Pan - hipopituitarismo

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Pan – hipopituitarismo
Revisar a morfofisiologia (anato e fisiologia) da hipófise.
Hipófise 
A hipófise é uma pequena glândula localizada na base do encéfalo.
É considerada a glândula mestra do organismo, pois sua principal função é produzir hormônios que regulam o funcionamento de outras glândulas endócrinas.
Anteriormente, ela era denominada de glândula pituitária. Ela possui aproximadamente 1 cm de diâmetro, o tamanho de uma ervilha, e pesa entre 0,5 a 1,0 g.
A hipófise possui importantes funções, além do controle de outras glândulas, ela também contribui para o bom funcionamento do metabolismo e produção de hormônios.
A partir de sua relação com o hipotálamo, a hipófise representa locais de interação entre o sistema endócrino e o sistema nervoso.
O hipotálamo, que é uma região do cérebro, regula a atividade secretora da hipófise. Um exemplo é que alguns hormônios do hipotálamo são encaminhados à adeno-hipófise, via uma parte do sistema circulatório chamado de sistema porta, que se estende da base do hipotálamo até a adeno-hipófise.
A hipófise é dividida em duas partes: a anterior ou adeno-hipófise e a posterior ou neuro-hipófise.
Neuro-hipófise 
A neuro-hipófise é considerada uma extensão do hipotálamo e recebe as terminações axônicas dos hormônios magnocelulares. Os peptídeos sintetizados por esses neurônios e liberados na neuro-hipófise são a ocitocina e o ADH, que são hormônios correlatos, com 9 aminoácidos em estrutura deanel. Os ribossomos neuronais sintetizam grandes moléculas precursoras desses hormônios e as acondicionam em vesículas neurossecretoras. Nas vesículas, as moléculas precursoras sofrem transformação bioquímica, gerando os hormônios ativos.
Ocitocina 
A ocitocina é um hormônio sintetizado nos neurônios magnocelulares e armazenado na neurohipófise, sendo liberado para a circulação sanguínea durante a lactação e o parto. A mama e o útero gravídico são seus principais órgãos-alvo.
ADH
O hormônio antidiurético (arginina vasopressina (AVP ou ADH) também é sintetizado nos neurônios magnocelulares do hipotálamo e liberado na neuro-hipófise. Seu efeito principal é promover a reabsorção da água pelo aumento da permeabilidade nos túbulos contornados distais e nos ductos coletores nos rins, resultando em concentração da urina.
Adeno- hipófise
A hipófise é uma glândula constituída por um lobo anterior e outro posterior, que diferem na sua origem embriológica, na sua estrutura e em suas funções. O lobo anterior é também conhecido como adeno-hipófise, é maior e consiste em uma parte anterior e uma parte intermediária ou lobo intermediário, separados por uma estreita fenda, o remanescente da bolsa de Rathke. A parte intermediária é de pouca importância na fisiologia humana.
A adeno-hipófise desempenha papel fundamental na função endócrina, por meio da produção hormonal ativa, sob o comando do hipotálamo, por intermédio dos neuropeptídios que este libera na eminência mediana. É uma estrutura densamente vascularizada, constituída por células epiteliais derivadas do revestimento ectodérmico do palato durante o desenvolvimento embrionário e produz hormônios trópicos, liberando-os na circulação sistêmica: o hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), o hormônio tireoestimulante (TSH), o hormônio do crescimento (GH), a prolactina e as gonadotrofinas – o hormônio luteinizante (LH) e o hormônio foliculoestimulante (FSH).
Esses hormônios são produzidos por diferentes células na adeno-hipófise, com distribuição específica: os gonadotrofos (que produzem LH e FSH) e os somatotrofos (que produzem GH) são mais numerosos na região posterolateral da adeno-hipófise, enquanto os corticotrofos (que produzem ACTH) e os tireotrofos (que produzem TSH) localizam-se predominantemente na região anteromedial. Os lactotrofos (que produzem prolactina) estão dispersos em toda a adeno-hipófise.
TSH
Estimula a síntese e a secreção de hormônios da tireoide. A liberação de TSH é inibida pelos hormônios tireoidianos, especialmente a triiodotironina (T3), por retroalimentação negativa. A hipófise expressa a desiodinase tipo II, que é responsável pela conversão local de T4 em T3.
Gonadotrofinas – LH e FSH
O LH e o FSH exercerão seus efeitos nas células-alvo das gonadotrofinas, das quais se destacam as células da granulosa e da teca ovarianas e as células de Leydig e de Sertoli testiculares.
Sob efeitos das gonadotrofinas, as gônadas exercem suas funções fisiológicas, como a produção dos esteroides sexuais, a espermatogênese, a foliculogênese e a ovulação.
GH
Sua secreção é regulada pelo hormônio liberador de somatotrofina ou hormônio liberador do hormônio de crescimento (GHRH), que favorece sua liberação, e pela somatostatina, que exerce efeito inibitório sobre sua secreção.
Prolactina
Os receptores da prolactina são emcontrados na mama, nos ovários e em várias regiões do cérebro, e os principais efeitos da prolactina consistem no crescimento e no desenvolvimento da glândula mamária, na síntese do leite e na manutenção da secreção desse líquido. Outros efeitos da prolactina incluem a inibição da liberação de GnRH, a biossíntese da progesterona e a hipertrofia das células lúteas durante a gravidez, além de estar implicada nos comportamentos reprodutivo e parental (diminuição da libido).
Entender a fisiopatologia do pan – hipopituitarismo.
O hipopituitarismo é definido como deficiência parcial ou completa da hipófise anterior, causada por distúrbios hipofisários ou hipotalâmicos adquiridos ou, mais raramente, hereditários. Suas relatadas taxas de incidência (12 a 42 novos casos por milhão ao ano) e prevalência (300 a 455 por milhão) são provavelmente subestimadas, caso a frequente ocorrência (25 a 50%) após traumatismos cranioencefálicos seja considerada.
Se não adequadamente tratado, o hipopituitarismo resulta em elevada morbimortalidade. O quadro clínico e as complicações do hipopituitarismo dependem da etiologia, do tipo e da gravidade da insuficiência hormonal.
As deficiências na secreção dos hormônios hipofisários manifestam-se, em geral, na seguinte ordem: gonadotrofinas (hormônio luteinizante [LH], hormônio foliculestimulante [FSH]), hormônio do crescimento (GH) ou somatotrofina, hormônio tireoestimulante (TSH), seguido de hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) e, por último, prolactina (PRL). O termo pan-hipopituitarismo tem sido empregado diante da deficiência de dois ou mais hormônios hipofisários.
Etiologia 
Hipopituitarismo congênito
O hipopituitarismo congênito ocorre a partir de anomalias estruturais da hipófise ou de distúrbios hereditários que levem a problemas na citodiferenciação e na secreção hormonal de uma ou mais linhagens celulares. Manifesta-se habitualmente na infância e na adolescência, com expressão clínica variável.
Anomalias estruturais 
As anomalias estruturais congênitas da hipófise são raras e manifestam-se com aplasia (ausência), hipoplasia parcial ou tecidos hipofisários rudimentares ectópicos. Tais alterações podem vir acompanhadas de outras anormalidades, como anencefalia, encefalocele basal e hipoplasia do nervo óptico, além de lábio leporino e palato em ogiva. Quando as crianças sobrevivem, a reposição dos hormônios hipofisários torna-se necessária por toda a vida.3,4
Com o surgimento de técnicas de ressonância magnética (RM) para a visualização da hipófise, vários aspectos anatômicos característicos do hipopituitarismo congênito ou adquirido não tumoral passaram a ser mais bem conhecidos. Tais aspectos envolvem glândula de volume diminuído, sela parcial ou completamente vazia, sela túrcica com formato alterado, haste hipofisária ausente ou transeccionada e sinal brilhante da neuro-hipófise ausente ou ectópico.
Distúrbios hereditários 
Ao nascimento, a adeno-hipófise, também chamada de hipófise anterior, é composta por 5 tipos celulares, classificados de acordo com os hormônios que secretam: corticotrofos (ACTH), tireotrofos (TSH), somatotrofos (GH), gonadotrofos (LH e FSH) e lactotrofos (prolactina). Para diferenciação e proliferação dessas células, existe a participação de vários fatoresde transcrição, necessários para que a produção hormonal seja adequada. Mutações nos genes que codificam esses fatores de transcrição, hormônios ou receptores podem levar a deficiências isoladas ou combinadas dos hormônios hipofisários. Em humanos, a deficiência combinada dos hormônios hipofisários (DCHH) tem frequência de 1 por 3.000 a 4.000 nascidos vivos e é diagnosticada quando há problemas com a produção de dois ou mais desses hormônios
Hipopituitarismo adquirido
Diversas condições que comprometem a hipófise e/ou o hipotálamo têm sido implicadas na patogênese do hipopituitarismo adquirido. Em um estudo com 172 pacientes,as principais causas do hipopituitarismo foram:
■Tumor hipofisário ou consequência do seu tratamento (cirurgia e/ou radioterapia): 76%
■Tumor extra-hipofisário (craniofaringiomas, cordomas, gliomas, meningiomas): 13%
■Idiopático: 8%
■Doenças inflamatórias e infiltrativas: 1%
■Síndrome de Sheehan: 0,5%.
De 1.034 pacientes com DGH adquirida, cerca de dois terços dos casos se originaram de tumores da região selar 
Uma regra mnemônica para lembrar as possíveis etiologias do hipopituitarismo é representada pelos “nove l’s”:
· Invasiva (efeito de massa);
· Infarto;
· Infiltrativa;
· Impacto (lesão traumática);
· Imunológica;
· Iatrogênica;
· Infecciosa;
· Idiopática;
· Isolada.
Compreender as manifestações e o diagnóstico do pan – hipopituitarismo.
Manifestações clínicas 
O desenvolvimento de sinais e sintomas do hipopituitarismo frequentemente é lento e insidioso, dependendo do início e da magnitude da lesão hipotalâmico-hipofisária. Geralmente, a sintomatologia é bem inespecífica e pode se manifestar com um quadro de fraqueza, mal-estar, letargia, frio, perda de peso, perda de apetite, dor abdominal, entre outras queixas. Na verdade, varia de acordo com os eixos hipofisários acometidos. Mais frequentemente, o acometimento, quando a causa é adquirida, geralmente respeita a seguinte ordem: GH→ LH, FSH→ TSH→ ACTH→PRL.
Deficiência das gonadotrofinas (hormônio folículo-estimulante e hormônio luteinizante – LH e FSH)
No caso de mulheres na pré-menopausa, uma deficiência desses hormônios provoca a interrupção da menstruação (amenorreia), infertilidade, secura vaginal e a perda de algumas características sexuais femininas.
Nos homens, as deficiências desses hormônios resultam em diminuição do tamanho (atrofia) dos testículos, diminuição da produção de esperma e consequente infertilidade, disfunção erétil e perda de algumas características sexuais masculinas.
Em crianças, as deficiências desses hormônios resultam em atraso da puberdade. As deficiências do hormônio luteinizante e do hormônio folículo-estimulante também podem ocorrer na síndrome de Kallmann, em que a pessoa também pode apresentar lábio leporino ou fenda palatina, daltonismo e incapacidade de sentir cheiros.
Deficiência do hormônio do crescimento (GH) 
No período neonatal, podem ocorrer hipoglicemias graves com convulsões, icterícia prolongada por hiperbilirrubinemia conjugada, hipotermia, micropênis, dificuldade para mamar, déficit de crescimento e de ganho de peso. Em crianças com DGH ocorre redução da velocidade de crescimento, alterações na dentição, fronte proeminente, voz fina e estridente. Em adultos, ocorre quadro inespecífico, com diminuição da sensação de bem-estar, astenia, ganho de peso, aumento da massa gorda, redução da massa muscular, depressão/labilidade emocional, resistência à insulina, dislipidemia, aumento da pressão arterial diastólica (pela perda da vasodilatação arterial) e redução da fração de ejeção cardíaca.
Deficiência do hormônio estimulante da tireoide (TSH)
A deficiência de hormônio estimulante da tireoide leva a uma hipoatividade da tireoide (hipotireoidismo), o que resulta em sintomas como confusão, intolerância ao frio, ganho de peso, constipação e pele seca. A maioria dos casos de hipotireoidismo, no entanto, é causada por um problema originado na própria tireoide, e não nos níveis baixos de hormônios hipofisários.
Deficiência do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH)
A deficiência do hormônio adrenocorticotrófico ( ACTH) dá origem à hipoatividade da glândula adrenal (doença de Addison), que resulta em fadiga, hipotensão arterial, níveis baixos de glicose no sangue e uma baixa tolerância ao estresse. Esta é a mais grave deficiência do hormônio hipofisário. Se o corpo não for capaz de produzir qualquer ACTH, a pessoa pode morrer.
Deficiência de prolactina 
A deficiência de prolactina diminui ou suprime a capacidade de a mulher produzir leite após o parto. Uma das causas de uma baixa concentração de prolactina e de deficiência de outros hormônios hipofisários é a síndrome de Sheehan, uma complicação rara do parto. A síndrome de Sheehan frequentemente resulta de perda excessiva de sangue e de choque durante o parto, dando origem à destruição parcial da hipófise. Os sintomas incluem cansaço, perda de pelos púbicos e das axilas e a incapacidade de produzir leite. Não são conhecidos efeitos da deficiência de prolactina nos homens.
Hipogonadismo
No período neonatal, pode cursar com criptorquidia e micropênis. Em crianças, ocorre atraso no desenvolvimento puberal e na idade óssea. Em mulheres, pode ocorrer amenorreia, redução da libido, infertilidade, redução da massa óssea/osteoporose e sintomas climatéricos. Em homens, pode ocorrer disfunção erétil, hipotrofia testicular e redução da libido, queda de pelos corporais, infertilidade, redução da massa muscular e óssea e osteoporose.
Hipotireoidismo
Pode cursar com redução da velocidade de crescimento e de aprendizado em crianças, depressão, déficit cognitivo, intolerância ao frio, pele seca, bradicardia, rouquidão, ganho de peso, edema, sonolência e constipação intestinal.
Insuficiência adrenal (IA)
Pode cursar com perda de peso, anorexia, fraqueza, náuseas, vômitos, dor abdominal e febre. Em situações de estresse, ocorre piora ou surgimento desses sintomas, além de hipotensão e choque (crise adrenal), devido à ausência de glicocorticoides necessários para a reatividade vascular. IA pode ainda aumentar o risco de hipoglicemia de jejum, que pode ser agravada pela deficiência de GH. Pode haver redução da pilificação corporal pela falta de estímulo do ACTH na secreção dos andrógenos adrenais, que pode ser agravado pela deficiência de gonadotrofinas. Despigmentação e redução do bronzeado pela redução do ACTH. Diferente da IA primária, a zona glomerular e o sistema renina angiotensina aldosterona estão íntegros nos casos de IA por hipopituitarismo, por isso não se observa desidratação, depleção de sódio ou hiperpotassemia.
Diagnóstico
· Exames de sangue para medir os níveis hormonais
· Exames de diagnóstico por imagem
Como a hipófise estimula outras glândulas, a deficiência nos hormônios hipofisários frequentemente reduz a quantidade de hormônios produzida por essas outras glândulas. Por essa razão, o médico considera a possibilidade de disfunção hipofisária quando está investigando uma deficiência em outra glândula, como a tireoide ou a glândula adrenal. Quando os sintomas sugerem que várias glândulas estão hipoativas, é possível que o médico suspeite que a pessoa tem hipopituitarismo ou síndrome de deficiência poliglandular.
Geralmente, a avaliação tem início com a dosagem de hormônios produzidos pela hipófise (normalmente, o hormônio estimulante da tireoide, a prolactina, o hormônio luteinizante e o hormônio folículo-estimulante) no sangue e, ao mesmo tempo, a dosagem do hormônio produzido pelos órgãos-alvo (normalmente, o hormônio tireoidiano, a testosterona em homens e o estrogênio em mulheres).
Por exemplo, uma pessoa com hipotireoidismo decorrente de insuficiência da hipófise apresenta concentrações baixas do hormônio da tireoide e concentrações normais baixas ou inadequadas do hormônio estimulante da tireoide, que é produzido pela hipófise. Em contrapartida, uma pessoa com hipotireoidismo decorrente de insuficiência da tireoide apresenta concentrações baixas de hormônios da tireoide e concentrações elevadas de hormônio estimulante da tireoide. Àsvezes, o médico injeta uma versão sintética de um hormônio liberador de tireotrofina, um hormônio que estimula a liberação do hormônio estimulante da tireoide e de prolactina pela parte anterior da hipófise. A resposta do corpo a essa injeção pode ajudar o médico a determinar se a hipófise ou outra glândula é a causa da deficiência hormonal.
É difícil avaliar a produção do hormônio do crescimento pela hipófise porque não existe nenhuma concentração sanguínea que consiga indicá-la com exatidão. O corpo produz hormônio do crescimento em jatos diariamente e o hormônio é utilizado rapidamente. Assim, a concentração sanguínea em um dado momento não indica se a produção é normal durante o dia. Em vez disso, o médico mede a concentração do fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) no sangue. A produção do IGF-1 é regulada pelo hormônio do crescimento e a concentração de IGF-1 tende a mudar lentamente em proporção à quantidade total do hormônio do crescimento produzido pela hipófise. É possível que, no caso de bebês e crianças pequenas, o médico meça a concentração de uma substância similar, denominada proteína de ligação IGF tipo 3.
Uma vez que a concentração dos hormônios luteinizante e folículoestimulante varia de acordo com o ciclo menstrual, pode ser difícil interpretar a concentração desses hormônios em mulheres. Contudo, em mulheres na pós-menopausa que não recebem estrogênio, a concentração de hormônio luteinizante e de hormônio folículoestimulante normalmente é elevada.
A produção de ACTH costuma ser avaliada por meio da dosagem do hormônio-alvo ( cortisol) em resposta a estímulos, como uma injeção de ACTH sintético (exame de estimulação com ACTH) ou baixos níveis de glicose no sangue após a administração de uma injeção de insulina (teste de tolerância à insulina). Caso não ocorra uma mudança na concentração de cortisol e a concentração de ACTH no sangue for normal ou baixa, então fica conformada a deficiência na produção de ACTH.
Após o exame de sangue determinar a existência de hipopituitarismo, a hipófise é frequentemente avaliada por meio de tomografia computadorizada (TC) ou por imagem por ressonância magnética (RM) para identificar a presença de anomalias estruturais. A TC ou a RM ajudam a revelar áreas individuais (localizadas) de crescimento de tecido anormal e o aumento ou redução do tamanho da hipófise. Os vasos sanguíneos que suprem a hipófise podem ser examinados com angiografia cerebral.