Imunoterapia do câncer

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IMUNOTERAPIA DO CÂNCER
· Os pilares do tratamento do câncer: quimioterapia, radioterapia, cirurgia, e mais recente a imunoterapia. 
· A imunoterapia é utilizar o próprio sistema imunológico para destruir o tumor → é um tratamento sistêmico 
· O Sistema Imunológico é muito importante no combate às neoplasias, desse modo entendemos por que o câncer é tão comum em idosos uma vez que esses possuem o sistema imunológico reduzido. 
· Linha do tempo: (inicialmente se pensou relação com sistema imune, aparecimento de câncer, alguns cânceres estão relacionados com o sistema imunológico)
· 1860 - Primeira imunoterapia com bactéria por Wilhelm Busch
· 1890 - Vacinação com bactéria, por William Coley
· 1990 - Hipótese que moléculas no corpo detectam e destroem tumores
· 1957- Hipótese de imuno sobrevivência no desenvolvimento do tumor
· 1969 - Primeiro transplante de célula tronco para leucemia em Seattle
· 1970 - Descoberta C. dendríticas; descrição de componentes de regressão do melanoma. Produção de anticorpos orientados contra o tumor. Transplante de Medula. 
· 1980 - Primeira imunoterapia adotando T-cell. BCG para câncer de bexiga. Primeiro antígeno tumoral clonado MAGE1🡪 multiplicação fora do organismo e depois reintroduz no indivíduo (problema é o preço)
· 1990 - IFN alfa, como adjuvante no melanoma. IL2 para melanoma. Inibidores checkpoint (ponts de checagem do sistema imunológico). Primeira imunoterapia para carcinoma prostático
· 2011 - Ipilimumab para melanoma avançado
· O que é imuno-oncologia (I-O)? 
· A sobrevivência melhorada continua sendo um desafio para alguns cânceres avançados. Sobrevida em 5 anos permanece pobre para muitos pacientes com tumores sólidos metastáticos. Existe uma necessidade contínua de novos tratamentos e modalidades terapêuticas para pacientes com cancros avançados. As terapias de I-O estão sendo investigadas em uma tentativa de utilizar o sistema imunológico do próprio corpo sistema para combater doenças. Existem mais de 900 ensaios clínicos oncológicos de imunoterapia em várias fases de desenvolvimento. (gráficos nos slides)
Qual a principal dificuldade do corpo para destruir tumores?
A maioria dos antígenos dos tumores são antígenos de células normais, e o corpo não tende a destruir estas células. 
· Transplante de medula:
· Destruição dos leucócitos que tenho, e repopular o sistema hemato e linfático, pode provocar mudança de tipo sanguíneo. O transplante é a inserção de um enxerto (por isso pode causar a doença do enxerto) 
· Doença de enxerto: 
· A possibilidade de as células do doador (o enxerto) reagirem contra o organismo do paciente (o hospedeiro), mesmo que o doador seja um irmão ou irmã. Esta reação é conhecida como doença enxerto-contra-hospedeiro, que pode se manifestar de forma aguda ou crônica. 
· A forma aguda costuma ocorrer nos primeiros sessenta dias e pode comprometer a pele, fígado ou trato gastrointestinal. A forma crônica pode surgir até um ano após o transplante e comprometer vários órgãos, como olhos ou pulmão. 
· Marcas do câncer:
· Uma das maiores dificuldades em tratar câncer é o sistema imune. As células são células normais que progressivamente se transforma em células neoplásicas e quando elas se tornam neoplásicas, elas têm algumas características, mas a maioria das estruturas celulares ou componentes celular, como: os antígenos, são muito semelhantes às células normais (não cancerígenas). -> esse é o grande motivo da demora no desenvolvimento da imunoterapia, pois é diferente quando uma célula minha se torna neoplásica, de quando eu faço um transplante por ex. 
· À medida que as células normais evoluem progressivamente para um estado neoplásico, elas podem adquirir uma sucessão das características marcantes
1. Neoplasias induzem angiogênese, libera substâncias que produzem vasos
2. Potencial de imortalidade, se multiplicam sempre, transformação
3. Alteração de energia celular, usam diferente a energia
4. Evitam o sistema imune – mecanismos de escape do tumor, promoção de atividade antitumoral
5. Se evade dos fatores de crescimento, não depende mais dos fatores de crescimento (mama não precisa de estrogênio, progesterona, elas conseguem ter sinal entre elas, proliferativo)
6. Ativam e fazem invasão, destroem a membrana basal (neoplásicas produzem enzima e entram nos vasos), metástase
7. Não entram em apoptose, resistem a morte celular
8. Sustentam sinais proliferativos, se proliferam indefinidamente
INTRODUÇÃO AO SISTEMA IMUNE
· Para proteger um indivíduo, o sistema imunológico:
1. detecta a presença de uma infecção ou células malignas;
2. executa funções efetoras para conter ou eliminar a células afetadas;
3. executa a auto-regulação para minimizar os danos colaterais à saúde das células do corpo; 
4. gera memória imunológica para que exposições subsequentes para o mesmo antígeno sejam tratados com eficiência.
ELIMINAÇÃO – destruição pelo sistema imunológico	Comment by Luana Schlindwein Imhof: importante!
EQUILÍBRIO – tumor parado/dormente, as vezes até 20 anos
ESCAPE: Algumas células conseguem escapar da resposta imune. 
· O objetivo da terapia I-O é restaurar a capacidade do sistema imunológico para eliminar células cancerígenas promovendo a ativação do sistema imunológico diretamente ou inibindo mecanismos de supressão por tumores.
· Alguns tumores podem escapar do sistema imunológico interferindo com vários mecanismos do sistema imunológico ativação e supressão.
COMPONENTES DO SISTEMA IMUNE
· Antígenos associados ao tumor:
· Substâncias anormais que podem ser reconhecidas e causam resposta pelo sistema imune. POUCOS são reconhecidos – pois se assemelham muito às células normais. 
· APC (célula apresentadora de antígeno): pega o antígeno e apresenta para a CL(linfócito T). Captam antígenos de células infectadas ou malignas e processam em segmentos de peptídeos mais curtos. Apresentar antígeno às células T para mobilizar uma resposta do sistema imunológico. 
· CT: têm receptores de CT, que podem reconhecer antígenos associados ao tumor, são timodependente, ativam os LB e vão produzir anticorpos. Matam células infectadas ou malignas quando ativadas. Ajudam a perpetuar a resposta imune.
· CB: produz Ac, viram plasmócitos que podem secretar anticorpos (IgG, IgM, IgA) contra antígenos específicos
· Anticorpos: são secretados por CB ativadas/plasmócitos
· NK: não são ativadas por APC, mas destroem tumor, vírus, etc. São ativadas por reconhecimento de anticorpos na superfície. Não dependem de reconhecimento prévio.
· TIU: quanto mais, melhor resposta à imunoterapia 
ATIVAÇÃO DE CÉLULAS T: antígenos associados a tumores
1. Tumor expressa múltiplas proteínas
2. APC captura esses antígenos
3. APC ativadas podem interagir com CT
4. APC ativadas apresentam o antígeno a CT com sinal co-estimulatório
5. Células T ativadas, proliferam, são chamadas de T “citotóxicas”
6. Reconhecem o antígeno tumoral, induzem apoptose dessas células tumorais
· Para isso acontecer então precisamos ter todos esses mecanismos citados acima funcionando bem, ou seja, precisamos da APC, do linfócito, dos antígenos.
· Como o antígeno pode ser expresso e reconhecido pelo sistema imunológico?
· Quando existe alteração do tumor com alguma alteração (ocorre pela APC)
· Excesso de expressão de uma proteína normal
· Produção de uma proteína um pouco mutada (modificações que ocorrem mesmo após a tradução proteica ou no fim desta)
Lembrar que: A célula é apresentada à superfície pelo sistema MHC. 
COMO O TUMOR IMPEDE A RESPOSTA IMUNOLÓGICA?
1. Pode impedir a apresentação pela APC, faz com que a célula diminua a produção de MHC, 
2. Secreção de fatores imunossupressores, TGF-B, que é imunossupressor, diminuindo a atividade do sistema imunológico
3. Inibição de ataque das células imunes (bloqueio de check points)
4. recrutamento de imunossupressoras (T-reg) 
 Checkpoints: 
· Quando alguma proteína entra em contato com CTLA4 ou PD1 bloqueia o linfócito T, que passa a não destruir mais. 
· Os tumores que tem na superfície as moléculasB7 ou PDL podem bloquear o sistema imunológico através da ligação com as outras moléculas da T cell
· O tumor que expressa essa molécula acaba se reproduzindo mais, pois “escapa” 
· Para impedir esse mecanismo, se produz um anticorpo que bloqueia essa ligação, melhorando a performance do sistema imunológico 	Comment by Luana Schlindwein Imhof: Gente, namoral, que coisa foda!
· Regulação da ativação de células T: Ativando e inibindo moléculas de ponto de verificação:
· Limitar uma imunidade duradoura resposta
· Prevenir o dano de tecido saudável: coestimulação negativa. EX: PD-1, CTLA-4 e LAG-3 
· A amplitude e qualidade da resposta das células T é regulada através de um equilíbrio entre ativador e inibitório de sinais.
· Quais são os tumores que respondem mais ao bloqueio da via (tumor, APC) PDL1-PD1 (linfócito)	Comment by Luana Schlindwein Imhof: importante tambem, ele ressaltou bastante em aula
· Melanoma
· Pulmão – escamoso, não escamoso
· Quanto mais mutação maior a chance de responder a terapia imunológica, porque tenho mais atividade imunológica, mais antígeno, mais o SI reconhece o tumor, e mais o tumor acaba se adaptando, se tenho um que expressa pouca, como próstata, tenho menos produção de resposta imunológica, quanto mais sistema imunológico envolvido, mais facilidade de desbloquear.
· A maioria tem células T, supressão relacionada ao tumor, quantidade de interação está relacionada a resposta. O uso de manipulação de SI aumenta a sobrevida e em alguns casos até cura. Ex: melanoma e câncer de pulmão são os que mais ocorrem. 
Estudos com diferentes tumores mostram que todos os tipos de tumores (fora leucemia e linfoma) têm linfócitos infiltrativos, ou seja, o linfócito reconhece mas não está funcionando. Ou seja, o sistema imunológico está reprimido. 
“A princípio todos os tumores são passíveis da imunoterapia”
IMUNOTERAPIA PASSIVA
· Age no tumor, em alguns casos usando mecanismos imuno baseados para lutar contra o câncer, mas não requerem que o paciente inicie a resposta. 
· AC monoclonais dirigidos ao tumor - produz Ac monoclonal é injetável, há vários hoje
· Terapia celular – prolifera o linfócito e injeta de novo no paciente, imunoterapias passiva
· CartCell: (feito recentemente no Brasil): pegar uma célula para destruir células neoplásicas, você faz isso fora do organismo e depois injeta. 
· São extremamente caras e difíceis de serem feitas
IMUNOTERAPIA ATIVA
· Age diretamente no próprio sistema imune para incitar a resposta imune para lutar contra o câncer.
· Vacinas – CD vacinas, vacinas de células tumorais
· Citocinas, interferon, trata câncer de rim, melanoma, ativação do SI inespecífica, bloqueio de ativação SI, quando bloqueio a INIBIÇÃO, os LT destroem. 
· Ativação de mediadores de CT
PROBLEMAS DA IMUNOTERAPIA:
· Hiperativação do SI – doença autoimune, bloqueio o freio do SI que regula, posso fazer doenças autoimune na pele, sistema endócrino, fígado, TGI, SN, olhos. 
· Quando eu aumento a atividade dos linfócitos, eles atuam em cima do tumor (não consigo ativar apenas os linfócitos que destroem o tumor -> pode ocorrer efeitos colaterais devido a ativação de linfócitos podendo levar a doenças autoimunes – ou seja, efeitos que não ocorriam na quimioterapia.
EXEMPLO DE TRATAMENTOS 
NIVOLUMAB – ANTI PDL1
· Bloqueia e impede que o PDL1 ligue-se ao PD1, quebrando esse bloqueio.
· Quando ele bloqueia o receptor ele faz com que o linfócito T inibido fique ativo – ou seja, bloqueia o bloqueio que o tumor está fazendo para o sistema imunológico. 
· Mostrou que tinha atividade e que a sobrevida média ia para 9 meses (pulmão). Houve um grande avanço na sobrevida do melanoma (foi para 1ano e meio)
· Pode ser associada a outras terapias -> em busca de aumentar a resposta ao tratamento. 
Resumindo...
· Quimioterapia VS anticorpo: aumenta a sobrevida se usar o SI, mas é muito caro, 30 mil reais por mês
· Aumento da sobrevida com o uso, após a falha da QX.
· Paciente de primeira linha, expressão de PDL, só o SI em 18 meses fez com que os ptes ficassem vivos, sem progressão da doença, sobrevida total 70%, quimioterapia 60% de sobrevida. Aumento da sobrevida no câncer de pulmão. 
· Efeitos colaterais – 30% alguma alteração do SI no uso da terapia celular, 9% no caso da QX.
· Reações imunológicas severas