Quimioterápicos no Tratamento do Câncer

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FR707 - Quimioterápicos 17/06/2021
O câncer é uma doença em que ocorre a proliferação descontrolada de células,
devido a uma falta de regulação da replicação celular. Podem advir de carcinógenos do
ambiente assim como podem ser de herança genética. Existem duas classes de genes que
vão tentar suprimir alterações que podem gerar o câncer. Uma classe são os genes
supressores tumorais, que fazem com que a célula entre em apoptose toda vez que notar
algum tipo de “comportamento estranho”, como por exemplo o Fas/CD95. A outra classe
são os proto-oncogenes, que são genes que participam no processo de multiplicação
celular. Esses genes quando sofrem algum tipo de alteração, eles fazem divisão e
multiplicação de células de forma ininterrupta.
Os quimioterápicos são divididos em 6 classes principais, sendo elas, a de fármacos
que atuam nos ácidos nucleicos (consistindo em agentes intercalantes, inibidores não
intercalantes da enzima topoisomerase e agentes alquilantes, cisplatina e análogos) a de
antimetabólitos, terapias baseadas em hormônios, inibidores da (des)polimerização de
tubulina, inibidores das proteínas cinases e a de inibidores da angiogênese.
Os agentes intercalantes possuem anéis aromáticos e heteroaromáticos, que vão
atuar ao interagir com a fenda maior ou menor do DNA, distorcendo assim a sua estrutura
ou então bloqueando o acesso de enzimas relacionadas tanto à replicação do material
genético assim como a transcrição proteica. A dactinomicina tem um sistema tricíclico
planar que vai se ligar à fenda menor do DNA e então vai impedir a transcrição de RNA, e
assim ela vai ficar sem nutrientes e consequentemente vai entrar em apoptose. Esse
fármaco é utilizado em tumores sólidos e sarcomas. As antraciclinas são fármacos, cujo seu
sistema tricíclico vai se ligar na fenda maior do DNA, e então vai interferir no processo de
duplicação do DNA. A molécula possui uma carbonila que vai interagir com a topoisomerase
II, que vai fazer com que exista uma estabilidade na interação entre a enzima e o DNA, ao
impedir que a enzima se desligue do DNA. Além disso, a molécula também possui um
grupo amino positivamente carregado que vai fazer uma interação iônica com o fosfato
presente nos nucleotídeos do DNA. A diferença entre os fármacos dessa classe, geralmente
são apenas as posições de alguns grupos, como por exemplo uma hidroxila. O principal
efeito adverso desses fármacos é a cardiotoxicidade devido à presença de uma quinona
que será reduzida à hidroquinona. Ao aumentar o grupo em C13, vai fazer com que a
velocidade da formação de rubicinol (que produz cardiomiopatia crônica) seja menor, e
assim vai diminuir a sua toxicidade.
A mitoxantrona é outro agente intercalante, que vai se ligar na fenda menor do DNA,
e tem uma estrutura mais simplificada das antraciclinas, apesar de ter o mesmo padrão de
farmacóforo, para interagir no complexo DNA-topoisomerase II. Ela não possui
cardiotoxicidade (não possui o açúcar) e é usada para o tratamento de leucemias e
linfomas. A ansacrina também tem o mesmo alvo da mitoxantrona, de interagir na ligação
DNA-topoisomerase II, e seu principal uso é em casos de LMA.
As mostardas nitrogenadas são agentes alquilantes que têm como princípio a
presença de uma amina ligada a uma cadeia alquílica e um grupo abandonador na ponta. A
metila vai aumentar a densidade eletrônica, que vai atacar o CH2 vizinho ao Cl, este irá sair
da molécula formando um ciclo muito tensionado, que irá sofrer um ataque do N da guanina
do nosso DNA. Essa ligação irá impedir tanto o processo de transcrição como de replicação
celular. As modificações são feitas nos grupos substituintes do N, sendo que grupos
aromáticos ou carbonílicos diminuem a reatividade do fármaco para o uso via oral. A
ciclofosfamida é um pró-fármaco muito utilizado, geralmente em associação, sendo usado
em leucemias, linfomas, sarcomas de tecidos moles e tumores sólidos. Outra classe de
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agentes alquilantes são as nitrosuréias, utilizadas para tratamento de tumores cerebrais,
onde geralmente são implantadas em “wafers” com liberação constante nos tumores, pois a
sua penetração na BHE é baixa. O bussulfan tem um mecanismo parecido com o da
mostarda nitrogenada, só que no lugar do Cl tem um MeSO3- e é utilizado para LMC. Outros
agentes são a cisplatina e análogos (cujas modificações são principalmente para reduzir
seus efeitos adversos e atingir células resistentes à cisplatina), a procarbazina e a
dacarbazina, e a mitomicina C.
Os antimetabólitos são fármacos que vão atrapalhar a síntese de metabólitos
essenciais para a célula, impedindo assim que ela consiga se multiplicar. Em alguns casos
temos a inibição da enzima (THF) que vai produzir a dTMP. Para a formação de THF, ocorre
a transferência de um hidreto do NADPH, para um carbono do 7,8-dihidrofolato, pela
protonação do N5. No caso do metotrexato, ele possui uma amina no lugar da carbonila, que
vai fazer com que N1 fique protonado no lugar de N5, impedindo assim a formação do THF.
O 5-fluoruracil, no entanto, vai inibir a metilação de dUMP para gerar o dTMP.
Os inibidores da DNA polimerase vão agir inibindo a DNA polimerase, que é a
enzima responsável pela síntese de novas fitas de DNA. Isso vai acontecer quando a
molécula é convertida na sua forma trifosfato. Algumas vezes, a célula pode até se
reconstruir, reparando a ligação feita pelo fármaco, no entanto isso vai atrasar muito o
processo de replicação, fazendo com que a célula entre em apoptose.
Para as terapias baseadas em hormônios, os fármacos vão possuir os mesmos
requisitos farmacofóricos, que vão ser importantes para o reconhecimento do receptor, e
grupos hidrofóbicos na mesma distância, mimetizando assim a molécula do hormônio.
Assim, esse fármaco vai fazer com que o cérebro mande sinal para o resto do corpo de que
não é necessário produzir testosterona.
Os inibidores da polimerização e despolimerização de tubulina, vão atuar nas
tubulinas presentes dentro da célula, responsáveis por parte do processo de divisão celular,
impedindo assim, que as células se multipliquem.
As proteínas cinases são proteínas responsáveis pela multiplicação celular, sendo
assim os inibidores dessas proteínas. O imatinibe vai se ligar à proteína produzida pelo
gene BCR-ABL, impedindo assim a entrada de ATP que vai possibilitar a produção
descontrolada de novas células.
Por fim, os inibidores da angiogênese, vão atuar ao se ligar covalentemente a uma
cisteína do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR).