Aula 3 Respostas Celulares ao Estresse e às Agressões - Morte Celular

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Resultado de uma lesão celular irreversível, 
essa morte pode se dar por necrose ou apoptose. 
 
 Considerada uma forma acidental e 
desregulada de morte celular, ela resulta de danos 
às membranas e perda da homeostase de íons. 
 Quando os danos as membranas são graves, 
as enzimas lisossômicas entram no citoplasma e 
digerem a célula, causando uma série de alterações 
morfológicas que caracterizam a necrose. 
 Os conteúdos intracelulares extravasam 
através da MP para o espaço extracelular 
ocasionando uma resposta inflamatória. 
 As células necróticas desaparecem por 
fagocitose ou sofrem digestão enzimática. 
*Alterações morfológicas na célula em 
necrose: 
 Aparência homogênea e vítrea devido à 
perda de partículas de glicogênio; 
 Citoplasma vacuolado quando enzimas já 
digeriram as organelas citoplasmáticas; 
 Descontinuidade da MP e organelas; 
 Dilatação das mitocôndrias; 
 Figuras de mielina citoplasmática que se 
originam de fosfolipídios nas membranas lesadas; 
 As células podem apresentar 1 de 3 padrões 
de Alterações nucleares, ocorridos devido a 
destruição inespecífica do DNA: 
o Cariolise: reflete a degradação do DNA 
pelas endonucleases, coloração mais 
pálida. 
o Picnose: caracterizada por retração 
nuclear e aumento da basofilia. 
o Cariorexe: quando o núcleo picnótico 
sofre fragmentação. 
 A aparência morfológica da necrose resulta 
da desnaturação de proteínas e da digestão 
enzimática da célula que sofreu a lesão. 
 *Quando um grande número de células 
morre em um tecido ou órgão a necrose pode 
apresentar vários padrões de necrose tecidual e o 
reconhecimento desses padrões é importante, pois 
eles fornecem pistas sobre a causa básica da 
necrose: 
 Necrose Coagulativa: forma de necrose na 
qual a arquitetura dos tecidos é preservada por um 
tempo; Os tecidos lesados possuem uma 
consistência firme, provavelmente porque a lesão 
desnatura as enzimas bloqueando a proteólise, a 
degradação de proteínas das células mortas; A 
isquemia causada por obstrução de um vaso 
provoca esse tipo de necrose; Então uma área 
localizada de necrose coagulativa é chamada de 
Infarto e pode ocorrer em qualquer tecido, menos o 
cérebro. 
 Necrose Liquefeita: caracterizada pela 
digestão das células mortas e o tecido se transforma 
em uma massa líquida viscosa; Esse tipo de necrose 
ocorre em infecções bacterianas, pois elas 
estimulam o acúmulo de leucócitos; O pus é um 
tipo de necrose liquefeita que ocorre devido a 
presença dos leucócitos mortos; Mais comum de se 
acontecer no sistema nervoso. 
 Necrose Caseosa: encontrada em focos de 
infecção tuberculosa apresentando uma aparência 
esbranquiçada. 
 Necrose Gordurosa: esse tipo não denota 
um padrão específico de necrose; São áreas focais 
de destruição adiposa resultantes da liberação de 
lipases pancreáticas, ocorre, por exemplo, na 
pancreatite aguda. 
 Necrose Fibrinoide: tipo especial de 
necrose, geralmente observada nas reações imunes 
que envolvem os vasos sanguíneos; A deposição de 
imunocomplexos (anticorpo + antígeno) na parede 
do vaso + fibrina resulta em uma coloração rósea 
brilhante, aparência conhecida como fibrinoide. 
 
 Morte celular programada: programa de 
suicídio finamente regulado. As células destinadas 
a morrer ativam enzimas que degradam seu próprio 
DNA e proteínas. 
 As células se quebram em corpos 
apoptóticos que contêm porções do citoplasma e do 
núcleo. 
 *A MP permanece intacta, mas a estrutura 
é alterada tornando-se alvo para fagócitos. Os 
fragmentos são fagocitados antes que o conteúdo 
celular seja liberado no meio e por isso não ocorre 
inflamação, pois o conteúdo celular não é liberado 
no meio extracelular. 
 *Causas da apoptose: 
 Situações Fisiológicas: 
o Durante a embriogênese; 
o Involução de tecidos hormônio-
dependentes sob privação de 
hormônio; 
Morte Celular 
Necrose 
Apoptose 
 
o Acúmulo de proteínas mal dobradas; 
o Infecções. 
 *Características morfológicas: 
 Retração celular: célula com tamanho 
menor, citoplasma denso e organelas compactadas; 
 Condensação da cromatina: se agrega 
perifericamente sobre a membrana nuclear, se 
mostram como massas densas de vários tamanhos 
e formas, núcleo rompido para formação de 
fragmentos; 
 Formação de bolhas citoplasmáticas e 
corpos apoptóticos: bolhas superficiais na 
membrana que posteriormente sofrem a 
fragmentação em corpos apoptóticos; 
 Fagocitose das células apoptóticas ou dos 
corpos apoptóticos: geralmente realizada por 
macrófagos. 
 *Mecanismos da apoptose: 
 Resulta da ativação de caspases: proteases 
de cisteína que clivam proteínas após resíduos de 
aspartato. 
o As caspases existem como pró-enzimas 
inativas ou zimogênicos: sofrem 
clivagem enzimática para se tornarem 
ativas. 
 Fases da apoptose: 
o Fase de iniciação: ativação das 
caspases: 
 Via mitocondrial ou intrínseca: 
ocorre pelo aumento da 
permeabilidade da membrana 
mitocondrial externa com 
consequente liberação de 
moléculas pró-apoptóticas (como 
o citocromo c) para o citoplasma. 
Família BCL2: controla a 
liberação de proteínas pró-
apoptóticas. Podem se dividir em 3 
grupos com base na função anti ou 
pró-apoptótica e em domínios de 
homologia com BCL2 (BH). 
 Anti apoptóticas (BCL2, 
BCL-XL e MVL1): mantêm a 
membrana mitocondrial 
externa impermeável. 
 Pró-apoptóticas (BAX e 
BAK): induzem aumentando 
a permeabilidade da externa 
(formam um canal). 
sensores de estresse celular e 
danos; regulam o equilíbrio 
entre proteínas anti e pró-
apoptóticas. 
 Via do receptor de morte ou 
extrínseca. 
o Fase de execução: degradação celular 
pelas caspases. 
As vias de iniciação geralmente são 
induzidas em condições diferentes, 
envolvem moléculas diferentes, e tem 
funções distintas na fisiologia e na 
doença. 
VIA MITOCONDRIAL: Fatores de crescimento, 
estimulam as proteínas anti apoptóticas que 
mantem a permeabilidade da MM evitando a saída 
de proteínas indutoras da apoptose. Quando ocorre 
lesão celular, as proteínas sensores percebem esse 
sinal e ativam as proteínas pró-apoptóticas que 
aumentam a permeabilidade da MM externa 
permitindo a saída de moléculas pró-apoptóticas 
(citocromo c) que ativam a cascata das caspases 
(prot responsáveis pelo processo de apoptose); 
citocromo c + APAF1 (fator ativador da apoptose 
1) = ativação da caspase 9 (iniciadora da via 
mitocondrial) que gera uma cascata de ativação das 
caspases por clivagem que medeiam a fase de 
execução da apoptose. 
VIA DO RECEPTOR DE MORTE: ativada por 
receptores na MP chamado de Receptores de Morte 
(Fator de Necrose Tumoral e proteína Fas), quando 
o ligante se liga ao RM os domínios 
citoplasmáticos do receptor se ligam a prot 
adaptadoras que ativam as capazes iniciadoras (Cas 
8 e 10) que leva a ativação da cascata de caspases 
que culmina na ativação das caspases executoras 
entrando na via de execução do apoptose -> 
formação de corpos apoptóticos -> fragmentação 
da cél -> fragmentos reconhecidos pelos fagócitos 
-> removidas com eficiência sem deixar traços ou 
desenvolver infecção. 
 
o Perda celular em populações celulares 
proliferativas; 
o Eliminação de linfócitos autorreativos 
pontencialmente nocivos; 
o Morte de células após cumprimento de 
suas funções. 
 Situações Patológicas: 
o Dano ao DNA; 
induzem aumentando a 
permeabilidade da 
membrana mitocondrial 
externa (formam um canal). 
o Sensores (BAD, BIM, BID, 
Puma e Noxa): agem como 
membrana mitocondrial