Farmacocinética 2

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Universidade Estácio de Sá M4 - Farmacologia Danielle Mistieri Matheus
Metabolismo 
Uma vez que o medicamento é distribuído no 
organismo, e le possu i prev iamente uma 
caracterís(ca lipo.lica (capaz de atravessar as 
membranas celulares e conseguir ser distribuído no 
organismo), que por sua vez pode dificultar a sua 
eliminação mas facilitar a sua reabsorção 
(principalmente nos rins). Por esse moAvo, fármacos 
lipossolúveis são biotransformados no Dgado em 
substâncias polares (hidroDlicas - afinidade a água e 
não consegue ser reabsorvida - rapidamente 
eliminada), como forma de facilitar a sua 
eliminação. 
Esse processo ocorre principalmente no Dgado, mas 
também pode ocorre no TGI, rins e no pulmão. E 
ocorre sob a ação de enzimas (processo saturável). 
Nem todas as moléculas passam por esse processo! 
Por exemplo, a Digoxina é uma molécula que já 
apresenta uma caracterísAcas hidroDlica, e portanto 
não sofre essa extensa biotransformação. Muitas 
vezes é metabolizada pelo intesAno. No entanto, a 
grande maioria dos medicamentos precisam passar 
por esse metabolismo. 
OBS: Caso exista uma superdosagem de um 
medicamento, pode ocorrer uma saturação dessas 
enzimas. Dessa forma, esse medicamento não vai 
ser metabolizado, podendo ocorrer o seu acúmulo 
no metabolismo. Caso esse medicamento seja 
tóxico, pode levar a um efeito indesejado, efeito 
colateral ou algum dano ao paciente. 
O metabolismo é dividir em duas grandes fases. 
Quando fármaco sofre qualquer reação química que 
possa modificar a estrutura química desse fármaco 
(oxidação, hidroxilação, etc), denominamos de fase 
1. O objeAvo dessa fase um, seria gerar derivados/
metabólitos que são mais polares (com carácter 
hidroDlico) por meio da adição de grupamentos (na 
maioria das vezes) na estrutura química do 
medicamento. 
A fase 1 também é denominada como “fase de 
funcionalização metabólica”, que tem como 
principal objeAvo, adicionar esse grupamentos os 
quais a parAr destes possa-se adicionar outro 
grupamento conjugado, que seria a fase 2. A fase 2 
é a fase de conjugação, onde ocorre a inaAvação 
desses grupos formando um conjugado. 
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OBS: Isoniazida. Possui uma estrutura capaz de se 
ligar a um grupamento aceAla, induzindo uma 
aceAlação. Posteriormente induz outras reações de 
fase um, até que possa ser tota lmente 
metabolizada. 
Caso o fármaco já possua uma caracterísAca 
hidroDlica, pode pular a fase 1. Ou caso o fármaco 
inicial já possua o grupamento funcional, podendo 
seguir direto para a fase 2. 
Reações de Fase 1 
As principais reações da fase 1 são realizadas por 
um conjunto de enzimas que compõem o sistema 
citocromo P450. 
As enzimas do citocromo P450: 
- São responsáveis por 60 a 65% da metabolização 
de todos os medicamentos; 
- Superfamília de enzimas CYP (74 famílias: CYP1, 
CYP2, CYP3, CYP4, etc); 
- Metabolismo oxidaAvo; 
- 90 a 95% do total de enzimas CYP estão no Dgado 
(reiculo endoplasmáAco - fração microssomal); 
- As enz imas P450 ex ibem cons ideráve l 
variabilidade genéAca entre indivíduos. Variações 
na aAvidade de P450 podem alterar a eficácia dos 
fármacos e o risco de efeitos adversos; 
Ex: Alguns pacientes não apresentam efeito 
analgésico do opiáceo Codeína, porque não 
possuem a enzima CYP2D6 que o aAva em Morfina. 
Nesse caso, é preciso aumentar a concentração da 
codeína de alguma forma, para que se consiga 
s o b r e p o r e s s a r e d u ç ã o d a e n z i m a e 
consequentemente manter a mesma concentração 
de morfina. Em casos com a ausência dessa enzima, 
a concentração de codeína vai ser indiferente, pois 
não vai ter como metabolizar. 
Reação cíclica de monooxigenase. Nada mais é que 
a inserção de um grupamento de hidroxila no 
fármaco. 
OBS: Um fármaco pode ser substrato para mais de 
uma isoenzima. Isso pode causar alguns problemas. 
Como exemplo, pacientes que fazem uso do 
Diclofenaco e Warfarina, ambos são metalizados 
pela CYP2C9. Caso esse indivíduo uAlize, por 
exemplo, a Warfarina de forma crônica por 2 anos e 
comece a uAlizar o Diclofenaco de forma aguda, 
esse úlAmo possui uma maior afinidade pela 
enzima. A parAr disso, pode acontecer uma 
saturação da enzima, por meio da compeAção dos 
síAos de ligação. A Warfarina vai parar de ser 
metabo l i zada , podendo aumentar a sua 
concentração no organismo, que pode gerar efeitos 
colaterais. 
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O B S : M e t a b o l i s m o d o P a r a c e t a m o l . A 
superdosagem pode gerar um metabólito tóxico. 
Reações de Fase 2 
Vários metabólitos da fase 1 conAnuam muito 
lipoDlicos para serem excretados e precisam ser 
conjugados para produzir um composto polar em 
geral mais hidrossolúvel e terapeuAcamente inaAvo. 
Reações: 
- Conjugação com ácido glicurônico (mais comum e 
mais importante); 
- Conjugação com Sulfato; 
- Conjugação com Aminoácidos; 
- Conjugação com a GlutaAona; 
- AceAlação; 
- MeAlação; 
Ocorre principalmente no Dgado, mas também nos 
pulmões e rim. 
Exceção: Glucuroníeo-6-morfina, é mais potente do 
que a morfina. 
Conjugação com ácido glicorônico: uma enzima vai 
transferir o grupamento glicuronil para o fármaco, 
tornando-se mais polar, podendo ser eliminado com 
maior facilidade. 
Conjugação com a gluta(ona metabolismo do 
paracetamol: Em doses terapêuAcas, o paracetamol 
pode sofrer uma glicuronidação formando um 
glicuronato não tóxico ou uma etapa de sulfatação, 
gerando um sulfato não tóxico. Ambos podem ser 
eliminados facilmente pelo metabolismo. Além 
disso, tem a ocorrência pela hidroxila no 
direcionamento pelas reações de oxidação pela 
CYP2E1 e CYP3A4. 
Quando o paracetamol é direcionado para esse 
metabolismo oxidaAvo, ocorre a geração de 
intermediários tóxicos reaAvos (reação de fase 1). 
Mas se esse indivíduo está tomando o paracetamol 
em doses terapêuAcas, ocorre a conjugação desse 
intermediário com a glutaAona, gerando um 
conjugado inaAvo que pode eliminado pela urina 
facilmente. 
Q u a n d o o c o r r e u m a s u p e r d o s a g e m d e 
paracetamol, ocorre uma saturação das enzimas 
que realizam a glicuronidação e sulfatação, se 
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direcionando principalmente para a formação de 
mais intermediários tóxicos do que o normal. Nesse 
caso, ocorre também uma saturação da glutaAona, 
que não consegue gerar um conjugado inaAvo. 
Esse intermediário tóxico tem afinidade a células 
hepáAcas, que acaba gerando a morte celular das 
células hepáAcas, gerando uma hepatotoxicidade. 
Com base nisso, existe um manejo clínico que pode 
solucionar esse problema, com a administração do 
an-doto Ace3lcisteina (precursor metabólito da 
glutaAona), que atua como um subsAtuto da 
glutaAona, ligando-se ao metabólito tóxico a medida 
que é produzido, e consequentemente não tem 
mais o acúmulo desse intermediário tóxico, 
evitando a hepatoxicidade. 
Existem alguns medicamentos inaAvos que precisam 
passar por um metabolismo (fase 1) para gerar 
metabólitos aAvos. Farmacologicamente para 
inaAvar os fármacos, existe o processo de 
latenciação. 
Qual o intuito de administrar um fármaco ina(vo? 
Alguns medicamentos aAvos possuem baixa 
solubil idade, odor desagradável ou sabor 
desagradável, podem gerar uma dor muito grande 
ao serem administrados, podem diminuir a 
biodisponibilidade. Dessa forma, ao serem 
administrados de forma inaAva, pode-se aumentar a 
solubilidade, diminuir o metabolismo de primeira 
passagem, melhora o odor, etc. 
No entanto, em situações de emergência em que 
necessita de um efeito imediato do medicamento, é 
administrado os metabólitos aAvos. 
Fatores que interferem no metabolismo 
Relacionados ao paciente: 
- Deficiência ou não produção das enzimas (ex: 
recém nascidos); 
- Fator genéAco - modificações polimórficas 
(enzima P450) - leva a uma redução da enzima 
que pode levar a um metabolismoreduzido e 
levando a um acúmulo do fármaco; 
- Doenças hepáAcas como Cirrose, hepaAte e 
carcinoma; 
- Insuficiência cardíaca: diminui o débito cardíaco - 
limita o fluxo sanguíneo para o Dgado; 
Relacionados ao fármaco: 
As enzimas podem sofrer indução ou inibição. 
Por exemplo, um determinado fármaco D pode ser 
ligar a enzima do citocromo P450 e sofrer oxidação, 
formando a hidroxila. Mas se esse indivíduo começa 
a administrar o medicamento C, o qual possui mais 
afinidade a enzima, vai acabar ligando-se a ela, 
gerando uma saturação da enzima e o medicamento 
D vai se acumular. Ou seja, essas enzimas acabam 
sendo inibidas por conta da compeAção, inibindo o 
metabolismo do medicamento. 
Além disso, pode ocorrer a indução enzimáAca. Por 
exemplo, o medicamento A apresenta uma 
capacidade de ser absorvido pela bicamada lipídica, 
deslocar-se até o núcleo e se ligar a um promotor 
gênico de determinadas enzimas, esAmulando 
aAvamente a síntese de uma enzima (RNAm) do 
citocromo P450, gerando a indução dessa enzima. 
Com mais enzima, tem um aumento do 
metabolismo do medicamento. 
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INDUÇÃO ENZIMÁTICA 
- Aumenta a velocidade do metabolismo hepáAco 
da droga; 
- Aumenta a velocidade de produção dos 
metabólitos; 
- Aumenta a depuração plasmáAca da droga; 
- Diminui a meia vida sérica da droga; 
- Diminui as concentrações séricas da droga livre e 
total; 
- Diminui os efeitos farmacológicos se os 
metabólitos forem inaAvos; 
Deve-se observar que um indutor pode aumentar 
não apenas o metabolismo de outros fármacos, mas 
também seu próprio metabolismo. 
O principal é Fenobarbital. A sua administração 
aumenta a indução de algumas enzimas do 
citocromo P450, gerando um aumento do 
metabolismo de diversos outros fármacos que 
também são metabolizados por essas enzimas. 
Existem ainda, algumas situações como a fumaça do 
cigarro que podem levar ao aumento da expressão 
das enzimas CYP1A2 e CYP3A4. 
INIBIÇÃO ENZIMÁTICA 
A forma mais comum de inibição é pela compeAção 
pela mesma isoenzima. 
- Diminui a velocidade de produção dos 
metabólitos; 
- Diminui a depuração total; 
- Aumenta a meia vida da droga; 
- Aumenta as concentrações séricas da droga livre 
e total; 
- Aumenta os efeitos farmacológicos se os 
metabólitos forem inaAvo; 
Como exemplo, temos a CimeAdina, que liga-se, de 
forma compeAAva, a algumas enzimas, impedindo o 
metabolismo de alguns medicamentos, como a 
Warfarina. Essa pode acumular no organismo. Caso 
não exista nenhuma outra enzima que realize a sua 
metabolização, pode gerar efeitos colaterais. 
Exemplo: Paciente que administra a ciclosporina A 
de forma crônica. Ao mesmo tempo, começa a 
administrar a Rifampicina, um indutor enzimá(co, 
que vai induzir a expressão da enzima CYP3A4. Essa 
enzima também metaboliza a ciclosporina A, que vai 
ser eliminada mais rapidamente por conta de uma 
metabolização maior, gerando um efeito de 
imunossupressor insaAsfatório (sub-dose - gera 
rejeição do transplante). 
De forma contrária, o paciente faz ingestão de 
ciclosporina A e de Itraconazol, um inibidor 
enzimá(co, que liga-se a CYP3A4, impendindo que 
ela metabolize a ciclosporina A. Diminui a 
metabolização e não ocorre a sua eliminação 
(retardar), gerando um acúmulo e gerando um 
quadro de nefrotoxicidade, induzido pela 
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ciclosporina A por conta do seu acúmulo no 
organismo. 
Excreção de Fármacos 
É o processo no qual os fármacos são removidos ou 
eliminados do organismo de forma quimicamente 
inalterada ou na forma de metabólitos. 
A via renal vai ser a principal, mas a eliminação 
também pode ocorrer pelas vias: hepatobiliar, 
pulmonar, suor, saliva, lágrimas, leite materno e 
secreção nasal. Existe também a eliminação pode 
meio da diálise, uma eliminação extracorpórea. 
VIA RENAL 
As unidades anatômicas funcionais do rim são os 
néfrons, que realizam a filtração glomerular, 
secreção tubular aAva e reabsorção tubular passiva. 
Inicialmente o fármaco chega pela arteríola 
aferente, passando pelo processo de filtração 
glomerular (filtração de moléculas pequenas). Na 
secreção tubular aAva, tem-se a presença de 
transportadores que são responsáveis por 
transportar os fármacos para dentro do néfron e 
consequentemente serem eliminados. Nem todo 
fármaco filtrado vai ser eliminado. Os fármacos 
lipoDlicos são reabsorvidos pela corrente sanguínea. 
Parâmetros que influenciam a reabsorção: 
• Tamanho molecular; 
• Grau de ionização e lipossolubilidade; 
• pH urinário; 
Fármacos ionizados e não lipossolúveis não são 
reabsorvidos e são secretados. 
Fármacos não ionizados e lipossolúveis podem ser 
reabsorvidos e retornam à circulação sistêmica. 
Influência do fluxo urinário e pH da urina 
A acidificação da urina (administração de cloreto de 
amônio) aumenta a velocidade de eliminação renal 
da anfetamina, reduzindo sua concentração 
plasmáAcas e seus efeitos no estado mental do 
paciente. 
Ácidos fracos podem ser eliminados alcalinizando a 
urina (bicarbonato), ao passo que a eliminação de 
bases fracas pode ser aumentada por acidificação 
da urina. 
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Uma base fraca em um ph mais ácido torna-se mais 
ionizada, fazendo com que seja eliminada de forma 
mais rápida, tendo uma redução também da sua 
resposta psicológica. 
TRATO DIGESTIVO 
Excreção biliar: drogas e seus metabólitos podem 
ser excretados aAvamente na bile - seguido da 
excreção da droga nas fezes; 
Entretanto, conjugados podem ser quebrados por 
bactérias entéricas liberam a droga original, que 
pode ser novamente absorvida (circulação êntero-
hepáAca), promove uma prolongação do efeito do 
fármaco. 
Quando o fármaco é absorvido a parAr do TGI, 
primeiro ele entra na circulação portal antes de 
entrar na circulação sistêmica. 
- Fármacos ingeridos por via oral são absorvidos o 
intesAno; 
- Chegam ao Dgado pela veia porta e podem ser 
conjugados; 
- Os produtos conjugados são hidroDlicos e com 
ajuda de mecanismos de transporte podem 
passar das células hepáAcas para bile; 
- Retornam ao intesAno; 
- Os conjugados hidroDlicos não atravessam o 
epitél io intesAnal, contudo, podem ser 
hidrolisados por beta- glicuronidases bacterianas 
no colo, liberando o fármaco; 
- O fármaco pode ser novamente absorvido 
(reabsorvido); 
- O fármaco parece preso como uma armadilha; 
Os fármacos que estão sujeitos à circulação entero-
hepáAca são excretados lentamente - entre os quais 
estão a morfina e os contracepAvos orais 
estetoidais. 
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GLÂNDULAS MAMÁRIAS 
Relevância: a concentração do fármaco no leite 
pode ser pequena mas significaAva. 
Predomina a difusão de substâncias lipossolúveis. 
O pH do leite é ligeiramente mais ácido que o pH do 
plasma. Isso possibilita que os fármacos básicos 
sejam acumulados. 
PULMONAR 
Excreção através dos alvéolos. São excretados 
principalmente gases e substâncias voláteis 
(anestésicos gerais). Predomina a difusão simples. 
Farmacocinética Clínica 
Concentração efe3va mínima: é necessário aAngir 
uma certa concentração na corrente sanguínea, 
para que acima dessa concentração o fármaco de 
fato realizar o seu efeito. Ou seja, a parAr de uma 
determinada concentração, essa fármaco pode 
suprir seu efeito, tenho um período de defasagem 
em que o fármaco não tem efeito. 
O limite é a concentração efeAva mínima adversa. 
Caso ultrapasse essa concentração, são gerados 
efeitos indesejáveis (tóxicos). 
O objeAvo é aAngir um intervalo que deixe o 
fármaco no limite terapêuAco (cálculo do índice 
terapêuAco). 
4 parâmetros mais importantes que determinam a 
disposição de um fármaco: 
1. Biodisponibilidade: quanAdade de fármaco que 
aAnge a c i rcu lação s i stêmica após a 
administração; 
É a quanAdade de medicamente que chegou a 
circulaçãosanguínea de forma inalterada. Por 
exemplo, se 100 mg de um fármaco são 
administrados por via oral, e 70 mg desse fármaco 
c h e g a n a c i r c u l a ç ã o s a n g u í n e a , s u a 
biodisponibilidade é de 0,7 ou 70%. 
A via intravenosa é igual a 1 por diminuição. 
Conhecer a biodisponibilidade é importante para 
calcular a dosagem de fármaco para outras vias de 
administração que não seja intravenosa. 
OBS: a biodisponibilidade é alterada de acordo com 
a sua forma de administração. 
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2. Volume de distribuição: volume hipotéAco de 
líquido no qual o fármaco está conAdo; 
É um fator matemáAco que descreve a relação entre 
a quanAdade de fármaco no corpo inteiro e a 
quanAdade existente no plasma. 
Por exemplo: foi administrado 100mg de um 
fármaco no corpo, mas ao observar o fármaco, 
existe apenas 50mg. Portanto, o volume de 
distribuição foi 2 litros. Isso significa que parte do 
medicamente administrado está nos tecidos e o 
resto tá no plasma. 
Quanto maior o volume de distribuição, maior a 
concentração dos fármacos nos tecidos. 
O volume de distribuição é um volume aparente, 
não necessariamente reflete um valor fisiológico. 
Usos do Vd: 
- Em conjunto com a concentração desejada (C) 
pode ser usada para determinar a dose a ser 
administrada (Da); Da= Vd x C; 
- Em situações de overdose e em certos casos 
médico-legais, para esAmar a quanAdade da 
droga no organismo; QuanAdade no organismo = 
Vd x CplasmáAca; 
- Avaliar a praAcidade de se uAlizar diálise para 
remoção de uma determinada droga no 
organismo; Quanto maios o Vd menor é a fração 
da dose no plasma, sendo portanto menos 
eficientes a remoção de drogas através de 
mecanismos extra-corpóreos; 
3. Depuração (ou Clearance): é a medida de 
eliminação de um fármaco; 
É o fator que prediz a velocidade de eliminação do 
fármaco em relação à sua concentração. 
Volume do plasma “completamente limpo” de um 
determinado fármaco por uma unidade de tempo 
através de todas as suas vias de eliminação. 
4. Tempo de meia vida: tempo gasto para que a 
concentração de um fármaco no plasma reduza 
à metade do seu valor inicial; 
É o tempo necessário para que a concetração 
plasmáAca de determinado fármaco seja reduzida à 
metade do valor inicial. 
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É um parâmetro secundário que depende de Vd e 
CL. 
Unidade: tempo (minuto, hora e dia). 
Usos: 
- Prever quanto tempo é necessário para que a 
droga seja eliminada pelo plasma; 
- Prever quanto tempo se gasta para que a 
concentração de uma droga decline de um 
específico valor para outro (úAl em overdoses); 
- A relação entre o t1/2 e o intervalo entre as 
doses pode ser uAlizado para prever o grau de 
acúmulo da droga o organismo; 
- Prever quanto tempo é necessário a parAr de 
uma dose inicial para alcançar o estágio de 
equilíbrio estável durante administração de 
múlAplas doses ou infusão coninua; 
- A relação entre t1/2 e o intervalo entre as doses 
ode ser uAlizado para prever o grau de flutuação 
da concentração de uma droga dentro dos 
intervalos de administração; 
O intervalo de administração entre a dose é maior 
que o tempo de meia vida, ou seja, o medicamente 
está sendo totalmente eliminado e antes disto, não 
existe mais a administração do medicamento. 
Antes do medicamento ser totalmente metalizado e 
eliminado, é realizada uma nova administração, 
observando uma adição com a dose restante 
anterior. Isso ocorre de forma sucessiva, até chegar 
um momento onde todo o medicamento que está 
sendo administrado no organismo está tendo um 
equilíbrio com o medicamento que está sendo 
eliminado (dentro da penal terapêuAca). 
Quando o paciente deixa de tomar o medicamento, 
existe uma diminuição da dose, que pode afetar o 
equilíbrio e pode causar uma subdose. Vão ser 
necessárias algumas administrações para aAngir 
novamente o nível terapêuAco desejado. 
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Com poucos intervalos de administração, tem uma 
variação de absorção muito grande. Então a 
administração de uma dose muito grande vai 
proporcionar picos de absorção que podem 
culminar uma concentração tóxica ou sub-
terapêuAca.
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