metabolismo frutose e galactose

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Obs.: Outros monossacarídeos, além da
glicose, também são transportados por
GLUTs.
Polissacarídeo
Amido:
○ Principal polissacarídeo da dieta.
○ O amido é quebrado em dextrinas, seguido
de maltoses e, por fim, em glicose.
○ A hidrólise é catalisada por enzimas amilase
(salivar e pancreática) e maltase (dissacaridase
presente no intestino).
Lactose:
○Dissacarídeo formado por monômeros de
galactose e glicose.
○ A hidrólise acontece por intermédio da
enzima lactase
Sacarose:
○ Dissacarídeo constituído por monômeros de
frutose e glicose.
○Principal fonte de obtenção de frutose.
Monossacarídeo
○ A glicose é metabolizada pela via glicolítica
(glicólise), pela qual dá origem ao piruvato. É o
principal monossacarídeo da dieta.
○ A frutose e a galactose necessitam ser
incorporadas à via glicolítica, então, são
convertidos a intermediários do metabolismo
da glicose e seus destinos são paralelos aos da
glicose.
A absorção da frutose aumenta quando ela é
ingerida sob a forma de sacarose ou quando
misturada com a glicose, pois, durante a
absorção da glicose, ocorre a abertura de
pequenas junções, com movimento de fluido
luminal por meio de vias paracelulares. Através
desse movimento, pequenos solutos, incluindo
a frutose, se movem passivamente,
aumentando em 29% a absorção da frutose
quando associada a soluções com glicose.
GLUT5 transporta só a frutose
- Glc → transporte ativo secundário
- Fru → GLUT5
- Fru não estimula a secreção de insulina
● dois órgãos são responsáveis pelo
maior consumo de glicose:
cérebro/células nervosas e músculo
esquelético
● fígado metaboliza maior parte da
frutose que ingerimos
GLUT 2 km elevado, baixa afinidade pelo
carboidrato
quanto menor o valor do Km, maior é a
afinidade.
a frutose e galactose são quebradas e possuem
dois destinos, é escolhido pela demanda
energética
➔ via glicolítica: gera energia (se estiver
com pouca energia)
➔ via gliconeogênese: novas moléculas
de glicose (se estiver com energia em
excesso)
A ingestão de sacarose faz com que o tecido
hepático receba glicose e frutose. Em riqueza
energética (ou seja, quando há bastante ATP), a
fosfofrutoquinase 1 (PFK-1) é inibida, fazendo
com que a via glicolítica não aconteça. Porém,
a dihidroxiacetona-P e o gliceraldeído-3-P
(originados a partir da frutose) continuam
abastecendo a glicólise, já que esses
compostos não são inibidos pela riqueza
energética, pois desviam da reação da PFK-1
(enzima marca-passo; mais importante para a
regulação da glicólise). Todo esse cenário faz
com que possa haver acúmulo de ácidos graxos
(estocados em forma de triacilgliceróis),
resultando na esteatose hepática não alcoólica.
➔ A frutose também é encontrada como
monossacarídeo livre em muitas
frutas, no mel e no xarope de milho
com alta concentração de frutose;
➔ A entrada de frutose nas células não é
dependente da insulina
(diferentemente da glicose em certos
tecidos) e, ao contrário da glicose, a
frutose não promove a secreção de
insulina.
➔ A sacarose é um dissacarídeo (frutose
+ glicose). é clivado no intestino.
➔ O mel possui a maior concentração de
frutose (42,4% do peso), um adoçante
natural.
➔ A hexoquinase fosforila a glicose na
maioria das células, e várias outras
hexoses podem servir como substrato
para essa enzima;
➔ A menos que a concentração
intracelular de frutose se torne alta, a
presença normal de concentrações
saturantes de glicose significa que
pouca quantidade de frutose está
sendo convertida em frutose-6-fosfato
pela hexoquinase;
➔ A frutoquinase fosforila a frutose no
fígado, nos rins e na mucosa do
intestino delgado;
➔ A frutose-1-fosfato não é convertida
em frutose-1,6-bisfosfato, como ocorre
com a frutose-6-fosfato, e sim clivada
pela aldolase B, produzindo
di-hidroxiacetona-fosfato (DHAP) e
gliceraldeído;
➔ A aldolase A é encontrada na maioria
dos tecidos, a aldolase B é encontrada
no fígado e a aldolase C está presente
no encéfalo; todas clivam a
frutose-1,6-bisfosfato produzida
durante a glicólise, resultando em
DHAP e gliceraldeído-3-fosfato, mas
somente a aldolase B cliva a
frutose-1-P. A DHAP pode entrar,
diretamente, na glicólise ou na
gliconeogênese, ao passo que o
gliceraldeído pode ser metabolizado
por diversas vias.
METABOLISMO DA FRUTOSE: rins, fígado e
enterócito
1. frutoquinase fosforila a frutose; carga
negativa para ela nao sair da célula,
fica aprisionada
2. frutose-1-fosfato aldolase cliva em
duas moléculas: di-hidroxiacetona
fosfato (entra na via glicolítica) e
gliceraldeído
3. o gliceraldeído é
transformado/fosforilado em
gliceraldeído 3-fosfato pela enzima
triose quinase
Frutoquinase (também chamada de
cetoexquinase) está presente no fígado, nos
rins e nos enterócitos
* O aumento das [GAD-3P] e de [DHC-P] vão
estimular o aumento da [piruvato] → aumento
da VLDL / + gliconeo
- pouca energia: ativa enzima PFK1 e
ativa via glicolitica
- excesso de piruvato vira ácido graxo,
acúmulo de frutose no fígado
- alto consumo de frutose, seu acúmulo
pode gerar cirrose
- A frutose escapa do controle da
glicoquinase (ou hexoquinase IV,
fígado) e da PFK-1
- Nos tecidos extra-hepáticos, a frutose
é fosforilada pela hexoquinase
VISAO CLINICA
quebra de frutose em excesso gera ácido úrico
frutose → AMP → metabolitos intermediarios
de purinas→ ácido úrico
o aumento da concentração de ácido úrico
pode gerar hipertensão, disfunção erétil, gota,
pode destruir o parênquima renal
esteatose hepática não alcoólica: acontece
pelo acúmulo de frutose em ácido graxo em
triacilgliceróis no fígado
acetil coa em excesso gera colesterol em
excesso, fígado tende a liberar mais VLDL e LDL
Frutose vs. hipertriacilglicerolemia
Aumento de VLDL (e consequentemente LDL)
NAS VESÍCULAS SEMINAIS
frutose é alimento dos espermatozoides
SÍNTESE DE SORBITOL
A enzima aldose-redutase é responsável por
converter a glicose em sorbitol (Kmalto). Essa
enzima é encontrada em determinados tecidos
como vesículas seminais, ovários, retina,
cristalino, entre outros, O sorbitol, por sua vez,
pode ser convertido em frutose em presença
da enzima sorbitol desidrogenase.
Obs.: Nas vesículas seminais, essas duas
reações responsáveis por converter glicose em
frutose beneficia os espermatozóides, que
possuem a frutose como principal fonte
energética
NOS CRISTALINOS NERVOS E RINS
HIPERGLICEMIA E SORBITOL
Como a insulina não é necessária para o
transporte de glicose nas células de tecidos
como retina, cristalino, rins e nervos periféricos
(GLUTs com baixa afinidade pela glicose; não
dependentes de insulina), grandes quantidades
de glicose podem entrar para o meio
intracelular em situação de hiperglicemia.
Diante da alta concentração de glicose
intracelular, a aldose-redutase pode catalisar
uma quantidade elevada de sorbitol. Em
deficiência ou ausência de
sorbitol-desidrogenase, o sorbitol se acumula
(já que não consegue sair pelo GLUT que a
glicose entrou), modificando a pressão
osmótica dentro da célula.
Algumas das alterações patológicas
relacionadas ao diabetes podem ser atribuídas,
parcialmente, ao estresse osmótico referido
acima. Exemplos: glaucoma, catarata,
neuropatia periférica
Excesso de frutose em pacientes
diabéticos- Cristalino, rins e nervos
No DM, há:
- redução da capacidade antioxidante da
glutationa (que doa H+ para síntese de
sorbitol e se torna oxidada);
- potencialização do estresse osmótico;
- aumento da produção AGEs (compostos
derivados da glicação de proteínas por
hexoses).
Essas alterações levam à neuropatia,
retinopatia e doença renal
* Aumento do estresse osmótico
(edema celular)
* Redução da síntese de ATP
DOENÇAS GENÉTICAS
Frutosúria e Intolerância hereditária à Frutose
Frutosúria essencial
→ condição benigna, ausência da
frutocinase
IHF → atinge fígado e rins → 1:20.000
* desmame → oferta de frutas e outros
alimentos na dieta
* acúmulo de F1 leva à redução de Pi e
aumento da produção de AMP. O AMP é
convertido em ácido úrico, levando à
acidemia* detecção de frutose na urina e teste da
atividade enzimática
* retirada de Fru, sorbitol e sacarose da
dieta → pacientes têm aversão à doce
INTOLERÂNCIA
HEREDITÁRIA À
FRUTOSE
FRUTOSÚRIA
ESSENCIAL
MALIGNA
Condição grave,
causa hipoglicemia
grave, icterícia,
hepatomegalia,
falência hepática
etc
BENIGNA
não causa
complicações
DEFICIÊNCIA DA DEFICIÊNCIA NA
ALDOLASE B FRUTOCINASE
Ocorre acúmulo de
frutose-1-P na
célula hepática e
depleção de fosfato
inorgânico (Pi)
ACÚMULO DE
FRUTOSE NA URINA
TRATAMENTO COM
REMOÇÃO IMEDIATA
DA FRUTOSE NA
DIETA
NÃO NECESSITA
TRATAMENTO
intolerância hereditária à frutose: recessiva,
frutose entra via GLUT 2, frutose 1 fosfato é
tóxica e acumula, pode levar ao sorbitol que
aumenta a pressão osmótica, água entra mais
nos hepatócitos, que pode gerar falência
hepática e até morte
FRUTOSEMIA
se obtém do leite e derivados
➔ A principal fonte de galactose na
alimentação é a lactose
(galactosil-beta-1,4- glicose), obtida do
leite e dos seus derivados;
➔ Certa quantidade de galactose pode
também ser obtida por degradação
lisossomal de carboidratos complexos,
como glicoproteínas e glicolipídeos,
que são componentes importantes da
membrana;
➔ Assim como a frutose, a entrada da
galactose nas células não depende da
insulina.
➔ A lactose é um dissacarídeo (galactose
+ glicose).
➔ O leite é a principal fonte deste
carboidrato.
➔ Outras fontes menos importantes são
as frutas e vegetais.
UDP: glicose ligada a uracila difosfato - é um
substrato
galactose 1 fosfato - outro substrato
a enzima UDP faz a uriditransferase, leva o UDP
para a galactose e o fosfato para a glicose
conversao de udp glicose para glicose 1 fosfato
econversao de galactose 1 fosfato para udp
galactose
A galactose deve sofrer fosforilação antes de
ser metabolizada. Para que essa
fosforilação aconteça, faz-se necessária a
enzima galactoquinase, que
converte galactose em galactose-1-P, com
gasto de ATP. → 1º REAÇÃO
A galactose-1-P não pode entrar na via
glicolítica, devendo antes ser convertida
em UDP-galactose (galactose ativada), reação
catalisada pela enzima
galactose-1-fosfato-uritiltransferase (GALT); a
glicose doa o UDP → 2º REAÇÃO
Para que a UDP-galactose entre na principal via
metabólica da glicose, ela deve
ser convertida em UDP-glicose, em presença da
enzima
UDP-galactose-epimerase →3º REAÇÃO
Aglicose-1-P, produto da 2º reação, é
convertida em glicose-6-P em uma
reação catalisada pela enzima fosfoglicomutase
SINTESE DA LACTOSE: glandulas mamarias
A lactose é sintetizada no aparelho de Golgi
pela lactose-sintase (UDP-galactose:
glicose-galactosiltransferase), que transfere a
galactose da UDP-galactose (UDP-Gal) para a
glicose, liberando UDP. Essa enzima é
composta de duas proteínas, A e B.
- A proteína A é uma
beta-D-galactosiltransferase e é encontrada em
vários tecidos. Em outros tecidos que não as
glândulas mamárias lactantes, essa enzima
transfere galactose da UDP-galactose para a
N-acetil-D-glicosamina, formando a mesma
ligação beta(1→4) encontrada na lactose e
produzindo N-acetilactosamina, que participa
da síntese de glicoconjugados.
-A proteína B (alfa-lactalbumina), por sua vez, é
encontrada apenas nas glândulas mamárias
lactantes e a sua síntese é estimulada pelo
hormônio peptídico prolactina.
- A proteína B forma um complexo com a
enzima, a proteína A, alterando a
especificidade daquela transferase de modo a
produzir lactose, em vez de
N-acetilactosamina.
➔ Da mesma forma que a frutose, a
galactose deve ser fosforilada antes de
ser metabolizada;
➔ A maioria dos tecidos possui uma
enzima específica para essa reação, a
galactoquinase, que produz
galactose-1-fosfato;
➔ A galactose-1-fosfato não pode entrar
na via glicolítica, a menos que seja
antes convertida em UDP-galactose.
Isso ocorre em uma reação de troca,
na qual a UDP-glicose reage com a
galactose-1-fosfato, produzindo
UDP-galactose e glicose-1-fosfato;
➔ A enzima que catalisa essa reação é a
galactose-1-fosfato-uridil transferase
(GALT).
GALK OU GALT FALTAM MAIS
falta de GALT: catarata galactossemia nao classica ou 2
ERROS INATOS DO METABOLISMO
GALACTOSSEMIA
Galactosemia clássica
○ A deficiência da enzima
galactose-1-P-uridiltransferase (GALT)
caracteriza a galactosemia clássica,
provocando o acúmulo de galactose-1-P.
○Doença de caráter autossômico recessivo
○As consequências fisiológicas são
semelhantes às da IHF (hipoglicemia grave,
vômitos, icterícia, hemorragia, hepatomegalia,
disfunção renal), porém, afetam um espectro
mais amplo de tecidos***.
*** Isso porque a galactose está presente em
muitos mais tecidos do que a frutose
(basicamente, restrita ao tecido hepático).
○O acúmulo de galactose-1-P pode gerar a
produção de galactitol → resulta
no acúmulo em cristalino, retina, nervos
(semelhante ao sorbitol).
○A avaliação de deficiência de GALT deve ser
realizada na triagem dos
neonatos (Teste do Pezinho).
○O tratamento está relacionado com a
restrição de galactose na dieta.
Galactosemia não clássica
○A galactosemia não clássica é caracterizada
pela deficiência da enzima
galactoquinase, não permitindo a conversão
de galactose em
galactose-1-P.
○A galactose pode sair de dentro da célula,
por isso não há acúmulo.
○Observa-se galactosemia (aumento de
galactose no sangue) e
galactosuria (aumento de galactose na urina).
○O tratamento está relacionado com a
restrição de galactose na dieta.
GALACTOSEMIA
CLÁSSICA
GALACTOSEMIA
NÃO CLÁSSICA
Deficiência da
enzima GALT
(galactose-1-fosfat
o uridiltransferase
Deficiência da
enzima
galactocinase (ou
galactoquinase)
Ocorre acúmulo de
galactose na
corrente sanguínea
(galactosemia) e
na urina
(galactosúria)
Pode causar
catarata pelo
acúmulo de
galactitol
Ocorre acúmulo de
galactose-1-P na
célula hepática e
depleção de
fosfato inorgânico
(Pi)
Condição não tão
grave, a principal
complicação é a
catarata
Condição grave,
causa hipoglicemia
grave, retardo
mental, icterícia,
hepatomegalia,
falência hepática
etc.
Tratamento envolve
REMOÇÃO
IMEDIATA da
galactose da dieta
galactosemia clássica