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º Farmacologia → Os lipídios são compostos elaborados pelo organismo, apresentando baixa solubilidade em compostos, como a água. Do ponto de vista químico, a maioria dos lipídios são compostos de ácidos orgânicos hidrocarbonados de cadeia longa (conhecidos como ácidos graxos). Existem vários e diferentes compostos químicos nos alimentos e no corpo humano que são classificados como lipídios, tais como: -Triglicerídios (TG), - Fosfolipídios e Colesterol. O objetivo desses fármacos anti-hiperlipêmicos é controlar o nível de lipídios paciente, pois esses lipídeos são fatores de risco para doenças cardiovasculares (infarto, aneurisma...). A maioria dos lipídios são compostos por ácidos orgânicos hidrocarbonetos de cadeia longa (ácidos graxos) e são apolares. →Lipoproteínas As lipoproteínas são partículas esféricas que tem como função, transportar os lipídios através do plasma sanguíneo. Elas são formadas por quantidades variáveis de Colesterol, Fosfolipídios, Triglicérides e Proteínas (essas são chamadas de Apoproteínas). As lipoproteínas são classificadas de acordo com a composição de lipídios e de proteínas, e de acordo com a densidade, sendo então, as lipoproteínas humanas separadas em: -QUILOMÍCRONS -VLDL : Very Low Density Lipoprotein -LDL: Low Density Lipoprotein -HDL : High Density Lipoprotein Ciclo exógeno dos lipídios:. 1) Os lipídios da alimentação são digeridos no intestino delgado e absorvido para osistema linfático; 2) o duto linfático conecta-se com a circulação sangüínea e transporta os lipídios em quilomícrons; 3) a HDL cede apoC2 e E que favorecem a captação de triglicerídeos pelo adipócito e pelos músculos; 4) o colesterol que restou e captado pelo fígado; 5) o fígado converte o colesterol em sais biliares ou a excreta livre na bile. Ciclo endógeno dos lipídios: 1)O colesterol e triglicerídeos produzidos nofígado por um excesso de acetil-CoA são transportados para o sangue ligados à VLDL; 2) a HDL cede apoC2 e apoE para a VLDL facilitando a captação dos triglicerídeos pelos adipócitos e músculos; 3)o colesterol restante pode ser captado pelo fígado. º 4) ser convertido em sais biliares ou excretado livre na bile. 5)a VLDL remanescente converte-se em LDL devido à impossibilidade da degradação hepática por saturação no processo de degradação do colesterol. A LDL plasmática pode ser captada pelas demais células do organismo. →DISLIPIDEMIAS São transtornos metabólicos dos lipídios que se expressam pela quantidade ou qualidade das lipoproteínas. -Classificação: -Primárias: origem genética (ver tabela- Classificação de Fredrickson) -Secundárias: originadas a partir de outras doenças (diabetes, obesidade, hipotireoidismo), uso de medicamentos e hábito de vida inadequado (fumo,álcool). -De acordo com o tipo de lipídio: hipercolesterolemias, hipertrigliceridemias, dislipidemias mistas. Dislipidemias: transtorno metabólico dos lipídios. Tipo I: quilomícron. Dieta. Tipo IIa: LDL. Obrigatoriamente uso de medicação →ATEROSCLEROSE Os níveis elevados de LDL representam um importante fator de risco para o desenvolvimento da aterosclerose. A LDL nativa que migra parao espaço subendotelial pode sofrer transformação química a LDL oxidada através de peroxidação lipídica e fragmentação da apoB100. A LDL oxidada exerce diversos efeitos deletérios sobre a função vascular. A LDL oxidadapromove a quimiotaxia dos monócitos para o espaço subendotelial (A)e inibea saída dessas células do espaço (B).Os monócitos-macrófagos residentes ligam-se à LDL oxidada através de um receptor de depuração (SR-A), resultando na formação de células espumosas repletas de lipídios (C). A LDL oxidada pode causar diretamente lesão das células endoteliais e produzir disfunção endotelial. (D). A LDL oxidada também pode causar necrose das células espumosas, com liberação de numerosas enzimas proteolíticas capazes de provocar lesão da íntima (E). º → São diversos os fármacos usados para reduzir o LDL- Colesterol do plasma. A terapia farmacológica para reduzir os lípidos plasmáticos constitui apenas uma abordagem para o tratamento, sendo utilizada em associação com o controle dietético e correção de outros fatores de risco cardiovasculares passíveis de modificação. -As principais classes de fármacos usados na clínica incluem: 1. Inibidores da HMG-CoA redutase ( “ESTATINAS”) 2. Resinas de ligação de ácidos biliares 3. Fibratos 1. Inibidores da HMG-CoA redutase ( “ESTATINAS”) Os inibidores da HMG (3-hidroxi-3-metil-glutaril) CoA redutase, comumente conhecidoscomo estatinas, inibem competitivamente e reversíveis a atividade da HMG CoA, a enzima que limita a taxa de síntese de colesterol. A inibição dessa enzima resulta em diminuição modesta e transitória da concentração celular de colesterol. Consequentemente, haverá menor síntese das VLDL e LDL pelo fígado, além de aumentar a remoção dessas lipoproteínas. -Fármacos: Lovastatina (Mevacor ), Sinvastatina (Zocor ), Atorvastatina (Lipitor ), Fluvastatina (Lescol ), Rosuvastatina (Crestor ), Pravastatina(Pravacol ) Mecanismo de redução das LDL pelas estatinas. As estatinas inibem competitivamente a HMG CoA redutase, a enzima que catalisa a etapa que limita a taxa de biossíntese de colesterol. A diminuição das concentrações celulares de colesterol leva à ativação da protease e clivagem da proteína de ligação do elemento regulador de esteróis (SREBP), que é um fator de transcrição normalmente encontrado no citoplasma. A SREBP clivada difunde-se para o núcleo, onde se liga a elementos de resposta de esteróis (SRE), resultando em supra-regulação da transcrição do gene do receptor de LDL. Isso leva a um aumento na expressão celular dos receptores de LDL, promovendo a captação de partículas de LDL e resultando em diminuição das concentrações de colesterol LDL no plasma. 2. Inibidores da absorção de ácidos biliares Os sequestradores de ácidos biliares são resinas poliméricas catiônicas que se ligam a ácidos biliares no intestino delgado. O complexo resina-ácido biliar não pode ser reabsorvido no íleo distal, sendo, portanto, excretado nas fezes. A reabsorção diminuída de ácidos biliares pelo íleo interrompe parcialmente a circulação êntero-hepática de ácidos biliares, de modo que os hepatócitos passam a supra-regular a 7-α-hidroxilase, A enzima que limita a taxa de síntese de ácidos biliares. Fármacos: Colestiramina (Questran), Colesevelam (Welchol), Colestipol (Colestid) 3. Inibidores da absorção colesterol º Diminuição do transporte de colesterol das micelas para os enterócitos através da inibição seletiva da captação de colesterol por uma proteína da borda em escova, denominada NPC1L1. Em concentrações terapêuticas, o ezetimibe diminui em cerca de 50% a absorção intestinal de colesterol, sem reduzir a absorção de triglicerídios ou de vitaminas lipossolúveis. Fármacos: Ezetimibe (Ezetrol ) 4. Fibratos Dispõe-se de vários derivados do ácido fíbrico ("fibratos"), esses fármacos produzem acentuada redução das VLDL circulantes e, por conseguinte, dos triglicerídios, com redução moderada (de cerca de 10%) nas LDL e aumento de cerca de 10% nas HDL. Atuam como agonistas no receptor ativado pelo proliferador do peroxissoma a (PPA-Ra , peroxisome proliferator-activated receptora), um receptor que pertence à superfamília dos receptores nucleares, que estimula a degradação β-oxidativa dos ácidos graxos. Os fibratos estimulam a lipoproteína lipase, com consequente aumento da hidrólise dos triglicerídios em quilomícrons e partículas de VLDL. -Fármacos: Fenofibrato (Lipanon ), Benzafibrato (Cedur ) , Ciprofibrato (Cibrato ) A ativação do PPARa pelos fibratos resulta em numerosas alterações no metabolismodos lipídios, que atuam em conjunto para diminuir os níveis plasmáticos de triglicerídios e aumentar as HDL do plasma.
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