provoca necrose da pele 
por trombose disseminada na microvasculatura; 
O fato de a varfarina ter a capacidade de causar 
trombose pode parecer paradoxal!!!!! 
Mas precisamos lembrar de que, além de inibir a 
síntese dos fatores da coagulação II, VII, IX e X, 
a varfarina também impede a síntese das proteínas 
C e S, que são anticoagulantes naturais; 
Como a varfarina apresenta índice terapêutico 
estreito e participa em numerosas interações 
medicamentosas, é preciso monitorar 
regularmente (cada 2 a 4 sem.) o efeito 
farmacodinâmico da terapia crônica com varfarina; 
• O monitoramento é feito mais facilmente 
com o tempo de protrombina (TP), que é 
um teste simples das vias extrínseca e 
comum da coagulação; 
• Nesse teste, usamos o plasma do paciente na 
tromboplastina, e determina-se o tempo 
decorrido na formação de um coágulo de 
fibrina; 
• A varfarina prolonga o TP principalmente 
porque ela diminui a quantidade de fator 
VII no plasma; 
o O fator VII é o fator da coagulação 
dependente de vitamina K que tem 
meia-vida mais curta.; 
A determinação do TP foi padronizada no mundo 
inteiro e é expressa como razão normalizada 
internacional (INR) do tempo de protrombina entre 
a amostra do paciente e uma amostra de controle; 
• A fórmula para calcular a INR é a seguinte: 
𝐼𝑁𝑅 = 
𝑇𝑃𝑝𝑎𝑐𝑖𝑒𝑛𝑡𝑒
𝑇𝑃𝑐𝑜𝑛𝑡𝑟𝑜𝑙𝑒
; 
 
Heparinas 
 
A heparina é um mucopolissacarídio sulfatado 
armazenado nos grânulos secretores dos 
mastócitos que tem elevada carga negativa; 
As heparinas comerciais foram classificadas em 
heparina não fracionada (HNF) e heparina de 
baixo peso molecular (HBPM); 
• A HNF, é preparada do pulmão bovino e 
mucosa intestinal suína e apresenta peso 
molecular entre 5 a 30 kDa; 
• As HBPM são preparadas da heparina 
padrão por meio de cromatografia por 
filtração em gel, e seus pesos moleculares 
variam de 1 a 5 kDa; 
O mecanismo de ação da heparina depende da 
presença de um inibidor específico da protease 
plasmática, a antitrombina III; 
• A antitrombina III é uma designação 
incorreta, já que, além de inativar a 
trombina, a antitrombina III inativa outras 
serina proteases, como os fatores IXa, Xa, 
XIa e XIIa, sendo que ela é considerada uma 
“armadilha suicida” para essas serina 
proteases; 
• Quando uma protease entra em contato com 
a antitrombina III, o resíduo de serina da 
protease ataca uma ligação peptídica Arg-
Ser no sítio reativo da antitrombina, que 
causa a uma ligação éster covalente entre o 
resíduo de serina na protease e o resíduo de 
arginina na antitrombina III; 
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• Isso resulta na formação de um complexo 
estável entre a protease e antitrombina, que 
impede qualquer participação subsequente 
da protease na cascata de coagulação; 
A heparina desempenha duas funções fisiológicas 
importantes: 
• Atua como uma superfície catalítica à qual 
se ligam tanto a antitrombina III quanto as 
serina proteases; 
• Induz uma mudança de conformação na 
antitrombina III, que torna o sítio reativo 
dessa molécula mais acessível ao ataque da 
protease; 
A primeira etapa da reaçãoenvolve a ligação da 
heparina de carga negativa a uma região rica em 
lisina (carga positiva) na antitrombina III; 
• Ou seja, a interação entre a heparina e a 
antitrombina III é, em parte, eletrostática; 
Durante a reação de conjugação entre a protease e a 
antitrombina, a heparina pode ser liberada da 
antitrombina III, ficando disponível para catalisar 
outras interações protease-antitrombina III, ou seja, 
a heparina não é consumida nessa reação; 
• Entretanto, na prática, a elevada carga 
negativa da heparina frequentemente faz 
com que ela permaneça ligada 
eletrostaticamente a uma dessas 
moléculas; 
Para catalisar de modo mais eficiente a inativação da 
trombina pela antitrombina III, uma molécula de 
heparina precisa se ligar ao mesmo tempo à 
trombina e à antitrombina; 
• Por outro lado, para catalisar a inativação do 
fator Xa pela antitrombina III, a molécula de 
heparina precisa ligar-se apenas à 
antitrombina, ao mesmo tempo que ocorre a 
mudança de conformação da antitrombina 
III; 
Por isso, as HBPM, catalisam de modo eficiente a 
inativação do fator Xa pela antitrombina III, 
porém catalisam menos eficientemente a 
inativação da trombina pela antitrombina III (pelo 
baixo peso molecular); 
Em contrapartida, a HNF tem um comprimento 
suficiente para se ligar simultaneamente à trombina 
e à antitrombina III, e, assim, catalisar de modo 
eficiente a inativação tanto da trombina quanto 
do fator Xa pela antitrombina III; 
• A HBPM apresenta uma atividade anti-Xa 
3x maior que a heparina não fracionada; 
• Ou seja, a HBPM é um agente terapêutico 
mais seletivo que a HNF; 
As heparinas são utilizadas para a profilaxia e para 
o tratamento das doenças tromboembólicas; 
• Tanto a HNF quanto a HBPM são usadas 
para impedir a propagação da doença 
tromboembólica estabelecida, como a TVP 
e a EP; 
Para a profilaxia contra a trombose, as heparinas 
são administradas em doses muito mais baixas que 
as indicadas para o tratamento da doença 
tromboembólica estabelecida; 
• Como a cascata de coagulação enzimática 
funciona como um sistema de amplificação 
(1 unidade de fator Xa gera 40 unidades de 
trombina), a administração de quantidades 
pequenas de heparina na primeira geração 
do fator Xa é altamente efetiva; 
Como as heparinas tem altas cargas negativas, elas 
não atravessam o epitélio do TGI; 
• Por isso, a heparina precisa ser administrada 
por via parenteral (IV ou subcutânea); 
• A HNF é muito usada em associação com 
antiplaquetários no tratamento das 
síndromes coronarianas agudas; 
É importante fazer o monitoramento do tratamento 
com HNF para manter o efeito anticoagulante dentro 
da faixa terapêutica, já que seu principal efeito 
adverso é o sangramento; 
• Em geral, o monitoramento é efetuado com 
o teste do tempo de tromboplastina 
parcial ativada (TTPa), que é um teste 
simples que avalia as vias intrínseca e 
comum da coagulação; 
• Nele, acrescentamos uma amostra do 
plasma do paciente a um excesso de 
fosfolipídio, e ocorre formação de fibrina 
em taxa normal somente se os fatores das 
vias intrínseca e comum estiverem presentes 
em níveis normais; 
• Grandes quantidades de HNF no plasma 
prolongam o tempo necessário de formação 
de um coágulo de fibrina; 
Além disso, uma pequena fração de pacientes 
tratados com heparina desenvolve trombocitopenia 
induzida por heparina (TIH) (+ comum com a HNF); 
• Nessa síndrome, os pacientes produzem 
anticorpos dirigidos contra um hapteno 
criado quando as moléculas de heparina 
ligam-se à superfície das plaquetas; 
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• Na TIH tipo 1, as plaquetas recobertas por 
anticorpos são removidas da circulação, e a 
contagem plaquetária diminui em 50 a 75% 
dentro de aproximadamente 5 dias durante o 
tratamento com heparina; 
• A TIH tipo 1 é transitória e rapidamente 
reversível com a interrupção da heparina; 
• Entretanto, na TIH tipo 2, os anticorpos 
induzidos por heparina não apenas são 
dirigidos contra as plaquetas, mas também 
atuam como agonistas para ativar as 
plaquetas, resultando em agregação 
plaquetária, lesão endotelial e trombose 
potencialmente fatal; 
Enoxaparina, dalteparina e tinzaparina são 
heparinas fracionadas de baixo peso molecular; 
• Lembrando que elas são relativamente 
seletivas para a atividade anti-Xa; 
• Todas as HBPM são aprovadas para uso em 
prevenção e tratamento de trombose venosa 
profunda; 
• Além disso, enoxaparina e dalteparina são 
usadas no tratamento do IAM e como 
adjuvantes na intervenção coronariana 
percutânea; 
As HBPM apresentam índice terapêutico mais alto 
que o da HNF, particularmente quando utilizadas 
para profilaxia; 
• Por esse motivo, não é geralmente 
necessário monitorar os níveis sanguíneos 
de atividade das HBPM; 
• A medição do efeito anticoagulante das 
HBPM exige um ensaio especializado para 
a atividade de antifator Xa; 
Como as HBPM são excretadas pelos rins, é preciso 
ter cuidado para evitar uma anticoagulação 
excessiva em pacientes com insuficiência renal; 
 
Fondaparinux 
 
O fondaparinux é um pentassacarídio sintético que 
tem uma sequência de 5 carboidratos, importantes 
para a ligação à antitrombina III e para induzir a 
mudança de conformação da antitrombina para sua 
conjugação com fator Xa; 
Por isso, ela é um inibidor indireto específico do 
fator Xa, com atividade anti-IIa (antitrombina) 
insignificante; 
O fondaparinux foi aprovado para prevenção e 
tratamento de TVP e está disponível como injeção 
subcutânea para administração 1 vez/dia; 
É excretado pelos rins e não deve ser 
administrado em pacientes com insuficiência 
renal; 
 
Inibidores diretos da trombina 
 
Conforme discutido, a trombina desempenha 
diversos papéis fundamentais no processo 
hemostático; 
Entre outros efeitos, esse fator da coagulação: 
• Converte proteoliticamente fibrinogênio em 
fibrina; 
• Ativa o fator XIII, que se liga a polímeros 
de fibrina por ligações cruzadas, formando 
um coágulo estável; 
• ativa as plaquetas; 
• induz a liberação de PGI2, t-PA e PAI-1 
pelo endotélio; 
Por isso, os inibidores diretos da trombina exercem 
efeitos profundos sobre a coagulação; 
Os inibidores diretos da trombina atualmente 
aprovados incluem lepirudina, desirudina, 
bivalirudina, argatrobana e dabigatrana; 
Esses agentes são inibidores específicos da 
trombina, com atividade de antifator Xa 
insignificante; 
A lepirudina, um polipeptídio derivado da proteína 
hirudina da sanguessuga medicinal, é o protótipo 
dos inibidores diretos da trombina; 
• Durante muitos anos, os cirurgiões usavam 
sanguessugas medicinais para evitar a 
trombose nos vasos de dedos reimplantados; 
A lepirudina liga-se com alta afinidade a dois sítios 
na molécula de trombina – o sítio ativo 
enzimático e o “exossítio”, uma região da proteína 
trombina que orienta substratos proteicos; 
• A ligação da lepirudina à trombina impede 
a ativação de fibrinogênio e fator XIII 
mediada pela trombina; 
A lepirudina é um anticoagulante altamente 
efetivo, uma vez que tem a capacidade de inibir a 
trombina tanto livre quanto ligada à fibrina nos 
coágulos em formação; 
Sua ligação à trombina é irreversível; 
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Seu uso foi aprovado no tratamento da 
trombocitopenia induzida por heparina; 
A lepirudina, que apresenta meia-vida curta, está 
disponível por via parenteral e é excretada pelos 
rins; 
Pode ser administrada com relativa segurança a 
pacientes com insuficiência hepática; 
À semelhança de todos os inibidores diretos da 
trombina, o sangramento é o principal efeito 
adverso da lepirudina, e deve ser feito um 
monitoramento rigoroso do tempo de coagulação; 
Outra formulação da hirudina, a desirudina, foiaprovada para a profilaxia contra a TVP em 
pacientes submetidos à substituição de quadril; 
A bivalirudina é um peptídio sintético de 20 
aminoácidos que também se liga tanto ao sítio ativo 
quanto ao exossítio da trombina; 
• A trombina cliva lentamente a ligação 
arginina-prolina na bivalirudina, 
resultando em sua reativação; 
A bivalirudina foi aprovada para anticoagulação 
em pacientes submetidos a angiografia e 
angioplastia coronarianas; 
• Ele é excretado pelos rins e apresenta 
meia-vida curta (25 min); 
A dabigatrana, um inibidor direto da trombina 
disponível por via oral, foi recentemente aprovada 
para prevenção de tromboembolia em pacientes 
com fibrilação atrial não valvar; 
A dabigatrana é um profármaco metabolizado para 
uma espécie ativa que se liga competitivamente ao 
sítio ativo da trombina; 
• Como outros anticoagulantes, a dabigatrana 
pode causar sangramento significativo; 
• Uma vantagem é que não há necessidade 
de monitorar os níveis plasmáticos de 
dabigatrana; 
 
Rivaroxabana e apixabana 
 
Rivaroxabana e apixabana são inibidores do 
fator Xa, de uso oral; 
Ambos se ligam ao centro ativo do fator Xa, 
prevenindo, assim, sua habilidade de converter 
protrombina em trombina; 
Rivaroxabana é aprovado para o tratamento e a 
prevenção da TVP, do EP e do acidente vascular 
em fibrilação atrial não valvar; 
Apixabana é usada para prevenção do AVE na 
fibrilação atrial não valvar; 
Ambos os fármacos são adequadamente 
absorvidos por administração oral e amplamente 
ligados a proteínas; 
O alimento pode aumentar a absorção de 
rivaroxabana, que é biotransformada pelas 
isoenzimas CYP3A4/5 e CYP2J2 a metabólitos 
inativos; 
Cerca de um terço do fármaco é excretado 
inalterado na urina, e os metabólitos inativos são 
excretados na urina e nas fezes; 
A apixabana é biotransformada primariamente 
pela CYP3A4, ao passo que as enzimas CYP1A2, 
CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2J2 são vias 
metabólicas menores – aproximadamente 27% é 
excretado por via renal; 
Comparados com a varfarina, rivaroxabana e 
apixabana têm menos interações farmacológicas; 
Não há exigências de monitoração laboratorial 
para ambas; 
O sangramento é o efeito adverso mais grave dos 
inibidores do fator Xa; 
• Não há antídoto disponível para reverter a 
hemorragia causada por eles; 
Ambos são eliminados por via renal; 
Função renal insuficiente pode prolongar o efeito 
desses fármacos e, assim, aumentar o risco de 
hemorragia; 
• Nenhuma das duas devem ser usadas em 
disfunção renal grave (depuração de 
creatinina menor do que 15 mL/min); 
A interrupção abrupta deve ser evitada;