A5 Fases da Exposição e Toxicocinética

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Toxicocinética 
Absorção, distribuição e 
excreção 
Profa. Maria José Nunes de Paiva 
1. Dose ou concentração 
2. Vias de introdução 
IV  VR  SC  IM  TGI VD 
3. Propriedades físico-químicas da 
substância 
3.1 solubilidade 
3.2 grau de ionização 
3.3 tamanho e forma das moléculas 
FASES DA EXPOSIÇÃO 
4. Duração e freqüência da exposição 
 
5. Suscetibilidade individual (causa 
genética, sexo, peso, estresse, etc) 
FASES DA EXPOSIÇÃO 
TOXICOCINÉTICA 
 Transporte passivo 
•Difusão simples 
•Filtração 
 Transporte especializado 
•Transporte ativo 
• Transportadores de xenobióticos 
• Difusão facilitada (glicose) 
• Processos adicionais de transporte (fagocitose e pinocitose) 
Mecanismos de transporte 
através de membranas 
É a passagem de uma substância do 
local de contacto para a corrente 
sanguínea. Nessa passagem, os 
agentes atravessam várias barreiras, 
que são as membranas biológicas. 
ABSORÇÃO 
 Membranas 
Endotélio 
capilar 
Células do 
órgão alvo 
7-9 
 nm 
 Funções das proteínas na membrana celular 
Membrana celular 
Lipofilicidade 
Os fármacos que 
apresentam maior 
coeficiente de partição, tem 
maior afinidade pela fase 
orgânica e, portanto, 
tendem a ultrapassar com 
maior facilidade as 
biomembranas 
hidrofóbicas. 
Hidrofilicas 
600 Da 
A maioria das substâncias são orgânicas 
Apresentam CP octanol/agua diferente 
NI 
Cp o/a 
Principal mecanismo para a 
passagem de xenobióticos que 
possuem certo grau de 
lipossolubilidade. 
 Depende do gradiente de 
concentração do agente químico e 
de sua solubilidade nos lipídios, que 
é caracterizada pelo coeficiente de 
partição lipídio/água 
Transporte Passivo 
Transportadores de xenobióticos 
1.GASTRINTESTINAL 
2.PULMONAR 
3.CUTÂNEA 
 
ABSORÇÃO 
Polaridade das moléculas 
 Grupos funcionais polares alteram o coeficiente 
de partição. 
 ABSORÇÃO 
 Digoxina (R=OH) Digitoxina (R=H) 
P 81,5 96,5 
Abs 70-85 % 100 % 
t=1/2 38 144 
P (CHCl3/MeOH:H2O 
 (16:84) 
cardiotônico 
Digitalis purpurea 
PK 
PD 
As principais propriedades FQ da 
molécula capazes de alterar o 
perfil toxicocinéticos são: 
PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS E 
ATIVIDADE BIOLÓGICA 
Lipofilicidade 
Coeficiente de ionização 
Coeficiente de partição 
pKa 
1. Lipossolubilidade da fração não-ionizada 
 
fármaco 
pKa % absorvida 
barbital 7,8 4 
secobarbital 7,9 30 
tiopental 7,6 46 
Fatores que afetam a absorção 
GASTRINTESTINAL 
pH dos compartimentos biológicos 
A equação de Henderson-Hasselbach pode 
ser empregada na previsão do 
comportamento toxicocinético de agentes 
químicos. 
Mucosa gástrica pH = 1 
Mucosa intestinal pH = 5 
Plasma pH = 7,4 
Fatores que afetam a absorção 
GASTRINTESTINAL 
Dissociação de um ácido: 
 HA + H2O H
+ + A- 
pH – pK = log  A-  /  HA 
Exemplo: 
pH meio = 2,0 
pK substância ácida = 6,0 
1/104 =  A-  /  HA 
Dissociação de uma base: 
 B + H20 = B
+H + OH- 
pH – pK = log  B  /  B+H  
Exemplo: 
pH meio = 2,0 
pK base = 9,0 
107 =  B  /  B+H  
Fatores que afetam a absorção 
GASTRINTESTINAL 
Ácidos e bases fracas – absorção pelo estômago 
A base moderna da 
farmacologia foi 
estabelecida por Sertümer, 
que isolou em 
1803 a morfina da papoula. 
Morfina: homenagem a 
Morfeu, o deus dos sonhos 
na mitologia grega. 
Analgésico, hipnótico e 
antitussígeno. 
MORFINA 
CODEÍNA 
Antitussígeno - xaropes 
 Sintetizada a partir da 
morfina (1989) 
 
 Efeito sem vício! 
 
 Atravessa a barreira 
hematencefálica muito mais 
rapidamente que a morfina 
 
LIPOFILICIDADE 
HEROÍNA 
C
o
n
ce
n
tr
a
çã
o
 p
la
sm
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ti
ca
 d
e
 d
ig
o
x
in
a
 (
n
m
o
l/
l)
 
Variação da concentração plasmática em função de diferentes formas farmacêuticas 
Fatores que afetam a absorção 
GASTRINTESTINAL 
2. Estado de plenitude gástrica 
3. Tempo de permanência nas diferentes 
regiões 
 3.1 Cavidade bucal: minutos 
 3.2 Esôfago: minutos 
 3.3 Estômago: 1 h 
 3.4 Intestino: 4 a 24 h 
Fatores que afetam a absorção 
GASTRINTESTINAL 
4.Presença de enzimas (Snake venomes and Amines) 
5.Alterações da molécula no suco 
gástrico 
6.Idade 
2. PULMONAR 
Constituição vias aéreas 
 
Introduções de aerossóis 
 Absorção de aerossóis 
 
Introdução de gases e vapores 
 Absorção de gases e vapores 
2. PULMONAR 
Gases (CO2, NO2 e SO2) 
 
Líquidos volatilizáveis (benzeno, 
CCl4) 
 
Aerossóis 
 
S 
A 
N 
G 
U 
E 
 
Nasofaríngea 
Traqueobronquial 
Alveolar 
Espaço 
Alveolar 
T 
G 
 I 
 
Aerossóis: partículas (reunião de 
moléculas) dispersas na atmosfera 
Absorção: passagem do alvéolo para 
a corrente sangüínea 
Poeiras 
Fumos 
Fumaças 
Névoas 
 
Neblina 
Sólidos Líquidos 
Poeira: formada por desagregação 
mecânica de partículas maiores. 
Quimicamente idêntica  100 a 
0,001 m 
Fumos: formados por processos que 
alteram a constituição química 
(destilação, sublimação, aquecimento) 
Fumaça: combustão da matéria 
orgânica < 0,1 m 
Neblina: condensação de vapores 
(cubas eletrolíticas - ácida) 
 
Névoa: dispersão mecânica de 
gotículas líquidas 
Traquéia 
Brônquios 
Região 
bronquiolar 
1 – 5 m 
Região 
alveolar 
1 m 
Velocidade do ar 
++++ 
+++ 
++ 
+ 
0 
Região nasofaríngea 
Alteração na 
direção do ar 
 
Muito abrupta 
 
Menos 
abrupta 
Branda 
 
Densidade e diâmetro 
INTRODUÇÃO DE GASES E VAPORES 
1. Fatores que afetam a introdução 
Solubilidade 
 
Concentração 
 
Membrana respiratória não é fator 
limitante na velocidade de absorção - 
moléculas são rapidamente removidas pelo 
sangue 
2. Mecanismo de absorção 
Dissolução (processo físico): 
 
Partição de moléculas entre sangue e ar 
alveolar. Lei de Henry (pressões parciais); 
Lei de Dalton (afinidade com o solvente) 
Solvente Pressão (mm Hg 20 C) T C ebulição 
Acetona 180 56 C 
Clorofórmio 160 61 C 
Benzeno 75 80 C 
Anilina 1 184 C 
Pressão de vapor de alguns solventes 
K de partição (solubilidade) = quantidade 
no sangue/quantidade no ar alveolar 
 
Ex: Kclorofórmio = 1,5; ketileno = 0,14 
 
Freqüência respiratória X freqüência cardíaca 
ABSORÇÃO CUTÂNEA 
TRANSEPIDERMICA E TRANFOLICULAR 
 
Difusão simples 
Inseticidas e solventes 
DISTRIBUIÇÃO 
1.Gerais 
• Irrigação local 
• Propriedades físico-químicas do 
toxicante 
• Afinidade por ligantes de tecidos 
Fatores que afetam a 
DISTRIBUIÇÃO 
Fatores que afetam a 
DISTRIBUIÇÃO 
2. Especiais 
2.1. Proteínas plasmáticas 
• Albumina (alta capacidade) 
• Glicoproteína ácida (alta afinidade) 
• Globulinas 
• Lipoproteínas 
Perfil proteico normal 
Fatores que afetam a 
DISTRIBUIÇÃO 
Perfil proteico normal 
Perfil proteico (Mieloma) 
Substância 
 livre 
Substância 
ligada 
Fatores que afetam a 
DISTRIBUIÇÃO 
GRAU DE VASCULARIZAÇÃO 
 
Equilíbrio de distribuição 
 
Rápido  tecidos mais irrigados 
 (coração, cérebro, fígado) 
 
Lento  tecidos pouco irrigados 
 (ossos, unhas e dentes) 
2.2. Eritrócitos 
 (substâncias lipossolúveis e metais) 
 
Fatores que afetam a 
DISTRIBUIÇÃO 
Metalotioneína 
(rica em radicais sulfidrilas) 
- SH 
2.3. Fígado 
(processos de biotransformação) 
 
2.4. Rins 
(processos de excreção) 
Fatores que afetam a 
DISTRIBUIÇÃO 
A lipossolubilidade de inúmeros agentes 
tóxicos, além de permitir sua rápida 
absorção e distribuição no organismo, 
confere também maior capacidade para 
eles se acumularem nos tecidos adiposos 
2.5 Tecido adiposo 
Fatores que afetam a 
DISTRIBUIÇÃO 
2.6. Tecido ósseo 
Sistema de acúmulo de alguns agentes químicos 
como chumbo, fluoreto, estrôncio e urânio 
Hidroxi-apatita (Ca+2 OH- SO4
-2) 
 
 Fluorose óssea 
 Osteosarcoma 
Fatores que afetam a 
DISTRIBUIÇÃO 
2.7. Cabelos e unhas 
2.7. Barreira hematencefálica e placentária 
Fatores que afetam a 
DISTRIBUIÇÃO 
EXCREÇÃO DE TOXICANTES1. RENAL 
• Filtração glomerular 
• Difusão tubular 
 (passiva) 
• Secreção tubular 
 (carreador) 
Renal 
EXCREÇÃO DE TOXICANTES 
2. GASTRINTESTINAL 
EXCREÇÃO DE TOXICANTES 
3. PULMONAR 
EXCREÇÃO DE TOXICANTES 
4. COM A BILE 
• Eliminação com as fezes 
EXCREÇÃO DE TOXICANTES 
4. COM A BILE 
• Ciclo enteroepático 
EXCREÇÃO DE TOXICANTES 
5. COM O SUOR 
6. COM O LEITE 
7. COM A SALIVA