Biossíntese do colesterol - resumo

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Biossíntese do colesterol
colesterol 
· Obesidade: um dos principais fatores 
· Colesterol ruim: capaz de produzir agregações nas paredes das artérias = aterosclerose. 
· Colesterol bom
· Importância: componente das membranas celulares, precursor dos hormônios esteroidais e dos ácidos biliares/ sais biliares (emulsificando a gordura). 
· É um molécula essencial para os seres humanos
· Não é necessário que esteja presente na dieta de mamíferos 
· Todas as células são capazes de sintetizá-los a partir de precursores simples. 
· Vem do acetato que na sua forma ativa é conhecido como acetil coenzima A.
· O Acetil-CoA vem da glicose, dos lipídios e das proteínas = desse Acetil-CoA é formado o colesterol. 
funções 
· Componente de membrana plasmática: maleabilidade 
· Síntese de sais biliares = 70-80% do colesterol é convertido em ácidos biliares (os primários são produzidos no fígado e os secundários por bactérias da flora intestinal). 
· Formação de hormônios (testosterona e progesterona, cortisol) e vitaminas lipossolúveis 
· Mineralcorticoides, glicocorticoides e hormônios sexuais. 
· Vitamina D. 
origem 
· Exógena: alimentação (alimentos de origem animal, os de origem vegetal não tem colesterol). 
· Endógena: fígado
· Aumenta no estado alimentado, mas é maior direcionada a noite quando tem diminuição de energia. 
características
· Acetil-CoA proveniente de diferentes fontes é a precursora de todos os átomos de carbono presentes no colesterol. 
· Esta visa utiliza como agente redutor o NADPH 
· Acontece no citosol e parte no retículo endoplasmático liso principalmente do fígado e intestino. 
· É uma via extremamente dispendiosa para o organismo 
· Insulina estimula a síntese do colesterol. 
OBS: Fígado produz a maior parte, mas também pelo intestino grosso, gônadas e suprarrenais. 
formas de colesterol presntes no organismo 
· 30-40% dos lipídeos de membranas plasmáticas 
· Colesterol esterificado: restante = esterificado é uma forma de reter a quantidade de colesterol no interior celular, ou seja, é como se estivesse inativo. Precisa desesterificar para permeabilizar a membrana plasmática. 
biossíntese 
· Acetil- CoA: fonte de carbono 
· NADPH: fonte de H+ para o colesterol = redução da Acetil-CoA
· ATP: fonte energética 
· Pode ser sintetizado a partir de: glicose, ácidos graxos e aminoácidos. 
· Gasto energético (exercício físico) = não sobra acetil-CoA. 
Etapa 1 
· Conversão da acetil-CoA em mevalonato, um composto com seis carbonos (C-6). 
· Duas moléculas de acetil-CoA condensam pela ação da enzima tiolase. 
· Formando acetoacetil-CoA condensa com uma terceira molécula de acetil-CoA para formar o Beta-hidroxi-beta-metilglutaril-CoA pela HMG-CoA sintase. 
· HMG-CoA redutase: HMG-CoA é reduzida para formar mevalonato. 
HMG-CoA redutase = inibida = evita a formação do mevalonato = quebra o ciclo de síntese do colesterol. 
ETAPA ESSENCIAL PARA A FORMAÇÃO DO COLESTEROL = etapa de formação do mevalonato. 
Segunda fase 
· Conversão do mevalonato em unidades isoprenoides ativadas através da adição de três grupos fosfato ao mevalonato, provenientes de três moléculas de ATP, em três passos sucessivos. 
Terceira fase
· Forma-se o esqualeno (C-30), através da condensação de seis unidades isoprenoides. 
· Principal enzima: isopentanil-pirofosfato. 
Quarta fase
· Ocorre a ciclização do esqualeno para formar os quatro anéis do núcleo esteroide do colesterol, ao nível do retículo endoplasmático. 
· Até o esqualeno: citoplasma 
· Do esqualeno para ferente acontece no retículo endoplasmático liso. 
OBS: A baixa solubilização do colesterol implica a formação de cálculos biliares. 
CONDIÇÕES QUE FAVORECEM A FORMAÇÃO DOS CÁLCULOS BILIARES 
Excesso de colesterol na bile, baixo teor de sais biliares, baixo teor de lecitina. 
RESUMO 
regulação da biossíntese do colesterol 
· Síntese do colesterol: processo complexo e grande consumidor de energia
· Excesso do colesterol: não pode ser catabolizado (não temos enzimas para quebrar o núcleo), pode ser excretado pelos sais biliares. 
· Regular a biossíntese de colesterol para a complementar a quantidade ingerida na dieta. 
· Biossíntese do colesterol: concentração intracelular do colesterol, glucagon e insulina 
REGULAÇÃO A CURTO PRAZO: glucagon e insulina 
REGULAÇÃO A LONGO PRAZO: afetar diretamente a enzima na síntese e degradação.
· Etapa comprometida na via de síntese do colesterol: conversão do HMG-CoA em mevalonato, catalisada pela HMG-CoA redutase = fármacos. 
ACAT: Esterificação do colesterol = regula a quantidade de colesterol intracelular em colesterol esterificado ficando armazenado, já que dessa forma não pode ser usado. 
Colesterol intracelular inibe os receptores mediados por endocitoses (absorção do colesterol extracelular) = diminui a entrada de colesterol extracelular, o colesterol extracelular deve voltar ao fígado na forma de LDL-colesterol entrando na células e aumentando o colesterol intracelular. 
Insulina: estimula a síntese do mevalonato. 
OBS: GORDURA NO FÍGADO = não reabsorve o LDL (colesterol extracelular) e por isso pode causar mais problemas. 
· Complexo de 3 proteínas que estão embutidas no retículo endoplasmático: 
SREBP: proteínas de ligação aos elementos reguladores de esterol (verde) 
SCAP: Proteína ativadora da clivagem da SERBP (rosa)
Insig: proteína gênica insulina induzida (azul).
Alta de colesterol: mantém o complexo ligado à membrana = síntese de HMG-CoA inibe. 
Baixa de colesterol: estimula a síntese de HMG-CoA.
colesterol tem muitos destinos 
· A maior parte do colesterol é sintetizada no fígado: 
- Incorporado a membrana do hepatócito 
- Exportado 
- Colesterol biliar 
- Ácidos biliares 
- Ésteres de colesterila 
· Colesterol acil transferase (ACAT) é uma proteína de membrana RE. 
· ACAT: transfere OH ao ácido graxo e esterifica. 
· Excesso de colesterol é armazenado e quando tiver uma queda na quantidade ele é desesterificado. 
desregulação do metabolimso do colesterol pode leva a doença cardiovascular 
· Aterosclerose: progressão lenta 
· Alto nível de colesterol no sangue – LDL 
· Resulta do acúmulo de lipídios nas paredes do vasos (não é no endotélio, acontece abaixo do tecido epitelial, chega no tecido conjuntivo). 
· Deposição de lipídeos nas paredes de vasos de maior calibre (artérias coronárias).
· Mulheres tem maiores níveis de HDL – menor risco de desenvolver aterosclerose. 
OBS: Risco de aterosclerose aumenta por causa da diminuição de estrogênio (óxido nítrico = resposta inflamatória = menor progressão da placa aterosclerótica) = menopausa. 
medicamentos 
· As estatinas como pravostatina, lovastatina, compactina e sinvastatina (mais barato, mais antigo) são utilizados no tratamento da hipercolesterolemia. 
OBS: Sinvastatina = HMG-CoA redutase é inibida com menos eficácia = efeitos colaterais rabdomiólise (degradação de fibras musculares – inflamação no músculo – necrose do tecido muscular). Risco de 1% a 3%. Dura em torno de 3-4h, não pode tomar qualquer hora. 
OBS: Atorvastatina e rosuvastatina = risco de rabdomiólise menor e efetividade na redução do colesterol no sangue. Estatina de longa duração por mais de 24h. Pode tomar a qualquer hora do dia. 
transporte do colesterol 
· Lipoproteínas: como é transportado 
· Quilomícrons: metabolizado e convertido em VLDL (lipoproteína de muita baixa densidade, mais gordura do que proteína).
· VLDL: convertido em IDL. 
· IDL: convertido em LDL
· LDL: maior parte, menos gordura = mais perigosa.
· HDL: maior quantidade de proteína (mais pesadas). 
como ocorre?
· Transporte inverso de colesterol 
· Receptores de VLDL nos capilares = ácido graxo livre na matriz intersticial 
· Parte do ácido graxo que não foi liberado vão percorrer na forme de IDL rapidamente oxidado para formar o LDL.
· LDL em maior concentração.
· Libera os triglicerídeos se tornando HDL.
· O HDL então consegue retirar o excesso de colesterol do sangue para o fígado. 
· Deixar na corrente sanguínea.
excesso de colesterol = aterolclerose 
· Partículas de LDL se depositam entre as células endoteliaise camada de lâmina elástica do endotélio vascular. Uma parte se oxida atraindo os macrófagos. Estres as fagocitam, originando as células esponjosas. 
· Progressão lenta. 
· Macrófago cresce por estar cheio de gordura que então libera citocinas = inflamação = lesão do endotélio vascular = agregação plaquetária. 
· Secreção de material fibrosos 
· Células começam a sofrer necrose. 
· LDL: tem mais afinidade aos receptores de membrana causando um processo inflamatório = Apop 100. 
OBS: trombose pode ser uma consequência ´= destamponada e libera seus conteúdo para fora 
Interrupção sanguínea = isquemia.
Calcificação 
hipercolesterolemia familiar 
· Doença em indivíduos homozigotos e heterozigotos. 
· Ausência de receptores de LDL: o LDL precisa de receptores para transferir a carga lipídica que ele leva.
· LDL fica circulando 
· LDL pode sofrer oxidação e se transformar em LDL oxidado, quando esta tenta se ligar a célula, é reconhecida como agente invasor e faz com que a célula lance estruturas para neutralizar essa LDL, gerando um processo inflamatório. 
LDL OXIDADA ======== PROCESSO INFLAMATÓRIO ===== XANTONAS (NÓDULOS NAS ARTICULAÇÕES). 
degradação do colesterol 
· Conversão em ácidos biliares: 95% são reabsorvidos. 5% são excretados nas fezes. 
· Secreção do colesterol na bile = transporte até o intestino para eliminação: 
- Parte do colesterol no intestino é modificado por bactérias 
- Compostos primários – coprastanol e colestanol. 
tratamento da hipercolesterolemia 
· Redução da ingestão (não tão eficaz)
· Diminuição da síntese 
· Colestiramina. 
deficiência de sais biliares
· Má absorção de gordura (estenorreia) e vitaminas lipossolúveis: classificada como insuficiência pancreática, deficiência de sair biliares e doença do intestino delgado. 
CT é proporcional a toda as fontes de gordura = HDL, LDL e triglicerídeo. LDL contribui muito mais. 
CT = HDL + LDL + Tg/5.
O paciente B apresenta maior risco à doença e a conduta clínica deverá estar focada no uso de estatina, enquanto, para o paciente A, o foco seria a dieta hipolipídica, para se evitar o diabetes. 
A