Classes de fármacos anticoagulantes, antiplaquetários e fibrinolíticos - mecanismo de ação, indicações clínicas e principais efeitos adversos

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Classes de fármacos anticoagulantes, antiplaquetários e fibrinolíticos: mecanismos de ação, indicações clínicas e principais efeitos adversos.
Os distúrbios tromboembólicos constituem causas importantes de morbidade e mortalidade. Pode ocorrer trombose em artérias ou veias. A trombose arterial é a causa mais comum de IAM, AVE e gangrena dos membros. O TEV compreende a TVP, que pode levar à síndrome pós-trombótica, e a EP, que pode ser fatal ou resultar em hipertensão pulmonar tromboembólica crônica.
A maioria dos trombos arteriais sobrepõe-se às placas ateroscleróticas rompidas, visto que a ruptura da placa expõe o material trombogênico existente em seu interior ao sangue. Esse material desencadeia então agregação plaquetária e formação de fibrina, que resulta no desenvolvimento de um trombo rico em plaquetas que pode causar obstrução transitória ou permanente do fluxo sanguíneo. Em contrapartida, os trombos venosos raramente se formam em locais de ruptura vascular evidente. Embora possam ocorrer após traumatismo cirúrgico das veias ou em consequência do uso de cateteres venosos de demora, os trombos venosos em geral originam-se nas válvulas das veias profundas da panturrilha ou nos seios musculares. O fluxo sanguíneo lento diminui o suprimento de oxigênio às válvulas avasculares. As células endoteliais que revestem essas válvulas são ativadas e expressam moléculas de adesão em sua superfície. Os leucócitos portadores do fator tecidual e as micropartículas aderem a essas células ativadas e desencadeiam a coagulação. O DNA expelido dos neutrófilos forma armadilhas extracelulares dos neutrófilos (NETs, de neutrophil extracellular traps), que fornecem um suporte que aprisiona os eritrócitos, promove a adesão e a ativação das plaquetas e aumenta a coagulação. A formação do trombo local é exacerbada pela depuração reduzida dos fatores da coagulação ativados, em consequência do fluxo sanguíneo diminuído. Quando os trombos se estendem a partir das veias das panturrilhas para a veia poplítea e as veias mais proximais da perna, pode ocorrer desprendimento de fragmentos do trombo, que seguem seu percurso até os pulmões, causando EP.
Os trombos arteriais e venosos são compostos de plaquetas, fibrina e eritrócitos retidos, porém as proporções diferem. 
Os trombos arteriais são ricos em plaquetas em razão do alto cisalhamento nas artérias lesionadas. Por outro lado, os trombos venosos, que se formam sob baixas condições de cisalhamento, contêm relativamente poucas plaquetas e são predominantemente compostos de fibrina e eritrócitos retidos. Em virtude da predominância das plaquetas, os trombos arteriais parecem brancos, enquanto os trombos venosos são de cor vermelha, refletindo os eritrócitos retidos.
Os fármacos antitrombóticos são usados para prevenção e tratamento da trombose. Esses agentes, que têm como alvo os componentes dos trombos, incluem (1) agentes antiplaquetários, (2) anticoagulantes e (3) agentes fibrinolíticos. Com o predomínio das plaquetas nos trombos arteriais, as estratégias para reduzir a trombose arterial concentram-se principalmente nos agentes antiplaquetários, embora, em situações agudas, elas com frequência incluam agentes anticoagulantes e fibrinolíticos. Os anticoagulantes constituem a base para a prevenção e o tratamento do TEV porque a fibrina é o componente predominante dos trombos venosos. Os agentes antiplaquetários são menos eficazes que os anticoagulantes nessa situação, tendo em vista a quantidade limitada de plaquetas nos trombos venosos. O tratamento fibrinolítico é utilizado em determinados pacientes com TEV. Por exemplo, os pacientes com EP maciça ou submaciça podem melhorar com o tratamento fibrinolítico sistêmico ou dirigido por cateter. A terapia farmacomecânica também é usada para restaurar o fluxo sanguíneo em pacientes com TVP extensa acometendo as veias ilíaca e/ou femoral.
AGENTES ANTIPLAQUETÁRIOS - PAPEL DAS PLAQUETAS NA TROMBOSE ARTERIAL
Na vasculatura normal, as plaquetas circulantes são mantidas em um estado inativo pelo NO e pela prostaciclina liberados pelas células endoteliais que revestem os vasos sanguíneos. Além disso, as células endoteliais também expressam CD39 em sua superfície, uma ecto-adenosina-difosfatase (ADPase) associada à membrana que degrada o ADP, liberado pelas plaquetas ativadas. Quando a parede vascular está lesionada, a liberação dessas substâncias está reduzida, e a matriz subendotelial é exposta. As plaquetas aderem ao colágeno exposto por meio da α2β1 e da glicoproteína (Gp) V1 e ao FVW por meio da Gp IIb/IIIa (αIIbβ3) – receptores que são expressos constitutivamente na superfície das plaquetas. As plaquetas aderentes sofrem uma mudança de formato, secretam ADP dos grânulos densos e sintetizam e liberam tromboxano A2. O ADP e o tromboxano A2 liberados, que são agonistas plaquetários, ativam as plaquetas presentes e as recrutam para o local de lesão vascular.
Papel coordenado das plaquetas e do sistema de coagulação na trombogênese 
A lesão vascular desencadeia simultaneamente a ativação e a agregação das plaquetas, bem como a ativação do sistema de coagulação. A ativação das plaquetas é iniciada pela exposição do colágeno subendotelial e do FVW, aos quais as plaquetas aderem. As plaquetas aderidas tornam-se ativadas e liberam ADP e tromboxano A2, dois agonistas plaquetários que ativam as plaquetas locais e recrutam outras ao local da lesão vascular. Quando as plaquetas estão ativadas, a glicoproteína IIb/IIIa em sua superfície sofre uma alteração de conformação, que possibilita sua ligação ao fibrinogênio e/ou ao FVW e a mediação da agregação plaquetária. A coagulação é desencadeada pelo FT exposto no local de lesão. O FT desencadeia a geração de trombina. Como potente agonista plaquetário, a trombina amplifica o recrutamento das plaquetas ao local da lesão. A trombina também converte o fibrinogênio em fibrina e, em seguida, os filamentos de fibrina entrelaçam os agregados de plaquetas para formar um trombo de plaquetas/fibrina.
A ruptura da parede vascular também expõe ao sangue as células que expressam o FT, o qual se liga ao fator VIIa e inicia a coagulação. As plaquetas ativadas potencializam a coagulação ao proporcionar uma superfície que se liga aos fatores da coagulação e sustenta a montagem dos complexos de ativação, que intensificam a geração de trombina. Além de converter o fibrinogênio em fibrina, a trombina também funciona como agonista plaquetário potente e recruta mais plaquetas ao local da lesão vascular. A trombina também amplifica sua própria geração por meio de ativação dos fatores V, VIII e XI por feedback e solidifica a rede de fibrina ao ativar o fator XIII, que efetua então a ligação cruzada dos filamentos de fibrina.
Quando as plaquetas estão ativadas, o receptor mais abundante em sua superfície – a Gp IIB/IIIa – sofre uma alteração de conformação que possibilita sua ligação ao fibrinogênio e, em condições de acentuado cisalhamento, ao FVW. As moléculas divalentes do fibrinogênio ou multivalentes do FVW formam pontes que reúnem as plaquetas adjacentes para formar agregados plaquetários. Em seguida, os filamentos de fibrina gerados por ação da trombina entrelaçam esses agregados para formar uma trama de plaquetas/fibrina.
Os agentes antiplaquetários atuam em várias etapas desse processo. Os fármacos comumente usados incluem AAS, inibidores do receptor de ADP, que incluem as tienopiridinas (clopidogrel e prasugrel) e ticagrelor, dipiridamol e antagonistas da Gp IIb/IIIa.
ÁCIDO ACETILSALICÍLICO (AAS): é o mais amplamente, eficaz e de baixo custo, atua como componente principal da maioria das estratégias antiplaquetárias.
Mecanismo de ação: produz seu efeito antitrombótico acetilando e inibindo de modo irreversível a COX-1 plaquetária, uma enzima de importância crítica na biossíntese do tromboxano A2. Em altas doses (cerca de 1 g/dia), o AAS também inibe a COX-2, que é uma isoforma induzível da COX encontrada nas células endoteliais e inflamatórias. Nas células endoteliais, a COX-2 inicia a síntese da prostaciclina,um vasodilatador potente e inibidor da agregação plaquetária.
Indicações: é amplamente utilizado na prevenção secundária dos eventos CV em pacientes com DAC, vascular encefálica ou vascular periférica. Em comparação com placebo, ele reduziu em 25% o risco de mortes CV, IM ou AVE. É também usado como prevenção primária em pacientes cujo risco anual estimado de IM é > 1%, uma situação em que seus benefícios provavelmente suplantam os riscos. Isso inclui pacientes com mais de 40 anos que apresentam dois ou mais FR principais para DCV, ou homens com mais de 45 anos e mulheres com mais de 55 anos com um ou mais desses FR. É igualmente efetivo nos homens e nas mulheres. Nos homens, ele reduz principalmente o risco de IM, enquanto nas mulheres ele diminui o risco de AVE.
Doses: Em geral, é administrado nas doses de 75 a 325 mg 1 vez/dia. As doses maiores não são mais eficazes do que as menores, e alguns estudos sugeriram perda de eficácia com as doses maiores de AAS. Como os efeitos colaterais desse fármaco são dependentes da dose, as doses diárias de 75 a 100 mg são recomendadas para a maioria das indicações. Quando é necessária inibição rápida das plaquetas, deve-se administrar uma dose inicial de AAS de no mínimo 160 mg.
Efeitos colaterais (EC): A maioria dos EC refere-se ao TGI e inclui dispepsia, gastrite erosiva ou úlceras pépticas com sangramento e perfuração. Esses EC são dependentes da dose. O uso de ASS de revestimento entérico ou tamponado em lugar do AAS comum não elimina os EC GI. O risco global de sangramento significativo com AAS é de 1 a 3% ao ano. O risco de sangramento aumenta em 2 a 3x quando ele é administrado em conjunto com outros agentes antiplaquetários, como o clopidogrel, ou com anticoagulantes, como a varfarina. Quando se prescreve uma terapia dupla ou tríplice, o AAS deve ser administrado em doses baixas (75 a 100 mg ao dia). A erradicação da infecção por H. pylori e a administração de IBP podem reduzir o risco de sangramento GI induzido pelo AAS nos pacientes com DUP.
Não deve ser administrado a pacientes com história de alergia ao fármaco broncospasmo. Esse problema ocorre em cerca de 0,3% da população geral, porém é mais comum naqueles com urticária ou asma crônica, em particular em indivíduos com pólipos nasais ou rinite crônica. Doses excessivas de AAS causam efeitos tóxicos hepáticos e renais.
Resistência ao AAS: A resistência clínica ao AAS é definida por sua incapacidade de proteger os pacientes de eventos vasculares isquêmicos. Essa definição não é útil, pois é feita depois da ocorrência dos eventos. Além disso, não é realista esperar que o AAS, que bloqueia apenas a ativação das plaquetas induzida pelo tromboxano A2, possa impedir todos os eventos vasculares. Em nível bioquímico como a incapacidade do fármaco de produzir seus efeitos inibitórios esperados em provas de função plaquetária, como a síntese de tromboxano A2 ou a agregação plaquetária induzida pelo ácido araquidônico. As causas potenciais de resistência ao AAS incluem pouca aderência do paciente ao tratamento, redução da absorção, interação medicamentosa com ibuprofeno e hiperexpressão da COX-2. Infelizmente, os testes para resistência ao AAS não foram bem padronizados, e há poucas evidências de que possam identificar pacientes com risco aumentado de eventos vasculares recorrentes. 
Locais de ação dos agentes antiplaquetários. O AAS inibe a síntese do tromboxano A2 (TXA2), acetilando de modo irreversível a COX-1. A liberação diminuída de TXA2 atenua a ativação e o recrutamento das plaquetas até o local de lesão vascular. O clopidogrel e o prasugrel bloqueiam irreversivelmente P2Y12, um receptor-chave de ADP na superfície das plaquetas; o cangrelor e o ticagrelor são inibidores reversíveis de P2Y12. O abciximabe, a eptifibatida e a tirofibana inibem a via final comum da agregação plaquetária ao bloquear a ligação do fibrinogênio e do FvW à glicoproteína (Gp) IIb/IIIa ativada. O vorapaxar inibe a ativação das plaquetas mediada pela trombina, visto que tem como alvo o receptor ativado por protease 1 (PAR-1, de protease-activated receptor-1), o principal receptor da trombina nas plaquetas humanas.
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DE DIFOSFATO DE ADENOSINA (ADP): incluem as tienopiridinas (clopidogrel e prasugrel) e o ticagrelor. Todos esses fármacos têm como alvo o P2Y12, o receptor-chave de ADP nas plaquetas.
Tienopiridinas 
Mecanismo de ação: Inibem de maneira seletiva a agregação plaquetária induzida pelo ADP por meio do bloqueio irreversível do P2Y12. O clopidogrel e o prasugrel são pró-fármacos que exigem ativação metabólica pelo sistema enzimático do CYP450 hepático. O prasugrel é cerca de 10x mais potente do que o clopidogrel e apresenta início mais rápido de ação, em virtude de sua melhor absorção e de sua ativação metabólica mais otimizada.
Indicações: Em comparação com o AAS em pacientes com AVEi recente, IM recente ou história de doença arterial periférica, o clopidogrel reduziu em 8,7% o risco de morte CV, IM e AVE. Por essa razão, o clopidogrel é mais eficaz que o AAS, mas também é mais caro. Em alguns pacientes, o clopidogrel e o AAS são combinados para sobrepor seus efeitos bloqueadores complementares das vias de ativação das plaquetas. Por exemplo, a combinação de AAS e clopidogrel é recomendada durante pelo menos quatro semanas após implante de stent de metal simples em uma artéria coronária e durante pelo menos um ano em pacientes com stent com eluição de fármacos. As preocupações quanto à ocorrência de trombose tardia no stent com os stents de eluição de fármacos levaram alguns especialistas a recomendar o uso a longo prazo de clopidogrel mais AAS para esta última indicação. Todavia, essas recomendações provavelmente irão mudar, visto que o risco de trombose tardia no stent está diminuindo com a geração mais nova de stents coronários com eluição de fármacos.
A combinação do clopidogrel com o AAS também é efetiva em pacientes com angina instável. Desse modo, em 12.562 pacientes, os riscos de morte cardiovascular, IM ou acidente vascular encefálico foram de 9,3% entre os indivíduos selecionados randomicamente para receber a combinação de clopidogrel e AAS e de 11,4% naqueles em que foi administrado apenas AAS. Essa redução do risco relativo em 20% com o tratamento combinado foi estatisticamente muito significativa. Entretanto, a combinação de AAS com clopidogrel aumenta o risco de sangramento significativo em cerca de 2% ao ano. Esse risco persistiu mesmo com as doses diárias de AAS ≤ 100 mg. Desse modo, a combinação de clopidogrel com AAS deve ser utilizada apenas quando há um benefício inequívoco. Por exemplo, essa combinação não se mostrou superior ao tratamento isolado com clopidogrel em pacientes com AVEi agudo ou à utilização apenas de AAS como prevenção primária para aqueles sob risco de eventos CV.
O prasugrel foi comparado com o clopidogrel em 13.608 pacientes com SCA que foram submetidos a intervenção coronária percutânea. A incidência do principal parâmetro de avaliação final de eficácia, uma combinação de morte CV, IM e AVE, foi significativamente menor com o prasugrel do que com o clopidogrel (9,9 e 12,1%, respectivamente), refletindo, principalmente, uma redução na incidência de IM não fatal. A incidência de trombose no stent também foi significativamente menor com o prasugrel (1,1 e 2,4%, respectivamente). Entretanto, essas vantagens foram obtidas à custa de uma taxa significativamente mais alta de sangramento fatal (0,4 e 0,1%, respectivamente) e sangramento potencialmente fatal (1,4 e 0,9%, respectivamente) com o uso do prasugrel. Como os pacientes com mais de 75 anos e aqueles com história pregressa de AVE ou ataque isquêmico transitório correm risco particularmente alto de sangramento, deve-se evitar em geral o uso do prasugrel em pacientes idosos, e o fármaco está contraindicado para aqueles com história de doença vascular cerebral. É preciso ter cautela se o prasugrel for utilizado em pacientes com peso abaixo de 60 kg ou naqueles com comprometimento renal.
Quando o prasugrelfoi comparado com o clopidogrel em 7.243 pacientes com angina instável ou IM sem elevação do segmento ST, o prasugrel não conseguiu reduzir a taxa do parâmetro final de eficácia primária, que consistiu em uma combinação de morte cardiovascular, IM e acidente vascular encefálico. Devido aos resultados negativos desse estudo, o prasugrel é reservado para pacientes submetidos a intervenção coronária percutânea. Nesse contexto, o prasugrel geralmente é administrado com AAS. Para reduzir o risco de sangramento, a dose diária de AAS deve ser ≤ 100 mg.
DOSES: O clopidogrel é administrado uma vez ao dia, em uma dose de 75 mg. São administradas doses de ataque de clopidogrel quando se deseja obter um rápido bloqueio dos receptores de ADP. Por exemplo, os pacientes que recebem stents coronarianos em geral utilizam uma dose de ataque de 300 mg, que produz inibição da agregação plaquetária induzida pelo ADP em cerca de 6 horas. As doses de ataque de 600 ou 900 mg produzem efeitos ainda mais rápidos. Após uma dose de ataque de 60 mg, o prasugrel é administrado uma vez ao dia, em uma dose de 10 mg. Os pacientes com mais de 75 anos ou com peso abaixo de 60 kg devem receber uma dose diária mais baixa de prasugrel de 5 mg.
EC: O mais comum do clopidogrel e do prasugrel consiste em sangramento. Em virtude de sua maior potência, a ocorrência de sangramento é mais comum com o prasugrel do que com o clopidogrel. Para reduzir o risco de sangramento, ambos os fármacos devem ser interrompidos 5 a 7 dias antes da realização de uma cirurgia de grande porte. Nos pacientes em uso de prasugrel ou de clopidogrel que apresentam sangramento grave, a transfusão de plaquetas pode ser útil. Os EC hematológicos, incluindo neutropenia, trombocitopenia e púrpura trombocitopênica trombótica, são raros.
RESISTÊNCIA ÀS TIENOPIRIDINAS: A capacidade do clopidogrel de inibir a agregação plaquetária induzida pelo ADP varia entre os indivíduos. Essa variabilidade reflete, pelo menos em parte, os polimorfismos genéticos das isoenzimas CYP envolvidas na ativação metabólica do clopidogrel. A mais importante dessas isoenzimas é a CYP2C19. Pacientes portadores do alelo CYP2C19*2 com perda de função, tratados com clopidogrel, exibem uma redução da inibição plaquetária em comparação com aqueles que possuem o alelo CYP2C19*1 de tipo selvagem e apresentam maior taxa de eventos CV. Esses achados são importantes, visto que as estimativas sugerem que até 25% dos indivíduos brancos, 30% dos afrodescendentes e 50% dos asiáticos são portadores do alelo com perda de função, tornando-os resistentes ao clopidogrel. Mesmo pacientes com alelos CYP2C19*3, 4* ou *5 com função reduzida podem obter menos benefício do clopidogrel do que aqueles com o alelo CYP2C19*1 de função integral. A administração concomitante de clopidogrel e de IBP, que são inibidores da CYP2C19, produz uma pequena redução nos efeitos inibitórios do clopidogrel sobre a agregação plaquetária induzida pelo ADP. O grau com que essa interação aumenta o risco de eventos CV permanece controverso.
Ticagrelor: um inibidor de P2Y12, ativo por via oral, difere das tienopiridinas pelo fato de que o fármaco não exige ativação metabólica e produz inibição irreversível do receptor de ADP.
MECANISMO DE AÇÃO: À semelhança das tienopiridinas, o ticagrelor inibe o P2Y12. Como não necessita de ativação metabólica, o ticagrelor tem início e término mais rápidos de ação do que o clopidogrel e produz inibição maior e mais previsível da agregação plaquetária induzida pelo ADP do que o clopidogrel.
INDICAÇÕES: Em comparação com o clopidogrel administrado a pacientes com SCA, o ticagrelor produziu maior redução do parâmetro final de eficácia primária – uma combinação de morte CV, IM e AVE em 1 ano – do que o clopidogrel (9,8 e 11,7%, respectivamente; p = 0,001). Essa diferença refletiu-se em uma redução significativa tanto de mortalidade CV (4,0 e 5,1%, respectivamente; p = 0,001) quanto de IM (5,8 e 6,9%, respectivamente; p = 0,005) com o ticagrelor em comparação com o clopidogrel. As taxas de AVE foram semelhantes com o ticagrelor e o clopidogrel (1,5 e 1,3%, respectivamente), e não foi observada qualquer diferença nas taxas de sangramento significativo. Entretanto, quando a taxa de sangramento menor foi acrescentada aos resultados de sangramento significativo, o ticagrelor demonstrou um aumento em relação ao clopidogrel (16,1 e 14,6%, respectivamente; p = 0,008). O ticagrelor também foi superior ao clopidogrel em pacientes com SCA submetidos a intervenção coronariana percutânea ou cirurgia cardíaca. Com base nessas observações, algumas diretrizes dão preferência ao ticagrelor, em relação ao clopidogrel, em particular para pacientes com maior risco.
DOSES: O ticagrelor é iniciado com uma dose de ataque oral de 180 mg, seguida de 90 mg, duas vezes ao dia. Não há necessidade de ajuste da dose em pacientes com comprometimento renal; todavia, o fármaco deve ser usado com cautela em pacientes com doença hepática e naqueles que recebem inibidores ou indutores potentes da CYP3A4, visto que o ticagrelor é metabolizado no fígado por meio da CYP3A4. Ele em geral é administrado em com AAS; a dose diária de AAS não deve ultrapassar 100 mg.
EC: Além do sangramento, os EC mais comuns consistem em dispneia (até 15% dos pctes), e pausas ventriculares assintomáticas. A dispneia, que tende a ocorrer pouco depois de se iniciar o ticagrelor, em geral é autolimitada e de intensidade discreta. O mecanismo responsável por esse efeito colateral não é conhecido.
Para reduzir o risco de sangramento, o ticagrelor deve ser interrompido 5 a 7 dias antes da realização de uma cirurgia de grande porte. As transfusões de plaquetas têm pouca probabilidade de serem benéficas em pacientes com sangramento associado ao ticagrelor, visto que o fármaco se liga ao P2Y12 nas plaquetas transfundidas.
DIPIRIDAMOL: é um agente antiplaquetário relativamente fraco quando utilizado isoladamente, mas uma formulação de liberação prolongada com AAS em dose baixa, conhecida como Aggrenox, é usada para prevenção de AVE em pacientes que tiveram ataques isquêmicos transitórios.
Mecanismo de ação: Por meio da inibição da fosfodiesterase, o dipiridamol bloqueia a decomposição do monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). Os níveis elevados de AMPc reduzem o cálcio intracelular e inibem a ativação das plaquetas. O dipiridamol também bloqueia a captação de adenosina pelas plaquetas e por outras células. Isso produz um aumento adicional nos níveis locais de AMPc, visto que o receptor A2 de adenosina das plaquetas está acoplado à adenilato-ciclase.
Mecanismo de ação do dipiridamol. O dipiridamol aumenta os níveis do AMP cíclico (AMPc) das plaquetas ao (1) bloquear a recaptação da adenosina e (2) inibir a decomposição do AMPc mediada pela fosfodiesterase. Ao facilitar a captação do cálcio, o AMPc diminui os níveis intracelulares deste cátion. Por sua vez, isso inibe a ativação e a agregação das plaquetas.
Indicações: A combinação de dipiridamol mais AAS foi comparada com AAS ou dipiridamol isoladamente ou com placebo em pacientes com AVEi ou ataque isquêmico transitório. A combinação reduziu o risco de AVE em 22,1%, em comparação com o AAS, e em 24,4% em comparação com o dipiridamol. Em virtude de seus efeitos vasodilatadores e da escassez de dados que apoiem o uso do dipiridamol em pacientes com DAC, o Aggrenox não deve ser usado para prevenção do AVE nesses pacientes. O clopidogrel constitui uma melhor escolha nesse contexto.
Doses: O Aggrenox é administrado 2x/dia. Cada cápsula contém 200 mg de dipiridamol de liberação prolongada e 25 mg de AAS.
Efeitos colaterais: Como o dipiridamol produz efeitos vasodilatadores, ele deve ser utilizado com cautela em pacientes com DAC. Podem ocorrer também queixas GI, cefaleia, rubor facial, tontura e hipotensão. Em geral, esses sinais e sintomas regridem com a continuidade do tratamento.
ANTAGONISTAS DO RECEPTOR GP IIB/IIIA: São de uso parenteral e apresentam uma indicação estabelecida para pacientes com SCA. Os três fármacos dessa classesão o abciximabe, a eptifibatida e a tirofibana.
Mecanismo de ação: A Gp IIb/IIIa, um membro da família de integrinas dos receptores de adesão, é encontrada na superfície das plaquetas e dos megacariócitos. Com cerca de 80.000 cópias por plaqueta, a Gp IIb/IIIa é o receptor mais abundante. A Gp IIb/IIIa, que consiste em um heterodímero com ligações não covalentes, é inativa nas plaquetas em repouso. Quando as plaquetas são ativadas, as vias de transdução de sinais de dentro para fora desencadeiam uma alteração na conformação do receptor. Uma vez ativada, a Gp IIb/IIIa liga-se a moléculas de adesão, como o fibrinogênio, e, em condições de acentuado cisalhamento, ao FVW. Essa ligação é mediada pela sequência Arg-Gly-Asp (RGD) existente nas cadeias α do fibrinogênio e do FVW, assim como pela sequência Lys-Gly-Asp (KGD) localizada no domínio dodecapeptídico específico das cadeias γ do fibrinogênio. Depois da ligação, o fibrinogênio e/ou o FVW formam pontes entre as plaquetas adjacentes e induzem a agregação plaquetária.
Indicações: O abciximabe e a eptifibatida são utilizados em pacientes submetidos a intervenções coronarianas percutâneas, em particular indivíduos que não foram tratados previamente com antagonista do receptor de ADP. A tirofibana é usada em pacientes de alto risco com angina instável. A eptifibatida também pode ser administrada com essa indicação.
Efeitos colaterais: Além do sangramento, a trombocitopenia é a complicação mais grave. Ela é mediada por mecanismos imunes e é causada por anticorpos dirigidos contra os neoantígenos da Gp IIb/IIIa que ficam expostos depois da ligação ao antagonista. 
NOVOS AGENTES ANTIPLAQUETÁRIOS: Os novos agentes em estágios avançados de desenvolvimento incluem o cangrelor, um inibidor reversível e de ação rápida do P2Y12, administrado por via parenteral, e o vorapaxar, um inibidor ativo por via oral do receptor ativado por protease 1 (PAR-1), o principal receptor de trombina nas plaquetas.
Cangrelor: É um análogo da adenosina, liga-se de modo reversível ao P2Y12 e inibe sua atividade. O fármaco apresenta meia-vida de 3 a 6 min e é administrado por via IV, na forma de injeção, seguida de infusão. Quando interrompido, a função plaquetária recupera-se dentro de 60 minutos. 
ANTICOAGULANTES - Existem anticoagulantes tanto orais quanto parenterais. Os anticoagulantes parenterais incluem a heparina, a heparina de baixo peso molecular (HBPM), o fondaparinux (um pentassacarídeo sintético), a lepirudina, a desirudina, a bivalirudina e a argatrobana. Os anticoagulantes orais atualmente disponíveis incluem a varfarina; o etexilato de dabigatrana, um inibidor da trombina oral, e a rivarobaxana e a apixabana, que são inibidores orais do fator Xa. A edoxabana, um terceiro inibidor do fator Xa por via oral, está sendo objeto de revisão regulatória.
ANTICOAGULANTES PARENTERAIS
Inibidores indiretos da trombina: são assim denominados por seu efeito antitrombótico, que é exercido por meio de sua interação com uma proteína distinta, a antitrombina. A heparina não fracionada (HNF) ou heparina de alto peso molecular (HAPM), a heparina de baixo peso molecular (HBPM) e o pentassacarídeo sintético fondaparinux ligam-se à trombina e aumentam a inativação do fator Xa. A HNF e, em menor grau, a HBPM também intensificam a inativação da trombina pela antitrombina.Diferenças entre as HBPM e a HAPM (HNF). O fondaparinux é um pequeno fragmento pentassacarídico da heparina. A AT III ativada degrada a trombina, o fator X e vários outros fatores. A ligação desses fármacos à AT III pode aumentar em 1.000X a ação catalítica da AT III. A combinação da ATIII com a HNF aumenta a degradação tanto do fator Xa como da trombina. Combinação com fondaparinux ou HBPM aumenta mais seletivamente a degradação do fator Xa.
Heparina - Química e mecanismo de ação: A heparina é uma mistura heterogênea de mucopolissacarídeos sulfatados. A heparina liga-se às superfícies das células endoteliais, bem como a uma variedade de proteínas plasmáticas. A sua atividade biológica depende do anticoagulante endógeno, a antitrombina (AT). A AT inibe as proteases dos fatores de coagulação, em particular a trombina (IIa) e os fatores IXa e Xa, formando com eles complexos equimolares estáveis. Na ausência de heparina, essas reações são lentas; na sua presença, são aceleradas em até 1.000X. Apenas cerca de um terço das moléculas nos preparados comerciais de heparina apresenta efeito acelerador, visto que o restante carece da sequência singular de pentassacarídeo necessária à ligação de alta afinidade à trombina. As moléculas ativas de heparina ligam-se com firmeza à AT e produzem uma alteração na conformação desse inibidor. Essa alteração na conformação da AT expõe o sítio ativo a uma interação mais rápida com as proteases (os fatores de coagulação ativados). A heparina funciona como cofator para a reação antitrombina-protease, sem ser consumida. Uma vez formado o processo antitrombina-antiprotease, a heparina é liberada intacta para ligar-se novamente a outra molécula de AT. 
A região de ligação da AT na HNF comercial consiste em unidades repetidas de dissacarídeos sulfatados, constituídas de ácido d-glicosamina-l-idurônico e de ácido d-glicosamina-d--glicurônico. As frações de HAPM com alta afinidade pela AT inibem acentuadamente a coagulação sanguínea por meio da inibição de todos os três fatores, particularmente a trombina e o fator Xa. A HNF apresenta um peso molecular na faixa de 5.000 a 30.000. Por outro lado, as frações de heparina de cadeias mais curtas e HBPM inibem o fator Xa, porém exercem menos efeitos sobre a trombina do que a espécie de HAPM. Entretanto, vários estudos demonstraram que HBPM, como a enoxaparina, a dalteparina e a tinzaparina, são efetivas em diversas condições tromboembólicas. Com efeito, as HBPM – em comparação com a HNF – apresentam eficácia igual, maior biodisponibilidade a partir do local de injeção sub-cutânea e necessidade de administração menos frequente (sendo suficiente a sua administração uma ou duas vezes ao dia).
Monitoração do efeito da heparina: É necessário proceder a uma monitoração rigorosa do tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPa ou TTP) nos pacientes em uso de HNF. Os níveis de HNF também podem ser determinados por titulação da protamina (níveis terapêuticos de 0,2 a 0,4 unidade/mL) ou unidades anti-Xa (níveis terapêuticos de 0,3 a 0,7/mL). A dosagem das HBPM em uma base ponderal resulta em farmacocinética e níveis plasmáticos previsíveis em pacientes com função renal normal. Por conseguinte, os níveis de HBPM geralmente não são determinados, exceto nos casos de insuficiência renal, obesidade e gravidez. Os níveis de HBPM podem ser determinados em unidades anti-Xa. No que concer-ne à enoxaparina, os níveis máximos terapêuticos devem ser de 0,5 a 1 unidade/mL para uma posologia duas vezes ao dia, determinados dentro de 4 horas após a sua administração, e de cerca de 1,5 unidade/mL para uma dose única ao dia.
Toxicidade
A. sangramento e outros efeitos: O principal EC da heparina é o sangramento. Esse risco pode ser diminuído com seleção criteriosa dos pacientes, controle cuidadoso das doses e monitoração rigorosa. As mulheres idosas e os pacientes com insuficiência renal são mais propensos a hemorragia. A heparina é de origem animal e, portanto, deve ser usada com cautela em pacientes com alergia. Foi relatado aumento na queda dos cabelos, bem como ocorrência de alopecia reversível. A heparinoterapia de longo prazo está associada ao desenvolvimento de osteoporose e fraturas espontâneas. A heparina acelera a depuração da lipemia pós-prandial ao induzir a liberação de lipoproteína lipase dos tecidos, estando o seu uso em longo prazo associado a uma deficiência de mineralocorticoides.
B. Trombocitopenia induzida por heparina (TIH): é um estado hipercoagulável sistêmico, que ocorre em 1 a 4% dos indivíduos tratados com HNF por um período mínimo de 7 dias. Os pacientes cirúrgicos são os que correm maior risco. A incidência relatada de TIH é mais baixa na população pediátricaque não se encontra em cuidados críticos e é relativamente rara em mulheres grávidas. O risco de TIH pode ser maior em indivíduos tratados por HNF de origem bovina, em comparação com a heparina suína, sendo mais baixo naqueles tratados exclusivamente com HBPM.
Os seguintes aspectos devem ser considerados em todos os pacientes que recebem tratamento com heparina: as contagens de plaquetas devem ser obtidas com frequência; deve-se suspeitar de TIH em caso de desenvolvimento de trombocitopenia dentro de um período de tempo compatível com uma resposta imune à heparina; e qualquer trombo novo que apareça em um paciente tratado com heparina deve levantar a suspeita de TIH. Os pacientes que desenvolvem TIH são tratados mediante interrupção de heparina e administração de um inibidor direto da trombina.
Contraindicações: A heparina está contraindicada para pacientes com TIH, hipersensibilidade ao fármaco, sangramento ativo, hemofilia, trombocitopenia significativa, púrpura, hipertensão grave, hemorragia intracraniana, endocardite infecciosa, tuberculose ativa, lesões ulcerativas do TGI, ameaça de aborto, carcinoma visceral ou doença hepática ou renal avançada. Deve-se evitar o uso de heparina em pacientes recentemente submetidos a cirurgia do cérebro, da medula espinal ou do olho, bem como naqueles submetidos a punção lombar ou bloqueio anestésico regional. Apesar da aparente ausência de transferência placentária, a heparina só deve ser usada em mulheres grá-vidas quando claramente indicada.
Farmacologia: A heparina deve ser administrada por via parenteral. Em geral, é administrada por via SC ou por infusão IV contínua. Quando é utilizada com finalidades terapêuticas, a via IV é empregada mais comumente. Se a heparina for administrada por via SC para o tratamento da trombose, a dose deve ser alta o suficiente para superar a biodisponibilidade limitada associada a esse método de administração.
Na circulação, a heparina liga-se ao endotélio e a outras proteínas plasmáticas além da antitrombina. A ligação da heparina às células endoteliais explica sua depuração dependente da dose. Em doses baixas, a meia-vida da heparina é curta, visto que ela se liga rapidamente ao endotélio. Com doses mais altas, a meia-vida do fármaco é mais longa, devido à sua depuração mais lenta quando o endotélio está saturado. A depuração é predominantemente extrarrenal; a heparina liga-se aos macrófagos, que interiorizam e despolimerizam as cadeias longas e secretam as cadeias mais curtas de volta à circulação. Em virtude desse mecanismo de depuração dependente da dose, a meia-vida plasmática da heparina varia de 30 a 60 minutos com doses IV em bolo de 25 e 100 unidades/kg, respectivamente.
Quando a heparina entra na circulação, ela se liga a outras proteínas plasmáticas além da antitrombina, e esse processo reduz sua atividade anticoagulante. Algumas das proteínas de ligação da heparina presentes no plasma são reagentes da fase aguda, cujos níveis estão elevados nos pacientes enfermos. Outras, como os multímeros do FVW de alto peso molecular, são liberadas pelas plaquetas ou células endoteliais ativadas. As plaquetas ativadas também liberam o fator plaquetário 4 (PF4), uma proteína altamente catiônica que se liga à heparina com grande afinidade. As quantidades expressivas de PF4 encontradas nas proximidades dos trombos arteriais ricos em plaquetas podem neutralizar a atividade anticoagulante da heparina. Esse fenômeno pode atenuar a capacidade da heparina de suprimir o crescimento dos trombos.
Como os níveis das proteínas plasmáticas que se ligam à heparina variam em diferentes indivíduos, a resposta anticoagulante às doses fixas ou ajustadas pelo peso é imprevisível. Por essa razão, a monitoração da coagulação é essencial para assegurar a obtenção da resposta terapêutica desejada. Isso é particularmente importante quando a heparina é administrada como tratamento da trombose estabilizada, porque a resposta anticoagulante subterapêutica pode colocar os pacientes sob risco de tromboses recorrentes, enquanto a anticoagulação excessiva aumenta o risco de sangramento.
DOSES: Como profilaxia, a heparina em geral é administrada em doses fixas de 5.000 unidades por via SC, 2 ou 3 vezes/dia. Com essas doses baixas, a monitoração da coagulação não é necessária. Por outro lado, a monitoração é essencial quando o fármaco é administrado em doses terapêuticas.
Reversão da ação da heparina: A ação anticoagulante excessiva da heparina é tratada com a interrupção do fármaco. Se houver sangramento, indica-se a administração de um antagonista específico como o sulfato de protamina. A protamina é um peptídeo altamente básico, de carga positiva, que se combina com a heparina de carga negativa, como par iônico, formando um complexo estável desprovido de atividade anticoagulante. Para cada 100 unidades de heparina remanescente no paciente, administra-se 1 mg de sulfato de protamina por via intravenosa; a velocidade da infusão não deve ultrapassar 50 mg em qualquer período de 10 minutos. Deve-se evitar o uso da protamina em quantidades excessivas, visto que esses fármacos também exercem efeito anticoagulante. A neutralização da HBPM pela protamina é incompleta. A experiência limitada sugere que se pode administrar 1 mg de sulfato de protamina para neutralizar parcialmente 1 mg de enoxaparina. A protamina não reverte a atividade do fondaparinux. O dana-paroide em excesso pode ser removido por plasmaférese.
A HBPM, que consiste em fragmentos menores de heparina, é preparada a partir da HNF por despolimerização enzimática ou química. O peso molecular médio da HBPM é de cerca de 5.000, ou seja, um terço do peso molecular médio da HNF. A HBPM tem vantagens sobre a heparina e a substituiu na maioria das indicações.
Mecanismo de ação: À semelhança da heparina, a HBPM exerce sua atividade anticoagulante por ativação da antitrombina. Com peso molecular médio de 5.000, que corresponde a cerca de 17 unidades sacarídicas, pelo menos metade das cadeias da HBPM que contêm pentassacarídeos é muito curta para interligar a trombina à antitrombina. Entretanto, essas cadeias conservam a capacidade de acelerar a inibição do fator Xa pela antitrombina, pois essa atividade depende, em grande parte, das alterações da conformação da antitrombina, que são desencadeadas pela ligação ao pentassacarídeo. Por essa razão, a HBPM catalisa a inibição do fator Xa pela antitrombina, mais do que a inibição da trombina. Dependendo da distribuição de seus pesos moleculares específicos, as preparações de HBPM apresentam uma razão de atividade antifator Xa:antifator IIa que varia de 2:1 a 4:1.
FARMACOLOGIA: Embora em geral seja administrada por via SC, a HBPM também pode ser aplicada por via IV se for necessária uma resposta anticoagulante rápida. Essas vantagens refletem o fato de que as cadeias mais curtas da heparina se ligam menos avidamente às células endoteliais, aos macrófagos e às proteínas plasmáticas de ligação da heparina. Os níveis mais baixos de ligação às células endoteliais e aos macrófagos eliminam o mecanismo de depuração rápida, dependente da dose e saturável, que caracteriza a HNF. Em vez disso, a depuração da HBPM não depende da dose, e sua meia-vida plasmática é mais longa. Com base na determinação dos níveis do antifator Xa, a HBPM tem meia-vida plasmática de cerca de 4 horas. A HBPM é depurada quase exclusivamente pelos rins, e o fármaco pode acumular-se nos pacientes com insuficiência renal.
A HBPM tem biodisponibilidade de cerca de 90% após injeção SC. Como se liga menos avidamente às proteínas plasmáticas de ligação que a heparina, a HBPM produz respostas mais previsíveis, e a resistência é rara. Com uma meia-vida mais longa e uma resposta anticoagulante mais previsível, a HBPM pode ser administrada por injeção SC 1 ou 2x/dia, sem monitoração da coagulação, mesmo quando o fármaco é utilizado em doses terapêuticas. Essas propriedades tornam a HBPM mais conveniente que a HNF. Tirando proveito dessas características, estudos com pacientes portadores de TEV demonstraramque o tratamento domiciliar com HBPM foi tão eficaz e seguro quanto o hospitalar com infusões IV contínuas de heparina. O tratamento de pacientes ambulatoriais com HBPM facilita a assistência, reduz os custos do tratamento e aumenta a satisfação dos pacientes.
MONITORAMENTO: Na maioria dos pacientes, a HBPM não requer monitoramento da coagulação. Se necessário, os níveis do antifator Xa devem ser determinados porque a maioria das preparações de HBPM produz pouco efeito no TTPa. Com a HBPM, os níveis terapêuticos do antifator Xa variam de 0,5 a 1,2 unidade/mL, quando determinados 3 a 4 horas depois da administração do fármaco. Quando a HBPM é utilizada em doses profiláticas, é recomendável alcançar níveis máximos do antifator Xa de 0,2 a 0,5 unidade/mL.
As indicações para monitoração do tratamento com HBPM incluem insuficiência renal e obesidade. A monitoração dos pacientes com depuração de creatinina ≤ 50 mL/min é aconselhável para assegurar que não haja acúmulo do fármaco. Embora a posologia da HBPM ajustada pelo peso pareça produzir níveis terapêuticos do antifator Xa nos pacientes com sobrepeso, essa abordagem não foi avaliada detalhadamente em pacientes com obesidade mórbida. Também pode ser recomendável monitorar a atividade anticoagulante da HBPM durante a gravidez, pois as doses necessárias podem mudar, principalmente no terceiro trimestre. A monitoração também deve ser considerada nas situações de alto risco, como nos pacientes com valvas cardíacas mecânicas tratados com HBPM para evitar trombose valvar e quando a HBPM é utilizada em doses terapêuticas nos lactentes ou nas crianças.
DOSES: As doses de HBPM recomendadas para profilaxia ou tratamento variam de acordo com a preparação de HBPM. Para profilaxia, em geral são administradas doses de 4.000 a 5.000 unidades por via SC uma vez ao dia, enquanto as doses de 2.500 a 3.000 são usadas quando o fármaco é administrado duas vezes ao dia. Para o tratamento do TEV, utiliza-se a dose de 150 a 200 unidades/kg se o fármaco for administrado uma vez ao dia. Se for usado um esquema de duas injeções diárias, administra-se uma dose de 100 unidades/kg. Em pacientes com angina instável, a HBPM é aplicada por via SC duas vezes ao dia na dose de 100 a 120 unidades/kg.
EC: A complicação principal das HBPMs é sangramento. Algumas metanálises sugeriram que o risco de sangramento expressivo é menor com a HBPM do que com a HNF. A TIH e a osteoporose também são menos comuns com as HBPMs. Outros: trombocitopenia e osteoporose.
Fondaparinux: um análogo sintético da sequência pentassacarídica de ligação da antitrombina, difere da HBPM em vários aspectos. Ele foi aprovado para profilaxia das tromboses em pacientes clínicos gerais ou cirúrgicos e em pacientes ortopédicos de alto risco, sendo também uma alternativa à heparina ou à HBPM para o tratamento inicial de pacientes com TEV confirmado. Embora seja amplamente usado na Europa como alternativa para a heparina ou a HBPM em pacientes com SCA, o fondaparinux não foi aprovado para essa indicação nos EUA.
Mecanismo de ação: Como análogo sintético da sequência pentassacarídica de ligação da antitrombina presente na heparina e na HBPM, o fondaparinux tem peso molecular de 1.728. Esse fármaco liga-se apenas à antitrombina (Fig. 143.5) e é muito curto para interligar a trombina com a antitrombina. Por essa razão, o fondaparinux catalisa a inibição do fator Xa pela antitrombina e não aumenta a taxa de inibição da trombina.
FARMACOLOGIA: O fondaparinux exibe biodisponibilidade completa depois da injeção SC. Com nenhuma ligação às células endoteliais ou às proteínas plasmáticas, a depuração do fondaparinux não depende da dose, e sua meia-vida plasmática é de 17 horas. Esse fármaco é administrado por via SC uma vez ao dia. Como o fondaparinux é depurado sem alterações por via renal, ele está contraindicado para pacientes com depuração de creatinina < 30 mL/min e deve ser utilizado com cautela nos indivíduos com depuração de creatinina < 50 mL/min.
O fondaparinux produz uma resposta anticoagulante previsível depois de sua administração em doses fixas porque não se liga às proteínas plasmáticas. Esse fármaco é administrado na dose de 2,5 mg uma vez ao dia para a prevenção do tromboembolismo venoso. Para o tratamento inicial do tromboembolismo venoso estabelecido, o fondaparinux é dado na dose de 7,5 mg uma vez ao dia. A dose pode ser reduzida para 5 mg uma vez ao dia para aqueles que pesam < 50 kg e aumentada para 10 mg quando o peso for > 100 kg. Quando é utilizado nessas doses, o fondaparinux é tão efetivo quanto a heparina ou a HBPM como tratamento inicial dos pacientes com TVP e EP e produz índices semelhantes de sangramento.
EC: principal é sangramento. O sulfato de protamina não é eficiente pois não se liga ao fármaco. Não causa TIH porque não se liga ao PF4. Sendo efetiva no tratamento deste.
Inibidores diretos da trombina para uso parenteral: ligam-se diretamente à trombina e bloqueiam sua interação com seus substratos. Aqueles aprovados para uso parenteral incluem as hirudinas recombinantes (lepirudina e desirudina), a argatrobana e a bivalirudina. A lepirudina e a argatrobana foram aprovadas para o tratamento de pacientes com TIH, enquanto a desirudina foi aprovada para profilaxia da trombose após artroplastia de quadril eletiva. A bivalirudina foi aprovada como alternativa para a heparina em pacientes submetidos a intervenções coronarianas percutâneas, incluindo aqueles com TIH.
LEPIRUDINA E DESIRUDINA: As formas recombinantes das hirudinas, a lepirudina e a desirudina, são inibidores da trombina bivalentes diretos que interagem com o sítio ativo e o exosítio 1, o local de ligação do substrato na trombina. Para obter uma rápida anticoagulação, a lepirudina é administrada por infusão IV contínua, porém o fármaco pode ser aplicado por via SC. A lepirudina tem meia-vida plasmática de 60 minutos após infusão IV e é depurada pelos rins. Em consequência, esse fármaco acumula-se em pacientes com insuficiência renal. Para profilaxia da trombose, a desirudina é administrada por via SC em doses fixas, duas vezes ao dia; a meia-vida desse fármaco é de 2 a 3 horas após injeção SC.
Em geral, o tratamento com lepirudina é monitorado pelo TTPa, e a dose é ajustada para manter níveis entre 1,5 e 2,5 vezes o controle. O TTPa não é o teste ideal para monitorar o tratamento com esse fármaco em virtude da estabilização dos tempos de coagulação com as concentrações mais altas da lepirudina. 
ARGATROBANA: Como inibidor univalente cujo alvo é o local ativo da trombina, a argatrobana é metabolizada pelo fígado. Por essa razão, esse fármaco deve ser utilizado com cautela nos pacientes com insuficiência hepática. A argatrobana não é eliminada pelos rins e, desse modo, é mais segura que a lepirudina nos pacientes com TIH e insuficiência renal.
A argatrobana é administrada por infusão IV contínua e tem meia-vida plasmática de cerca de 45 minutos. O TTPa é utilizado para monitorar seu efeito anticoagulante, e as doses são ajustadas para alcançar um TTPa entre 1,5 e 3,0 vezes o valor basal, sem passar de 100 segundos. A argatrobana também prolonga a razão normalizada internacional (INR) e isso pode complicar a transição dos pacientes para a varfarina. Esse problema pode ser contornado pela utilização dos níveis do fator X para monitorar a varfarina em vez do INR. Como alternativa, a argatrobana pode ser interrompida 2 a 3 horas antes da determinação do INR.
BIVALIRUDINA: Um análogo sintético da hirudina com 20 aminoácidos, a bivalirudina é um inibidor divalente da trombina. Desse modo, a extremidade N-terminal da bivalirudina interage com o sítio ativo da trombina, enquanto sua extremidade C-terminal se liga ao exosítio 1. A bivalirudina tem meia-vida plasmática de 25 minutos, que é a mais curta entre todos os inibidores diretos da trombina para uso parenteral. Ela é decomposta pelas peptidases e é parcialmente excretada pelos rins. Quando administrada em doses altas no setor de cateterismo cardíaco, a atividade anticoagulante da bivalirudinaé monitorada pelo tempo de coagulação ativada. Com o uso de doses menores, sua atividade pode ser monitorada pelo TTPa.
A bivalirudina foi aprovada como alternativa para a heparina em pacientes submetidos a intervenções coronarianas percutâneas. Ela também tem sido utilizada com sucesso em pacientes com TIH que necessitam de intervenção coronariana percutânea ou cirurgia de revascularização do miocárdio.
ANTICOAGULANTES ORAIS: A prática da anticoagulação oral moderna começou há quase 60 anos, quando os antagonistas da vitamina K foram descobertos durante investigações sobre a causa da doença hemolítica do gado. Caracterizada por uma redução dos níveis de protrombina, essa doença é causada pela ingestão de feno contendo meliloto apodrecido. A hidroxicumarina, que foi isolada de contaminantes bacterianos no feno, interfere no metabolismo da vitamina K, causando, assim, uma síndrome semelhante à deficiência de vitamina K. A descoberta desse composto forneceu o estímulo para o desenvolvimento de outros antagonistas da vitamina K, incluindo a varfarina.
Durante muitos anos, os antagonistas da vitamina K foram os únicos anticoagulantes orais disponíveis. Essa situação mudou com a introdução de novos anticoagulantes orais, incluindo a dabigatrana, cujo alvo é a trombina, e a rivaroxabana, a apixabana e a edoxabana, que têm como alvo o fator Xa.
Varfarina: um antagonista hidrossolúvel da vitamina K, interfere com a síntese das proteínas da coagulação dependentes dessa vitamina, inclusive protrombina (fator II) e fatores VII, IX e X. A síntese das proteínas anticoagulantes dependentes da vitamina K, proteínas C e S, também é reduzida pelos antagonistas dessa vitamina.
Mecanismo de ação: Os anticoagulantes cumarínicos bloqueiam a γ-carboxilação de vários resíduos de glutamato existentes na trombina e nos fatores VII, IX e X, bem como nas proteínas anticoagulantes endógenas C e S. O bloqueio resulta na formação de moléculas incompletas de fatores da coagulação, biologicamente inativas. A reação de carboxilação proteica está acoplada à oxidação da vitamina K. Em seguida, a vitamina K precisa ser reduzida para reativação. A varfarina impede o metabolismo redutor do epóxido da vitamina K inativo em sua forma de hidroquinona ativa. A alteração mutacional do gene da enzima responsável, a vitamina K epóxido redutase (VKORC1) pode dar origem a uma resistência genética à varfarina nos seres humanos e em roedores.
Existe uma demora de 8 a 12h para o início da ação da varfarina. O efeito anticoagulante resulta de um equilíbrio entre a síntese parcialmente inibida e a degradação inalterada dos quatro fatores da coagulação dependentes de vitamina K. A consequente inibição da coagulação depende de suas meias-vidas de degradação na circulação. Essas meias-vidas são de 6, 24, 40 e 60 horas para os fatores VII, IX, X e II, respectivamente. Um fato importante é que a proteína C tem uma meia-vida curta semelhante ao fator VIIa. Por conseguinte, o efeito imediato da varfarina consiste em causar depleção do fator procoagulante VII e da proteína C anticoagulante, o que pode criar paradoxalmente um estado hipercoagulável transitório, devido à atividade residual dos procoagulantes de meia-vida mais longa na presença de depleção da proteína C. Por esse motivo, em pacientes com estados hipercoaguláveis ativos, como TVP ou EP, a HNF ou a HBPM são sempre usadas para obter uma anticoagulação imediata até que ocorra depleção dos fatores de coagulação procoagulantes induzida pela varfarina. A duração dessa terapia de sobreposição é geralmente de 5 a 7 dias.
Farmacologia: A varfarina é uma mistura racêmica dos isômeros R e S. Ela sofre absorção rápida e quase completa pelo TGI. Os níveis sanguíneos da varfarina atingem seu pico em cerca de 90min depois da administração. A varfarina racêmica tem meia-vida plasmática de 36 a 42 horas, e mais de 97% do fármaco circulante estão ligados à albumina. Apenas a pequena fração de varfarina livre é biologicamente ativa. A varfarina acumula-se no fígado, onde os dois isômeros são metabolizados por vias distintas. 
Toxicidade: A varfarina atravessa facilmente a placenta e pode causar distúrbio hemorrágico no feto. Além disso, as proteínas fetais com resíduos de γ-carboxiglutamato encontradas no osso e no sangue podem ser afetadas pela varfarina. O fármaco pode causar grave defeito congênito, caracterizado pela formação anormal dos ossos. Por esse motivo, a varfarina nunca deve ser administrada durante a gravidez. Durante as primeiras semanas de terapia em pacientes que apresentam deficiência hereditária da proteína C, ocorre algumas vezes necrose cutânea, com redução da atividade da proteína C. Raramente, esse mesmo processo provoca infarto franco da mama, dos tecidos adiposos, do intestino e dos membros. A lesão patológica associada ao infarto hemorrágico consiste em trombose venosa, compatível com um estado de hipercoagulabilidade devido à depleção da proteína C induzida pela varfarina.
Administração e dosagem: O tratamento com varfarina deve ser iniciado em doses padrão de 5 a 10 mg. O ajuste inicial do TP leva cerca de 1 semana, resultando habitualmente em uma dose de manutenção de 5 a 7 mg/dia. O TP deve aumentar até o nível correspondente à redução de 25% da atividade protrombínica normal, devendo ser mantido neste valor para tratamento em longo prazo. Quando a atividade é inferior a 20%, a dose de varfarina deve ser reduzida ou omitida até haver aumento da atividade acima de 20%.
A faixa terapêutica para tratamento com anticoagulantes orais é definida em termos de sua razão normalizada internacional (INR). O valor recomendado de INR para profilaxia e tratamento da doença trombótica é de 2 a 3. Pacientes com alguns tipos de valvas cardíacas artificiais (p. ex., disco inclinável) ou outras condições clínicas que aumentam o risco trombótico apresentam uma faixa recomendada de 2,5 a 3,5. Embora um prolongamento da INR seja bastante usado como indicação da integridade do sistema da coagulação na doença hepática e em outros distúrbios, só foi validado em pacientes com terapia crônica com varfarina em estado de equilíbrio dinâmico.
Interações medicamentosas: Os anticoagulantes cumarínicos interagem frequentemente com outros fármacos e com estados mórbidos. Essas interações podem ser amplamente divididas em efeitos farmacocinéticos e farmacodinâmicos. Os mecanismos farmacocinéticos que atuam na interação medicamentosa com a varfarina envolvem principalmente a indução da enzima P450 CYP2C9, a inibição enzimática e a redução da ligação às proteínas plasmá-ticas. Os mecanismos farmacodinâmicos envolvidos nas interações com a varfarina incluem sinergismo (comprometimento da hemostasia, síntese diminuída de fatores de coagulação, conforme observado na doença hepática), antagonismo competitivo (vitamina K) e alteração da alça de controle fisiológico da vitamina K (resistência hereditária aos anticoagulantes orais). As interações mais graves com a varfarina são as que aumentam o efeito anticoagulante e o risco de sangramento. 
O AAS, a doença hepática e o hipertireoidismo aumentam os efeitos da varfarina – o AAS, em virtude de seu efeito na função plaquetária, e a doença hepática e o hipertireoidismo por aumentarem a taxa de renovação dos fatores de coagulação. As cefalosporinas de 3ª geração eliminam as bactérias do trato intestinal que produzem vitamina K e, como a varfarina, também inibem diretamente a epóxido vitamina K redutase.
Os barbitúricos e a rifampicina provocam uma acentuada diminuição do efeito anticoagulante ao induzirem as enzimas hepáticas que transformam a varfarina racêmica. A colestiramina liga-se à varfarina no intestino, reduzindo a sua absorção e biodisponibilidade.
Ocorrem reduções farmacodinâmicas do efeito anticoagulante com a vitamina K (síntese aumentada de fatores de coagulação), com os diuréticos clortalidona e espironolactona (concentração dos fatores de coagulação), resistência hereditária (mutação de moléculas do ciclo de reativação da vitamina K) e hipotireoidismo (diminuiçãoda taxa de renovação dos fatores de coagulação).
Os fármacos que não exercem efeito significativo sobre a terapia anticoagulante incluem etanol, fenotiazinas, benzodiazepínicos, paracetamol, opioides, indometacina e a maioria dos antibióticos.
Reversão da ação da varfarina: podem ser revertidos pela interrupção do fármaco e pela administração de vitamina K1 (fitonadiona) por via oral ou parenteral, plasma fresco congelado, concentrados de complexo protrombínico e fator VIIa recombinante (rFVIIa). Recentemente, um concentrado de quatro fatores contendo os fatores II, VII, IX e X foi aprovado para uso nos EUA. O desaparecimento do efeito excessivo não está correlacionado com as concentrações plasmáticas de varfarina, mas com o restabelecimento da atividade normal dos fatores de coagulação. Um excesso moderado de efeito anticoagulante, na ausência de sangramento, pode exigir apenas a interrupção do fármaco. O efeito da varfarina pode ser rapidamente revertido em caso de sangramento grave com a administração de um complexo protrombínico ou do rFVIIa associado à vitamina K por via IV. É importante assinalar que, devido à meia-vida longa da varfarina, uma dose única de vitamina K ou de rFVIIa pode não ser suficiente.
Novos anticoagulantes orais: Atualmente, dispõe-se de novos anticoagulantes orais como alternativas para a varfarina. Incluem a dabigatrana, cujo alvo é a trombina, e a rivaroxabana, a apixabana e a edoxabana, que têm como alvo o fator Xa. Todos esses fármacos têm início e término de ação rápidos e meias-vidas que possibilitam sua administração uma ou duas vezes ao dia. Desenvolvidos para produzir um nível previsível de anticoagulação, esses novos fármacos orais são mais convenientes do que a varfarina para administração, visto que são administrados em doses fixas, sem monitoração de rotina da coagulação.
Farmacologia: A rivaroxabana, a apixabana e a edoxabana inibem o fator Xa, a via comum final da coagulação. São administrados em doses fixas e não necessitam de monitoração. Apresentam rápido início de ação e meias-vidas mais curtas que a da varfarina.
A rivaroxabana apresenta alta biodisponibilidade oral quando tomada com alimentos. Após uma dose oral, o nível plasmático máximo é alcançado em 2 a 4 horas; o fármaco liga-se extensamente às proteínas. Trata-se de um substrato do sistema do CYP450 e um transportador de P-glicoproteína. Os fármacos que inibem tanto a CYP3A4 como a P-glicoproteína (ex: cetoconazol) resultam em aumento do efeito da rivaroxabana. Um terço do fármaco é excretado de modo inalterado na urina, ao passo que o restante é metabolizado e excretado na urina e nas fezes. A meia-vida é de 5 a 9 horas em pacientes entre 20 e 45 anos de idade e aumenta no idoso, bem como naqueles com comprometimento da função renal ou hepática. A apixabana apresenta uma biodisponibilidade oral de 50% e absorção prolongada, resultando em meia-vida de 12 horas com doses repetidas. O fármaco é um substrato do sistema do CYP450 e da P-glicoproteína e é excretado na urina e nas fezes. À semelhança da rivarobana, os fármacos que inibem tanto a CYP3A4 quanto a P-glicoproteína e o comprometimento da função renal ou hepática resultam em aumento do efeito da apixabana.
A edoxabana é um fármaco oral anti-Xa em desenvolvimento clínico. 
Administração e dosagem: A rivaroxabana está aprovada para a prevenção do AVE embólico em pacientes com FA sem doença cardíaca valvar, para prevenção da TEV após cirurgia de quadril ou de joelho e para o tratamento da doença TEV. A dose profilática é de 10 mg ao dia por VO durante 35 dias para a substituição de quadril, ou de 12 dias para a do joelho. Para o tratamento da TVP/EP, a dose é de 15 mg duas vezes ao dia, durante 3 semanas, seguida de 20 mg/dia. Dependendo da apresentação clínica e dos FR, os pacientes com TEV são tratados durante 3 a 6 meses; a rivaroxabana também está aprovada para terapia prolongada em pacientes selecionados com o objetivo de reduzir o risco de recidiva. A apixabana está aprovada para prevenção do AVE na FA não valvar. Em um estudo recente, foi demonstrado que a apixabana não é inferior em comparação com o tratamento padrão da TEV com HBPM e varfarina. A dose para FA é de 5 mg 2x/dia. Todos esses fármacos são excretados, em parte, pelos rins e fígado. Por conseguinte, o uso desses agentes não é recomendado para pacientes com comprometimento renal ou hepático significativo. Diferentemente da varfarina, cujo efeito pode ser revertido com vitamina K ou com concentrados de plasma, não existe nenhum antídoto para os inibidores diretos do fator Xa.
Monitoramento: situações em que a determinação da atividade anticoagulante pode ser útil: avaliação da adesão ao tratamento, detecção de acúmulo ou superdosagem, identificação dos mecanismos de sangramento e determinação da atividade antes da realização de cirurgia ou intervenção. Para a avaliação qualitativa da atividade anticoagulante, podem-se utilizar o tempo de protrombina para os inibidores do fator Xa e o TTPa para a dabigatrana.
EC: principal: sangramento. Os novos agentes estão associados a menos sangramento intracraniano do que a varfarina. O risco aumentado de sangramento intracraniano com a varfarina provavelmente reflete a redução dos níveis funcionais de fator VII, o que impede a geração eficiente de trombina nos locais de sangramento microvascular no cérebro. Como os novos anticoagulantes orais têm como alvo as enzimas da coagulação distais, eles produzem menos comprometimento na formação do tampão hemostático nos locais de lesão vascular.
Uma desvantagem dos novos anticoagulantes orais consiste no risco aumentado de sangramento gastrintestinal. Isso provavelmente ocorre devido ao fármaco ativo não absorvido no intestino, que exacerba o sangramento de lesões. Embora o etexilato de dabigatrana seja um profármaco, apenas 7% são absorvidos. Enquanto o restante atravessa o intestino, pelo menos dois terços são metabolicamente ativados a dabigatrana por esterases intestinais.
Ocorre dispepsia em até 10% dos pacientes tratados com dabigatrana; esse problema diminui com o passar do tempo e pode ser reduzido ao máximo pela administração do fármaco com alimento. A dispepsia é rara com a rivaroxabana, a apixabana e a edoxabana.
Controle do sangramento: Não existem antídotos específicos para os novos anticoagulantes orais. Na presença de sangramento menor, a suspensão de uma ou duas doses do fármaco costuma ser suficiente. A abordagem para o sangramento grave assemelha-se àquela para a varfarina, exceto que a administração de vitamina K não é valiosa. Por esse motivo, os agentes anticoagulantes e antiplaquetários devem ser suspensos, e deve-se proceder à reanimação do paciente com líquidos e hemoderivados, quando necessário, e, se possível, o local de sangramento deve ser identificado e controlado. Os testes da coagulação irão determinar a extensão da anticoagulação, e a função renal deve ser avaliada, de modo que a meia-vida do fármaco possa ser calculada. O momento da última dose administrada de anticoagulante é importante; a administração de carvão ativado oral pode ser útil para impedir a absorção do fármaco administrado nas últimas 2 a 4 horas. Se o sangramento continuar ou for potencialmente fatal, podem ser administrados pró-coagulantes, como concentrado de complexo protrombínico (não ativado ou ativado) ou fator VIIa, embora as evidências de sua eficiência sejam limitadas. A diálise remove a dabigatrana da circulação de pacientes com comprometimento renal; por outro lado, ela não remove a rivaroxabana, a apixabana ou a edoxabana, visto que, diferentemente da dabigatrana, esses fármacos exibem alta ligação às proteínas.
AGENTES FIBRINOLÍTICOS - PAPEL DO TRATAMENTO FIBRINOLÍTICO: Os agentes fibrinolíticos podem ser utilizados para decompor os trombos e são administrados sistemicamente, ou podem ser aplicados por cateteres diretamente dentro do trombo. A administração sistêmica é utilizada no tratamento do IM, do AVE agudo e da maioria dos casos de EP maciça. O objetivo do tratamentoé produzir a dissolução rápida dos trombos e, dessa forma, recuperar o fluxo sanguíneo anterógrado. Na circulação coronariana, a recuperação do fluxo sanguíneo reduz as taxas de morbidade e de mortalidade uma vez que limita a área de lesão miocárdica, enquanto na circulação cerebral a dissolução rápida do trombo reduz a destruição dos neurônios e o infarto cerebral que provoca danos cerebrais irreversíveis. Para os pacientes com EP maciça, o objetivo do tratamento trombolítico é recuperar a perfusão da artéria pulmonar. Os trombos arteriais periféricos e os trombos localizados nas veias profundas proximais da perna são tratados mais comumente com agentes trombolíticos aplicados por cateteres. 
Mecanismo de ação: Os agentes fibrinolíticos aprovados hoje incluem a estreptoquinase; o complexo estreptoquinase-ativador do plasminogênio acetilado (anistreplase); a uroquinase; o ativador do plasminogênio tecidual recombinante (rtPA) alteplase ou activase, e dois derivados recombinantes do rtPA, conhecidos como tenecteplase e reteplase. Todos esses fármacos atuam ao converter o plasminogênio, o zimogênio, em plasmina, que é a enzima ativa. Em seguida, a plasmina decompõe a matriz de fibrina dos trombos e gera produtos de degradação solúveis da fibrina.
Sistema fibrinolítico e sua regulação. Os ativadores do plasminogênio convertem o plasminogênio em plasmina. Em seguida, a plasmina degrada a fibrina em produtos de degradação solúveis. O sistema é regulado em dois níveis. O inibidor do ativador do plasminogênio tipo 1 (PAI-1) regula os ativadores do plasminogênio, enquanto a α2-antiplasmina atua como principal inibidor da plasmina.
A fibrinólise endógena é controlada em dois níveis. Os inibidores do ativador do plasminogênio, principalmente o tipo 1 (PAI-1), impedem a ativação excessiva do plasminogênio por meio da regulação da atividade do tPA e do ativador do plasminogênio tipo uroquinase (uPA). Uma vez formada, a plasmina é regulada por inibidores da plasmina, entre os quais o mais importante é a α2-antiplasmina. A concentração plasmática de plasminogênio é duas vezes maior que a da α2-antiplasmina. Em consequência, com doses farmacológicas de ativadores do plasminogênio, a concentração de plasmina gerada pode ultrapassar a da α2-antiplasmina. Além de decompor a fibrina, a plasmina desregulada também pode degradar o fibrinogênio e outros fatores da coagulação. Esse processo, conhecido como estado lítico sistêmico, reduz o potencial hemostático do sangue e aumenta o risco de sangramento.
O sistema fibrinolítico endógeno tem a capacidade de localizar a formação da plasmina na superfície da fibrina. O plasminogênio e o tPA ligam-se à fibrina para formar um complexo ternário que promove a ativação eficiente do plasminogênio. Diferentemente da plasmina livre, a plasmina gerada na superfície da fibrina está relativamente protegida da inativação pela α2-antiplasmina e isso facilita a dissolução da fibrina. Além disso, as moléculas de lisina C-terminais expostas à medida que a plasmina decompõe a fibrina funcionam como locais de ligação para outras moléculas de fibrinogênio e tPA. Isso gera um feedback positivo que amplia a formação de plasmina. Quando são utilizados farmacologicamente, os diversos ativadores do plasminogênio aproveitam-se desses mecanismos em maior ou menor escala.
Os ativadores do plasminogênio que ativam preferencialmente o plasminogênio ligado à fibrina são considerados específicos para fibrina. Por outro lado, os ativadores inespecíficos não diferenciam entre as moléculas de fibrinogênio circulantes e aquelas ligadas à fibrina. A ativação do plasminogênio circulante leva à formação de plasmina sem oposição, que pode desencadear um estado lítico sistêmico. A alteplase e seus derivados são ativadores do plasminogênio específicos para fibrina, enquanto a estreptoquinase, a anistreplase e a uroquinase são ativadores inespecíficos.
ESTREPTOQUINASE: Diferentemente dos outros ativadores do plasminogênio, a estreptoquinase não é uma enzima e não converte diretamente o plasminogênio em plasmina. Em vez disso, a estreptoquinase forma um complexo estequiométrico de 1:1 com o plasminogênio. A formação desse complexo induz uma mudança de conformação no plasminogênio, que expõe seu sítio ativo. Em seguida, o complexo estreptoquinase/plasminogênio converte outras moléculas de plasminogênio em plasmina.
A estreptoquinase não tem afinidade pela fibrina, e o complexo estreptoquinase/plasminogênio ativa as moléculas de fibrinogênio tanto livres quanto ligadas à fibrina. A ativação do plasminogênio circulante gera quantidades de plasmina suficiente para superar a α2-antiplasmina. A plasmina desregulada não decompõe apenas a fibrina do trombo obstrutivo, mas também provoca um estado lítico sistêmico.
Quando administrada sistemicamente a pacientes com IM agudo, a estreptoquinase reduz a mortalidade. Com essa indicação, o fármaco em geral é administrado em infusão IV de 1,5 milhão de unidades em 30 a 60 minutos. Os pacientes tratados com estreptoquinase podem desenvolver anticorpos contra esse fármaco, assim como pacientes que receberam injeções de estreptococos no passado. Esses anticorpos podem reduzir a eficácia da estreptoquinase.
As reações alérgicas ocorrem em cerca de 5% dos pacientes tratados com estreptoquinase e incluem erupções, febre, calafrios e tremores. Embora possam ocorrer reações anafiláticas, elas são raras. Hipotensão transitória é comum com a estreptoquinase e tem sido atribuída à liberação mediada pela plasmina de bradicinina a partir do cininogênio. Em geral, a hipotensão melhora com a elevação dos membros, a administração de líquidos IV e a infusão de vasopressores em doses baixas, como dopamina ou norepinefrina.
ALTEPLASE: A afinidade da alteplase pela fibrina é significativamente maior que pelo fibrinogênio. Por essa razão, a eficiência catalítica da ativação do plasminogênio pela alteplase é 2 a 3 ordens de magnitude mais alta em presença da fibrina que do fibrinogênio. Esse fenômeno ajuda a localizar a produção de plasmina na superfície da fibrina.
Embora a alteplase ative preferencialmente o plasminogênio na presença da fibrina, este fármaco não é seletivo para fibrina. A especificidade para a fibrina é limitada porque, assim como ocorre com ela, o principal produto de degradação solúvel da trama de fibrina, (DD)E, liga-se à alteplase e ao plasminogênio com grande afinidade. Por essa razão, o (DD)E é tão potente quanto a fibrina como estimulador da ativação do plasminogênio pela alteplase. Enquanto a plasmina gerada na superfície da fibrina provoca trombólise, a plasmina produzida na superfície do (DD)E circulante decompõe o fibrinogênio. A degradação do fibrinogênio resulta em acúmulo do fragmento X, um produto de degradação do fibrinogênio coagulável de alto peso molecular. A incorporação do fragmento X aos tampões hemostáticos formados nas áreas de lesão vascular torna essas estruturas suscetíveis à lise. Esse fenômeno pode contribuir para o sangramento induzido pela alteplase.
Um ensaio clínico realizado para comparar a alteplase com a estreptoquinase no tratamento dos pacientes com IM agudo demonstrou mortalidade significativamente menor com a alteplase, embora a diferença absoluta fosse pequena. O benefício mais evidente foi observado nos pacientes com < 75 anos e IM anterior que se apresentaram em < 6 horas depois do início dos sintomas.
Como tratamento do IM agudo ou do AVEi agudo, a alteplase é administrada em infusão IV durante 60 a 90 minutos. Em geral, a dose total varia de 90 a 100 mg. Reações alérgicas e hipotensão são raras, e a alteplase não é imunogênica.