FARMACO 3 - DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS

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DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS 1
DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS
↳ A distribuição dos fármacos nada mais é do que a passagem de 
um xenobiótico (compostos que não não são endógenos, produzidos 
pelo organismo, mas que frequentemente entramos em contato com 
eles .: o fármaco é um tipo de xenobiótico) da circulação para os
tecidos e o seu local de ação farmacológica
↳ Fatores que interferem
Fluxo sanguíneo dos tecidos
Permeabilidade do endotélio capilar - BHE e barreira 
placentária
Lipossolubilidade e grau de ionização
Ligação à proteínas plasmáticas
↳ O movimento do fármaco existirá até que a equilibração seja 
atingida entre a concentração plasmática e a concentração 
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tissular/tecidual do fármaco não-ligado a proteínas plasmáticas, 
logo, do plasma livre
FLUXO SANGUÍNEO DOS TECIDOS
↳ Dessa forma, órgãos mais irrigados entram em equilíbrio com o 
plasma mais rapidamente .: a difusão do fármaco para o líquido 
intersticial ocorre rapidamente, tendo em vista a natureza 
altamente permeável da membrana dos capilares
PERMEABILIDADE DO ENDOTÉLIO CAPILAR
↳ Tal ponto encontra-se intimamente relacionado ao tipo de 
capilar que compõem cada endotélio
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CONTÍNUO
⤷ Tipo mais comum de capilar
⤷ Possibilita a passagem 
apenas das moléculas que 
possuírem diâmetro inferior a 
10nm
⤷ Seletividade por gradiente 
iônico
FRENESTRADO
⤷ Apresenta "janelas", que 
acabam oferecendo uma passagem 
fácil para grande moléculas 
cujo tamanho é na ordem de 10-
100nm
⤷ Mais encontrados nos rins, 
fígado, pâncreas, vesícula 
biliar, glândulas endócrinas 
de maneira mais geral
BHE - BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA
⤷ O cérebro é inacessível para a maioria dos fármacos, uma vez 
que a BHE (barreira hematoencefálica) possui junções contínuas 
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(oclusões e não fenestrações) e capilares recobertos pelos 
astrócitos e células gliais.
⤷ Fatores como o processo inflamatório podem alterar a 
permeabilidade de certas substâncias em relação a BHE, uma vez 
que a inflamação pode romper a integridade da barreira 
hematoencefálica, possibilitando a passagem de substâncias que em
condições normais não atravessariam essa barreira
⤷ Algumas substâncias hidrossolúveis podem atravessar a BH por 
difusão simples/passiva se obtiverem um pequeno peso molecular, 
ponto que se efetiva com o álcool e a ureia, por exemplo. 
⤷ Algumas outras substâncias também podem atravessar a BHE 
através de sistemas transportadores, como a glicose por exemplo, 
pelos famosos GLUT (transportadores de glicose)
⤷ Transportadores :
Transportadores de influxo
LAT1 → permite a entrada de L-
DOPA e gabapentina
CNT2 → permite a entrada de 
nucleotídeos purímicos e 
purimidínicos
Transportadores de efluxo
Glicoproteína P (MRD1) → atua 
na expulsão da doxorubicin, 
paclitaxel, loperamida, 
ciclosporina, ..., do sistema 
nervoso central
MRPD → expulsar a fenitoína
OAT → expulsar o ácido 
valpróico
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BARREIRA PLACENTÁRIA
⤷ É importante salientar a permeação em relação a barreira 
placentária, uma vez que alguns compostos podem causar anomalias 
no desenvolvimento do feto
⤷ Dessa forma, a lipossolubilidade, a extensão da ligação 
plasmática e o grau de ionização desses fármacos, serão 
determinantes no que tangue sua transferência, ou não, à barreira
placentária
LIPOSSOLUBILIDADE E GRAU DE IONIZAÇÃO
↳ Fator físico-químico do fármaco: Coeficiente de Partição 
Efetivo (CPE)
Esse coeficiente nada mais é do que uma medida quantitativa, 
fornecendo informações a respeito da polaridade do fármaco, e 
ditar a distribuição desse fármaco nos diferentes espaços 
biológicos do organismo
[Forma não-ionizada] X Coeficiente de participação lipídeo / água
CP = concentração da substância na fase lipídica / concentração 
da substância na fase aquosa (substâncias bifásicas)
Logo, quanto maior o valor do CP, mais lipofílico, logo, maior a 
distribuição tecidual
⇡ lipossolubilidade do fármaco .: ⇡ a taxa de penetração no SNC
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LIGAÇÃO À PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
Albumina → liga-se predominantemente a substâncias ácidas
α-glicoglobulinas → liga-se predominantemente a substâncias de 
caráter básico
OBS: Alguns fármacos, podem ainda se ligar à proteínas que 
funcionam como carreadores de hormônios, como o estrogênio, a 
testosterona, e a tiroxina, por exemplo
↳ Ao se ligar às proteínas plasmáticas, os fármacos vão chegar 
mais lentamente aos tecidos extra-vasculares, sendo sua 
distribuição mais lenta
⇡ afinidade do fármaco com as proteínas plasmáticas .: ⇣ 
distribuição pelos tecidos extra-vasculares .: ⇣ metabolização e 
eliminação do fármaco .: ⇡ duração de ação do fármaco
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OBS: somente a fração livre dos fármacos é distribuída
↳ Pode haver certa competição entre dois fármacos, ou, entre 
fármacos e ligantes endógenos (hormônio), pela mesma proteína 
plasmática
A presença do fármaco B aumenta a fração livre do fármaco A, 
aumentando a distribuição da droga A
Hipoalbuminemia (casos de doença hepática ou síndrome nefrótica) 
→ resulta em uma redução da ligação dos fármacos com a albumina 
.: ⇡ forma livre do fármaco .: ⇡ de efeitos adversos, por 
exemplo
⇡ α-glicoglobulinas (decorrente de casos de câncer, infarto do 
miocárdio e artrite, por exemplo) → ⇡ a forma complexada do 
fármaco com essas proteínas, o que pode acabar retardando o 
efeito farmacológico
IMPORTANTE
"É necessário corrigir a dose do fármaco a ser administrado de 
acordo com o grau de ligação a proteína plasmática"
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↳ Alguns fármacos se acumulam nos tecidos em concentrações mais 
altas do que as detectadas nos líquidos extracelulares e no 
sangue
Em geral, a ligação tecidual dos fármacos acontece com 
componentes celulares .: o fármaco vai se ligar a outras 
proteínas da célula, fosfolipídeos, proteínas nucleares, ..., e 
essa ligação tecidual, geralmente é reversível .: uma fração 
expressiva do fármaco no corpo pode estar ligada dessa forma, 
ufncionando como um reservatório, que vai prolongar a ação do 
fármaco, nesse tecido em questão, ou, m locais distantes depois 
do transporte do fármaco ao longo da circulação sanguínea
IMPORTANTE
"Quando parte da fração livre do fármaco abandona o plasma, na 
mesma proporção, o fármaco se desliga das proteínas."
Resumindo...
A baixa ligação a proteínas plasmáticas (grande proporção de 
fármaco livre no plasma) gera uma rápida eliminação do fármaco, 
uma vez que o fármaco livre será metabolizado, podendo possuir um
efeito mais intenso, por ter uma quantidade maior livre, porém, 
um efeito de menor duração.
Dessa forma, um fármaco que apresenta alta ligação a proteínas 
plasmáticas, será caracterizado por uma eliminação mais lenta e 
efeito mais duradouro .: a ligação à proteínas plasmáticas vai 
determinar a intensidade de efeito e a velocidade de eliminação 
de um fármaco.
↳ Fatores que interferem na disponibilidade da forma livre dos 
fármacos
Saturação dos sítios de ligação - vai chegar um nível em que 
uma determinada concentração do fármaco vai entrar em 
equilíbrio com a concentração disponível de proteína do 
fármaco, fazendo com que esse fármaco não consiga mais se 
ligar
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Competição dentre fármacos
Hipoalbuminemia (desnutrição)
Envelhecimento
Gravidez
Todos estes fatores podem gerar um aumento da forma livre do 
fármaco, consequentemente, resultando em um efeito farmacológico 
mais intenso e mais rápido, menos duradouro
↳ As implicações clínicas das PPB's (Plasma Protein Binding) 
são:
Fármacos altamente ligados a proteínas plasmáticas ficam ao 
compartimento vascular e tendem a ter menor Vd
A fração ligada a proteínas plasmáticas não está disponível 
para a ação
Há um equilíbrio entre a fração do fármaco livre e aquela 
ligada a proteínas plasmáticas
Os fármacos com afinidade fisicoquímica elevada para proteínasplasmáticas (por exemplo, aspirina, sulfonamidas, 
coranfenicol) podem substituir a ligação à outras substâncias 
com menor afinidade )por exemplo, acenocumarol, warfarina) ou 
compostos endógenos (bilirrubina)
Alto grau de ligação às proteínas plasmáticas aumenta o tempo 
de meia-vida de um fármaco, porque a fração ligada não está 
disponível para ser metabolizada
A concentração plasmática do fármaco geralmente expressa sua 
fração ligada + sua fração livre
Na hipoalbuminemia, a ligação pode ser reduzida e elevar a 
concentração do fármaco livre
VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO
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↳ Importante parâmetro farmacocinético para se medir a extensão 
e velocidade da distribuição de um fármaco no organismo
↳ É a relação da quantidade de fármaco no organismo à sua 
concentração no sangue ou plasma, dependendo do líquido dosado
VOLUME REAL
⤷ Corresponde ao volume total 
de líquidos corporais do 
indivíduo, que é de 
aproximadamente 43L (3 litros 
de plasma, 12 de líquido 
intersticial extravascular e 
28 de líquido intracelular)
⤷ Com isso, acaba por 
desconsiderar os fatores que 
podem vir a alterar a 
distribuição de cada fármaco
VOLUME APARENTE
⤷ É o volume de líquido 
teórico que o fármaco teria 
que ser diluído para produzir 
a concentração no plasma
⤷ Refere-se ao volume de 
líquido que seria necessário 
para conter todo o fármaco 
presente no corpo, refletindo 
a extensão em que o fármaco 
está presente nos tecidos 
extravasculares
⤷ É importantíssimo, uma vez 
que determina a força de 
ligação dos fármacos aos 
componentes teciduais, quando 
comparado às proteínas 
plasmáticas .: fornece uma 
medida relacionada a 
quantidade de fármaco 
realmente está distribuído nos 
tecidos extravasculares e, 
quanto desse fármaco 
administrado ainda está preso 
no plasma, ligado à proteínas 
plasmáticas, por exemplo.
⤷ Dessa forma, na 
farmacocinética clínica, o Vd 
(volume de distribuição) é um 
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importante parâmetro empregado 
para a determinação de doses e 
intervalos de doses dos 
medicamentos, ou seja, para a 
determinação da posologia dos 
medicamentos
OBS: volumes de distribuição muito elevados, indica que o fármaco 
possui grandes concentrações teciduais, quanto comparado à sua 
concentração no plasma
Exemplo:
Quanto maior é a capacidade do fármaco de chegar aos tecidos 
extravasculares, ou seja, maior sua capacidade de passar do 
plasma aos tecidos extravasculares, maior será sua distribuição, 
consequenetmente, maior será o Vd (volume de distribuição 
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aparente - divisão entre a dose administrada e a concentração 
plasmática do fármaco)
⇡ Vd .: ⇡ [ ] nos tecidos extravasculares .: ⇣ [ ] no 
sangue/plasma
IMPORTANTE
O conhecimento do volume de distribuição não fornece nenhuma 
informação sobre os sítios de ligação, logo, não se consegue 
saber onde o fármaco se distribuiu mais ao longo dos tecidos. 
Para se ter esse conhecimento acerca dos sítios anatômicos de 
distribuição, precisa-se de análises diretas da concentração 
diretamente dos tecidos
DESTINOS DO FÁRMACO ATIVO (LIVRE) - NA CIRCULAÇÃO SISTÊMICA
Interação fármaco-receptor (interagindo com o receptor)
Reservatórios teciduais (interagindo com os receptores 
teciduais)
OBS: Dentre os tecidos reservatórios de fármacos, tem-se os 
músculos, ossos e tecido adiposo
Biotransformação → metabólitos (gerando metabólitos, após sua 
metabolização para serem eliminados)
OBS:
TECIDO ADIPOSO - Obesos
Em obesos, o teor de gordura corporal pode chegar a 50%, e isso 
acaba possibilitando que o tecido adiposo funcione como um 
reservatório para fármacos com grande liposolubilidade
Ex.: Tiopental, fármaco da classe dos barbitúricos (pequena 
margem de segurança entre a dosagem terapêutica e a intoxicação),
altamente lipossolúvel .: até 70% do fármaco pode estar 
presente/armazenado na gordura corporal por até três horas depois
da administração, quando as concentrações plasmáticas são 
inexpressivas, não tendo mais efeito farmacológico detectável.
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Entretanto, nem todo fármaco lipossolúvel se acumulam no tecido 
adiposo
Ex.: Tem-se fármacos que são altamente lipossolúveis, entretanto, 
isso não corresponde diretamente à sua distribuição em relação 
aos indivíduos obesos, como no caso dos betabloqueadores, por 
exemplo
OSSOS
Alguns antibióticos, por exemplo, podem se acumular no tecido 
ósseo, e isso se dá por ação da superfície de cristais ósseos e 
incorporação na estrutura cristalina dos ossos .: O tecido ósseo 
pode se tornar também, um reservatório de liberação lenta de 
alguns agentes tóxicos como o chumbo e rádio, por exemplo, 
fazendo com que seus efeitos tóxicos persistam por bastante 
tempo, mesmo após o fim da exposição a tais compostos
A destruição da medula óssea, também pode reduzir o fluxo 
sanguíneo, e prolongar o efeito de reservatório, uma vez que o 
agente tóxico vai ficar isolado da circulação, o que pode agravar
ainda mais a destruição local do tecido ósseo
Dessa forma, tem-se um ciclo vicioso, em que quanto maior for a 
exposição ao agente, menor será a taxa de eliminação!
REDISTRIBUIÇÃO
↳ Saída do fármaco de seu local farmacológica, para outros 
tecidos, prolongando a ação do fármaco no tecido em que se 
encontra, ou em locais distantes, depois do transporte pela 
circulação sanguínea.
MODELOS FARMACOCINÉTICOS
↳ Possuem como intuito, estabelecer uma hipótese simples que 
descreveria um sistema biológico complexo de tal forma, que se 
possa desenvolver equações matemáticas que descrevem a evolução 
temporal da concentração de um fármaco ( dos seus metabólitos) no
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corpo, logo, que pudessem nos dar respostas acerca das diferentes
concentrações que um fármaco pode atingir no corpo ao longo do 
tempo
Modelo cinético de 1 compartimento → "É aceito que o corpo se 
comporta como um único compartimento homogêneo com volume (Vd) em
que o fármaco é imediatamente distribuído" .: o fármaco se 
distribui instantaneamente no único compartimento corporal, 
seguindo-se à eliminação
1. Absorção instantânea
2. Eliminação de primeira ordem
3. Distribuição instantânea
OBS: não leva em conta nem a realidade anatômica e nem a 
fisiológica do corpo .: o compartimento corresponde ao plasma e 
tecidos ricamente perfundidos, como o rim, coração, cérebro e 
pulmões.
Modelo cinético de 2 compartimentos → divide o organismo em 
compartimento central (sangue e tecidos de alta perfusão) e 
periférico (tecidos de baixa perfusão, como: tecidos adiposo, 
pele, musculatura estriada), entre os quais, o fármaco se move de
maneira livre. Enquanto no primeiro compartimento, o central, as 
concentrações de fármaco são altas logo após sua administração,, 
no segundo compartimento, periférico, os fármacos chegam de forma
mais lenta.
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Nesse modelo, a atividade do fármaco presente em órgãos de alta 
perfusão pode sessar/terminar, tanto pela eliminação, como por 
distribuição aos tecidos periféricos.
1. Absorção instantânea
2. Eliminação de primeira ordem
3. Distribuição lenta
A descrição cinética de dois compartimentos, vai se basear na 
correlação entre a concentração plasmática e o tempo após a 
administração intravenosa de uma dose única de um fármaco
Logo, de início, tem-se a fase α, em que se observa uma queda 
drástica da concentração plasmática em função da distribuição do 
fármaco para o compartimento periférico. Em seguida, tem-se a 
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fase ẞ, em que a cinética de deslocamento da concentração 
plasmática torna-se mais lenta em função da metabolização e 
eliminação do fármaco.
 
O que pode alterar o volume de distribuição de um indivíduo?
Envelhecimento → perda de função hepática; perda de massa 
muscular; alterações no fluxo sanguíneo
Obesidade → o Vd (volume de distribuição) pode ser 
superestimado em pacientesobesos quando baseado no peso 
corporal, e quando a droga não penetra adequadamente os 
tecidos adiposos, como é o caso da digoxina
Líquidos patológicos → o acúmulo de líquido (edema, ascite 
derrame pleural, por exemplo) pode aumentar acentuadamente 
o volume de distribuição de fármacos como a gentamicina, 
que são hidrofílicos e apresentam pequenos volumes de 
distribuição podendo então, aumentar o volume de 
distribuição do fármaco
Gravidez → aumento na produção de proteínas a-ácidas; 
hormônios x fármacos (deslocamento do fármaco administrado 
por aumento da produção, no quesito de proteínas 
plasmáticas, que tá lá em cima)