REGULADORES DA RESPIRAÇÃO CELULAR - RESUMO

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Resumo
P R O D U Ç Ã O : V I T O R D A N T A S
P R O D U T O R V E R I F I C A D O D O P A S S E I D I R E T O
 Vitor Dantas - METABOLISMO 
TUTORIA 02/SESSÃO 03 
OBJETIVOS: 
→ Explicar a ação dos reguladores na respiração 
celular 
→ Explicar o metabolismo de outros carboidratos 
(frutose e galactose) 
 ↪ Explicar a ação dos reguladores na respiração 
celular 
É a interferência direta ou indireta nas reações químicas 
que compõe o organismo. Aumentando ou diminuindo a 
velocidade das reações (aumento de substratos ou de 
metabólitos) 
 As células enfrentam impasse quando oxidam combustíveis 
como a glicose, para produzir ATP. Se a oferta celular de 
ATP for baixa, seria melhor quebrar a glicose tão rápido 
quanto possível, para repor o ATP necessário para manter 
"as luzes acesas". Se a oferta de ATP for alta, pode não ser 
tão bom oxidar a glicose na velocidade máxima. O ATP é 
uma molécula instável e se ele permanecer na célula por 
muito tempo, é provável que seja espontaneamente 
hidrolisado em ADP novamente. Resumindo, a célula 
gastou glicose para gerar ATP e o ATP acaba sendo 
desperdiçado. 
 É importante para a célula ajustar cuidadosamente sua 
atividade de quebra do combustível (vias para suas 
necessidades de energia em um dado momento). Aqui 
vamos estudar como as células "ligam" ou "desligam" as 
vias de respiração celular em resposta aos níveis de ATP e a 
outros sinais metabólicos. 
ENZIMAS ALOSTÉRICAS E CONTROLE DAS VIAS: 
Em muitos casos, as vias são reguladas através de enzimas 
que catalisam etapas individuais da via. Se a enzima de uma 
etapa particular está ativa, aquela etapa ocorre 
rapidamente, mas se estiver inativa, a etapa será lenta, ou 
não ocorrerá. Dessa forma, se a célula quer controlar a 
atividade da via metabólica, ela precisa regular a atividade 
de uma ou mais enzimas naquela via. 
O alvo primário da regulação de uma via bioquímica é, 
muitas vezes, a enzima que catalisa a primeira etapa 
comprometida da via (isto é, a primeira etapa que não é 
prontamente reversível). O conceito de etapa 
comprometida pode ficar um pouco complicado quando há 
muitas vias metabólicas que se cruzam, tal como na 
respiração celular, mas mesmo assim é uma ideia útil para 
se ter em mente. 
Como as enzimas que controlam as vias metabólicas são 
reguladas? Um número de enzimas da respiração celular é 
controlado através da ligação de moléculas reguladoras em 
um ou mais sítios alostéricos. (Um sítio alostérico é apenas 
um sitio regulador diferente do sítio ativo.) A ligação de um 
sítio regulador alostérico em uma enzima altera sua 
estrutura, tornando-a mais ou menos ativa. 
 As moléculas que ligam enzimas da respiração 
celular agem como sinais, dando informação para 
a enzima, sobre o estado de energia da célula. 
ATP, ADP e NADH são exemplos de moléculas que 
regulam as enzimas da respiração celular. ATP, por 
exemplo, é um sinal de "pare": níveis elevados 
significam que a célula tem ATP suficiente e não 
precisa produzir mais através da respiração celular. 
Este é um caso de inibição retroativa, na qual um 
produto se "retroalimenta" para encerrar a própria 
via. 
CONTROLE DA VIA GLICOLITICA: 
 
A Glicólise tem como principal objetivo suprir as 
necessidades de ATP necessária (mantendo a síntese de 
ATP dentro dos valores necessários). Dessa forma, os 
pontos de controle estão no início e no fim do processo, 
sendo a fosfofrutoquinase (catalisa a reação 3) e a 
piruvatoquinase (catalisa a reação 10) os pilares dessa 
regulação ( sítios de regulação) e sofrem inibição quando 
os níveis de ATP estão elevados. 
Das 3 enzimas regulatórias a principal é 
a fosfofrutoquinase. O normal seria a hexoquinase ser a 
mais importante, entretanto, ela é comum em outros 
processos metabólicos. 
Os hormônios insulina e glucagon atuam na Via 
glicolítica em pontos específicos (onde atuam as enzimas 
chave). Enquanto mecanismos de regulação funcionam a 
curto prazo, a influência hormonal leva horas ou dias para 
se refletir sobre as vias. (Obs.: a insulina amplia de 10 a 20 
vezes a quantidade de enzimas chave na via). 
 
 Regulação da hexoquinase: 
Essa enzima está presente na maioria do tecidos, 
como isoenzimas e possuem particularidades 
Inibição: A hexocinase é inibida pelo seu produto 
glicose-6-fosfato 
No fígado é chamada de glicoquinase, nesse caso ela 
sofre inibição por frutose 6 fosfato, enquanto a 
frutose-1-fosfato estimula 
 Comunicação entre a Hexocinase e a 
PFK-1 
•Uma elevação na concentração de glicose 6-fosfato é o 
meio pelo a fosfofrutocinase se comunica à hexocinase. 
• Quando a fosfofrutocinase está inativa, a concentração de 
frutose 6-fosfato se eleva. 
• Por sua vez, o nível de glicose 6-fosfato se eleva, porque 
está em equilíbrio com a frutose 6-fosfato. 
• Portanto, a inibição da fosfofrutocinase conduz a uma 
inibição da hexocinase. 
 Vitor Dantas - METABOLISMO 
 Regulação da fosfofrutoquinase 
(PFK-1) 
•Principal site da regulação de glicolíse, pois controla 
a entrada da glicose 6 fosfato na grande maioria dos 
tecidos 
•Apresenta quatro sítios de regulação alostérica 
•A PFK é regulada pelo ATP,AMP e pelo citrato. 
 
ATP. O ATP é um regulador negativo do PFK, o que faz 
sentido: se já houver abundância de ATP na célula, não é 
necessário produzir mais através da glicólise. 
AMP. A Adenosina monofosfato (AMP) é um regulador 
positivo do PFK. Quando a célula tem escassez de ATP, ela 
começa a "espremer" mais das moléculas de ADP 
convertendo-as em ATP e AMP (ADP + ADP → ATP + AMP). 
Níveis de AMP assinalam que a célula está carente de 
energia e que a glicólise precisa ser acelerada para 
reabastecê-la de ATP 
Citrato. O citrato, o primeiro produto do ciclo do ácido 
cítrico, também pode inibir PFK. Se o citrato aumentar, é 
sinal de que a glicólise pode desacelerar, pois o ciclo do 
ácido cítrico está abastecido e não precisa de mais 
combustível. 
 
O fígado e os músculos podem ser utilizados como 
exemplos dos mecanismos de regulação da via glicolítica. 
Nesses pontos, o ATP atua como modulador alostérico da 
fosfofrutoquinase, ou seja, altos níveis de ATP 
intracelulares se ligam a um local específico da enzima, 
Essa interação causas alterções estruturais na enzima, 
diminuindo assim sua atividade (reduz a afinidades com o 
sítio ativo. Em contrapartida, baixos níveis de ATP no fígado 
fazem o processo inverso, aumentando a afinidade. 
 
O pH também atua como regulador cinético da PK1, pois 
potencializa o efeito inibidor de ATP (aumentando a 
necessidade de ATP). O efeito do pH é importante pois a 
atividade muscular anaeróbia leva a produção de ácido 
lático, provocando acidose. Esse mecanismo evita lesões 
ligadas ao acumulo excessivo de grande quantidade de 
ácido lático. 
 
 Regulação da Piruvatoquinase (PK) 
 Regulação por proação 
• No fígado, a PKé ativada pela F1,6BP, o produto 
da reação da PFK-1. 
• Essa regulação une as atividades das duas 
cinases: um aumento na atividade da PFK-1resulta 
em níveis elevados de F1,6BP, ativando a PK. 
Regulação pela Proteína-cinase/glucagon 
• A fosforilação da PK por uma proteína-cinase 
dependente de AMPc leva à inativação da PKno 
fígado (Figura 8.19). • Quando os níveis 
sanguíneos de glicose estão ↓, o↑no GLUCAGON 
induz elevação nos níveis de AMPc. 
• Isso leva à fosforilação e à 
consequenteinativação da piruvato-cinase. 
• Assim, o PEP não pode prosseguir na via 
glicolítica, entrando, então, na via da 
gliconeogênese. 
• Isso explica, em parte, a inibição da glicólise e a 
estimulação da gliconeogênese em resposta ao 
glucagon. 
OBS.: Deficiência da Piruvato-quinase Anemia 
hemolítica (destruição dos eritrócitos). 
• Um eritrócito não apresenta mitocôndrias. 
• É, portanto,completamente dependente da 
glicólise para a produção de ATP. 
• O ATP é essencial para: 
- satisfazer as necessidades energéticas do 
eritrócito 
- manutenção de sua forma bicôncava e flexível, 
que o permite alcançar capilares muitoestreitos. 
• A anemia por deficiência de enzimas glicolíticas é 
resultado da redução da velocidade da glicólise, 
levando à diminuição na produção de ATP. 
• As alterações na membrana da célula vermelha 
do sangue, resultantes dessa condição, levam a 
mudanças no formato da célula e a sua fagocitose 
por células de defesa. 
 
CONTROLE DA OXIDAÇÃO DO PIRUVATO: 
O próximo ponto de controle chave vem após a 
glicólise, quando o piruvato é convertido em acetil 
CoA. Esta etapa da conversão é irreversível em muitos 
organismos e controla quanto "combustível" acetil CoA 
entra no ciclo do ácido cítrico. A enzima que catalisa a 
reação de conversão é chamada de piruvato 
desidrogenase. 
• ATP e NADH tornam essa enzima menos ativa, 
enquanto o ADP a torna mais ativa. Assim, mais 
acetil CoA é produzido quando o estoque de 
energia está baixo. 
• A piruvato desidrogenase também é ativada pelo 
substrato, piruvato, e inibida por seu produto 
acetil CoA. Isto assegura que o acetil CoA seja 
produzido apenas quando necessário (e quando 
houver disponibilidade abundante de piruvato). 
 Controle do ciclo do ácido cítrico 
A entrada no ciclo do ácido cítrico é altamente 
controlada por meio da piruvato desidrogenase 
(acima), a enzima que produz acetil-CoA. 
Entretanto, há mais duas etapas no ciclo que estão 
sujeitas à regulação. São as etapas nas quais as 
moléculas de dióxido de carbono são liberadas, e 
também aquelas nas quais as duas primeiras 
moléculas de NADH do ciclo são produzidas. 
 Vitor Dantas - METABOLISMO 
As enzimas são reguladas, principalmente, pela 
disponibilidade de substratos e inibidas pela 
concentração de produtos. O modelo: excesso de 
produtos (inibição) e falta de produtos (estimula 
produção) é seguido em todo o ciclo. Entretanto, 
existem 3 pontos chave durante o ciclo que são as 
reações catalisadas por: citrato sintase, isocitrato 
desidrogenase e pelo complexo alfa-cetoglutarato 
desidrogenase (São as reações que ocorrem de 
forma mais espontânea) 
• A isocitrato desidrogenase controla a primeira 
dessas duas etapas, transformando uma molécula 
de seis carbonos em uma molécula de cinco 
carbonos. Esta enzima é inibida por ATP e NADH, e 
é ativada por ADP. 
• A α-cetoglutarato desidrogenase controla a 
segunda dessas duas etapas, transformando o 
composto de cinco carbonos da primeira etapa em 
um composto de quatro carbonos ligado à CoA 
(succinil-CoA). Esta enzima é inibida por ATP, 
NADH, e por diversas outras moléculas, entre elas 
a própria succinil-CoA. 
CONTROLE DA FOSFORILAÇÃO OXIDATIVA 
 
• Regulação: Inibição devido a hipóxia (Ausência 
de Oxigênio causa a queda do gradiente de 
H+).Exemplo do Cianeto 
•Regulação: Depende da concentração do Aceptor 
de Pi ADP 
 Inibidores e desacopladores 
 Inibidores: existem drogas capazes de 
atuar especificamente em cada 
complexo, levando ao interrupmento 
da cadeia de transporte de elétrons, e 
com isso não se forma gradiente de 
prótons, interrompendo a síntese de 
ATP também. Estas são drogas letais. 
 Desacopladores: Existem substâncias 
lipofílicas, que são capazes de 
atravessar a membrana impermeável 
interna da mitocôndria. Algumas 
dessas substâncias são levemente 
básicas, ou ácidos muito fracos, 
capazes de se protonarem no pH do 
meio intramembranar, e levam estes 
prótons até a matriz. Dessa forma, 
eles impedem a formação gradiente 
de prótons, e a energia que seria 
usada para a síntese de ATP é 
dissipada na forma de calor. Este 
mecanismo torna a oxigenação do O2 
mais favorável, e a mitocôndria passa 
a consumir muito mais oxigênio que o 
normal. 
Existem desacopladores naturais em nossas 
membranas, levando a termogênese. Recém 
nascidos mamíferos possuem uma massa 
chamada tecido adiposo marrom, que 
funciona como uma forma de proteção. Este 
tecido contém muitas mitocôndrias, e estas 
possuem uma proteína transportadora de 
prótons (UCP), sendo uma forma de 
adaptação ao frio e ao jejum.