Biossíntese de ácidos graxos, triglicerídeos e colesterol

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Biossíntese de ácidos graxos, triglicerídeos e colesterol. 
 
A biossíntese do ácido graxo ocorre em maior produção no fígado, onde durante a sua 
biossíntese o ciclo de krebs está inibido, e sua síntese ocorre no citosol das células hepáticas, 
adiposas, renais e nervosas. Seu processo de produção é, quando temos em excesso no fígado, 
o excesso de glicose é oxidada no fígado, pois no fígado tem grande quantidade de oxalacetato. 
Teremos o Piruvato que formará acetilcoenzima A, que formará o citrato, que posteriormente 
migraram para o citosol, onde será convertido em acetil coenzima A, e assim formará o ácido 
graxo. 
A biossíntese são reações que ocorrem no organismo, reações que transformam moléculas 
simples em moléculas e biomoléculas mais complexas, através da transformação energética 
para formação de outras estruturas das células ou necessárias para ela. 
E a biossíntese de um ácido graxo, é um mecanismo anabólico que ocorre através do uso de 
alimentos ingeridos tendo aminoácidos e da glicose em excesso que são usados para 
biossíntese. 
 
A oxidação dos ácidos graxos ocorre pela remoção oxidativa e sucessiva de unidades com dois 
átomos de carbono (acetil-CoA), que requer a participação da malonil-CoA. 
 
 
O excesso de combustível metabólico no organismo é convertido em ácido graxo e estocado em 
lipídeos. Essa reação de conversão é catalisada pela acetil-CoA-carboxilase 
 
A malonil-CoA é formada a partir de acetil-CoA 
e bicarbonato 
O malonil-CoA é formado a partir de acetil-CoA, sendo um processo irreversível, catalisado pela 
acetil-CoA-carboxilase. A enzima contém um grupo prostético, a biotina, covalentemente ligado 
por uma ligação amida ao grupo «-amino de um resíduo de Lys presente em um dos três 
polipeptídeos ou domínios da molécula da enzima. A enzima catalisa reações em duas etapas, 
podemos comparar a reações como carboxilação dependente de biotina, como aquelas 
catalisadas pela piruvato-carboxilase e pela propionil-CoA-carboxilase. Primeiramente, um grupo 
carboxil derivado do bicarbonato (HCO3–) é transferido para a biotina em uma reação 
dependente de ATP. O grupo biotinila age como transportador temporário de CO2, transferindo-
o para a acetil-CoA na segunda etapa, gerando malonil-CoA. 
 
O metabolismo anabólico redutor, tanto o cofator transportador de elétrons quanto os grupos 
ativadores diferem daqueles do processo catabólico oxidativo. O agente redutor na via sintética 
é o NADPH e os grupos ativadores são dois grupos ¬SH diferentes ligados à enzima. 
A AGS I (ácido graxo-sintase I), encontrada em vertebrados, consiste em uma única cadeia 
polipeptídica multifuncional. Ela possui sete sítios ativos para reações distintas que estão 
presentes em domínios separados. O polipeptídio de mamíferos funciona como homodímero. As 
subunidades parecem agir independentemente. Quando todos os sítios ativos de uma 
subunidade são inativados por mutação, a síntese dos ácidos graxos é apenas levemente 
reduzida. Três dos sete sítios ativos necessários são encontrados na subunidade e quatro na 
subunidade b. Com os sistemas AGS I, a síntese dos ácidos graxos leva a um único produto, e 
não são liberados intermediários. Quando o comprimento da cadeia atinge 16 carbonos, esse 
produto (palmitato) deixa o ciclo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Os carbonos C-16 e C-15 do palmitato são derivados dos átomos de carbono dos grupos metil e 
carboxil, respectivamente, de uma acetil-CoA utilizada diretamente para iniciar o sistema, os 
outros átomos de carbono da cadeia são originados da acetil-CoA e malonil-CoA. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A ácido graxo-sintase de mamíferos tem múltiplos sítios ativos 
Mas qual a função desses sítios? 
Os múltiplos domínios da AGS I atuam como enzimas distintas, porém ligadas. O sítio ativo de 
cada enzima é encontrado em um domínio separado dentro do polipeptídio maior. Ao longo do 
processo de síntese dos ácidos graxos, os intermediários permanecem covalentemente ligados 
como tioésteres a um de dois grupos tiol. Um ponto de ligação é o grupo ¬SH de um resíduo de 
Cys em um dos domínios da sintase (b-cetoacil-ACP-sintase; KS); o outro ponto é o grupo ¬SH 
de uma proteína transportadora de grupos acila, domínio distinto do mesmo polipeptídio. A 
hidrólise dos tioésteres é altamente exergônica, e a energia liberada ajuda a tornar 
termodinamicamente favoráveis dois passos distintos da síntese dos ácidos graxos 
(condensação). 
 
 
A proteína transportadora de grupos acila (ACP) é o transportador que mantém o sistema unido. 
 
 
 
 
 
 
A ácido graxo-sintase recebe grupos acetila e malonila 
Antes que as reações de condensação que constroem a cadeia do ácido graxo possam iniciar, 
os dois grupos tióis do complexo enzimático devem ser carregados com os grupamentos acila 
corretos. Primeiramente, o grupo acetila da acetil-CoA é transferido para a ACP, em uma reação 
catalisada pelo domínio malonil/acetil-CoA-ACP-transferase (MAT) do polipeptídio 
multifuncional. O grupo acetila é, então, transferido para o grupo ¬SH da Cys da b-cetoacil-ACP-
sintase (KS). A segunda reação, a transferência do grupo malonila da malonil-CoA para o grupo 
¬SH da ACP, também é catalisada pela malonil/acetil-CoA-ACP-transferase. 
No complexo sintase carregado, os grupos acetila e malonila são ativados para o processo de 
alongamento da cadeia. 
Etapa ➊ Condensação A primeira reação na formação da cadeia de um ácido graxo é uma 
condensação de Claisen clássica envolvendo os grupos acetila e malonila ativados, 
formando acetoacetil-ACP, grupo acetoacetil ligado à ACP pelo grupo ¬SH da fosfopanteteína; 
simultaneamente, uma molécula de CO2 é produzida. Nesta reação, catalisada pela b-cetoacil-
ACP-sintase, o grupamento acetil é transferido do grupo ¬SH da Cys da enzima para o grupo 
malonila ligado ao grupo ¬SH da ACP, tornando-se a unidade de dois carbonos metil-terminal do 
novo grupo acetoacetila. 
O átomo de carbono do CO2 formado nessa reação é o mesmo carbono originalmente 
introduzido na malonil-CoA a partir do HCO3 pela reação da acetil-CoA-carboxilase. Assim, a 
ligação covalente do CO2 durante a biossíntese dos ácidos graxos é apenas transitória ele é 
removido assim que cada unidade de dois carbonos é adicionada. 
Por que as células têm o trabalho de adicionar CO2 para formar o grupo malonila a partir do 
grupo acetila apenas para perder o CO2 durante a formação de acetoacetato? O uso de grupos 
malonila ativados em vez de grupos acetil é o que torna as reações de condensação 
termodinamicamente favoráveis. O carbono metileno (C-2) do grupo malonila, situado entre os 
carbonos da carbonila e da carboxila, forma um bom nucleófilo. 
Na etapa de condensação etapa ➊, a descarboxilação do grupo malonila facilita o ataque 
nucleofílica do carbono metileno sobre a ligação tioéster entre o grupo acetil e a b-cetoacil-ACP-
sintase, deslocando o grupo ¬SH da enzima. O acoplamento da condensação à descarboxilação 
do grupo malonila torna o processo global altamente exergônico. Uma sequência semelhante de 
carboxilação-descarboxilação facilita a formação de fosfoenolpiruvato a partir de piruvato na 
gliconeogênese. 
Por meio do uso de grupos malonila ativados na síntese dos ácidos graxos e de acetato ativado 
em sua degradação, a célula torna os dois processos termodinamicamente favoráveis, apesar 
de um ser efetivamente o inverso do outro. 
A energia extra necessária para tornar a síntese dos ácidos graxos favorável é fornecida pelo 
ATP utilizado na síntese de malonil-CoA a partir de acetil-CoA e HCO3 
 
Etapa ➋ Redução do grupo carbonila A acetoacetil-ACP formada na etapa de condensação sofre 
agora redução do grupo carbonil em C-3, formando D-b-hidroxibutiril-ACP. Essa reação é 
catalisada pela b-cetoacil-ACP-redutase (KR) e o doador de elétrons é o NADPH. Observe que o 
grupo D-b-hidroxibutiril não tem a mesma forma estereoisoméricaque o intermediário L-b-
hidroxiacil na oxidação dos ácidos graxos. 
Etapa ➌ Desidratação Os elementos da água são agora removidos dos carbonos C-2 e C-3 da 
D-b-hidroxibutiril-ACP, formando uma ligação dupla no produto, trans-D2-butenoil- ACP. A enzima 
que catalisa essa desidratação é a b-hidroxiacil-ACP-desidratase (DH). 
Etapa ➍ Redução da ligação dupla Finalmente, a ligação dupla da trans-D2-butenoil-ACP é 
reduzida (saturada), formando butiril-ACP pela ação da enzima enoil-ACP-redutase 
(ER); mais uma vez, NADPH é o doador de elétrons. 
 
 
 
 
 
 
 
 
As reações da ácido graxo-sintase são repetidas para formar palmitato 
A produção de acil-ACP saturada, com quatro carbonos, marca a conclusão de uma rodada por 
meio do complexo de ácido graxo-sintase. 
Na etapa ➎, o grupo butirila é transferido do grupo ¬SH da fosfopanteteína da ACP para o grupo 
¬SH de uma Cys da b-cetoacil-ACP-sintase, que sustentará inicialmente o grupo acetil. Para dar 
início ao próximo ciclo de quatro reações que alonga a cadeia em mais dois átomos de carbono 
(etapa ➏), outro grupo malonila liga-se ao grupo ¬SH da fosfopanteteína da ACP, agora 
desocupado .A condensação ocorre à medida que o grupo butirila, atuando como o grupo acetil 
no primeiro ciclo, é ligado aos dois átomos de carbono do grupo malonil-ACP, com a consequente 
perda de CO2. O produto desta condensação é um grupo acila com seis carbonos, 
covalentemente ligado ao grupo ¬SH da fosfopanteteína. 
Seu grupo b-cetônico é reduzido nas três etapas seguintes do ciclo da sintase, formando o grupo 
acila saturado, exatamente como no primeiro ciclo de reações, neste caso formando o produto 
de seis carbonos. 
Sete ciclos de condensação e redução produzem o grupo palmitoila de 16 carbonos saturados, 
ainda ligado à ACP. 
Por razões ainda não bem compreendidas, o alongamento da cadeia pelo complexo da sintase 
geralmente é interrompido neste ponto e o palmitato é liberado da ACP pela ação de uma 
atividade hidrolítica (tioesterase; TE) da proteína multifuncional. 
É possível considerar em duas etapas a reação global para a síntese do palmitato a partir de 
acetil-CoA. Primeiro, a formação de sete moléculas de malonil-CoA: 
 
7 Acetil-CoA +7 CO2 + 7 ATP ¡ ----> 
7 malonil-CoA + 7 ADP + 7Pi 
 
Em seguida, sete ciclos de condensação e redução: 
 
Acetil-CoA + 7 malonil-CoA + 14 NADPH + 14H------> 
palmitato + 7CO2 + 8 CoA + 14 NDP1 +6H2O 
 
 Apenas seis moléculas de água são produzidas, porque uma é utilizada para hidrolisar a ligação 
tioéster entre o produto palmitato e a enzima. O processo global (a soma das Equações acima) 
é: 
 
8 Acetil-CoA + 7 ATP + 14 NADPH +14H1------> 
palmitato + 8 CoA + 7ADP +7Pi + 14 ADP1 +6H2O 
 
Assim, a biossíntese dos ácidos graxos como o palmitato requer acetil-CoA e o fornecimento de 
energia química de duas formas: o potencial de transferência de grupos do ATP e o poder redutor 
do NADPH. O ATP é necessário para ligar o CO2 à acetil-CoA formando malonil-CoA; as 
moléculas de NADPH são necessárias para reduzir o grupo a-ceto e a ligação dupla. 
Em eucariotos não fotossintéticos existe um custo adicional para a síntese dos ácidos graxos, já 
que a acetil-CoA é gerada na mitocôndria e deve ser transportada para o citosol 
Como será visto, essa etapa extra consome dois ATP por molécula de acetil-CoA transportada, 
aumentando o custo energético da síntese dos ácidos graxos para três ATP por unidade de dois 
carbonos. 
 
 
 
 
 
Biossíntese de triacilgliceróis 
A maior parte dos ácidos graxos sintetizados ou ingeridos por um organismo possui um de dois 
destinos: a incorporação em triacilgliceróis para o armazenamento de energia metabólica ou a 
incorporação nos componentes fosfolipídicos da membrana. 
 suprimento abundante de alimento, quando não é usada pelo organismo, a maior parte dos 
ácidos graxos para a síntese das gorduras de reserva. As duas vias iniciam no mesmo ponto: a 
formação de ésteres acil graxo de glicerol. 
Os triacilgliceróis e os glicerofosfolipídeos são sintetizados a partir dos mesmos precursores 
Os animais são capazes de sintetizar e estocar grandes quantidades de triacilgliceróis, para 
serem utilizados posteriormente como combustível. Os humanos estocam apenas algumas 
centenas de gramas de glicogênio no fígado e nos músculos, quantidade suficiente apenas para 
suprir as necessidades energéticas do corpo por 12 horas. 
Nos tecidos animais, os triacilgliceróis e os glicerofosfolipídeos, como a fosfatidiletanolamina, 
compartilham dois precursores (acil-CoA graxo e L-glicerol-3-fosfato) e diversas etapas 
biossintéticas. A grande maioria do glicerol-3-fosfato é derivada do intermediário glicolítico di-
hidroxiacetona-fosfato (DHAP) pela ação da glicerol-3-fosfato-desidrogenase citosólica ligada 
ao NAD; no fígado e nos rins, uma pequena parte do glicerol-3-fosfato também é produzida a 
partir do glicerol pela ação da glicerol-cinase. Os outros precursores dos triacilgliceróis são acil-
CoA graxos, formadas a partir dos ácidos graxos pelas acil-CoA -sintetases, as mesmas enzimas 
responsáveis pela ativação dos ácidos graxos na b-oxidação 
A primeira etapa na biossíntese dos triacilgliceróis é a acilação dos dois grupos hidroxila livres 
do L-glicerol-3-fosfato, por duas moléculas de acil-CoA graxo, gerando diacilglicerol-3-fosfato, 
mais comumente chamado de ácido fosfatídico ou fosfatidato. O ácido fosfatídico está presente 
apenas em quantidades muito pequenas na célula, mas é um intermediário central na biossíntese 
dos lipídeos; ele pode ser convertido tanto em um triacilglicerol quanto em um 
glicerofosfolipídeo. Na via de síntese de triacilgliceróis, o ácido fosfatídico é hidrolisado pelo 
ácido fosfatídico-fosfatase (também chamado lipina), formando 1,2-diacilglicerol. Os 
diacilgliceróis são, então, convertidos em triacilgliceróis por transesterificação com um terceiro 
acil-CoA graxo. 
 
 
A biossíntese de triacilgliceróis nos animais é regulada 
por hormônios 
Em humanos, a quantidade de gordura corpórea permanece relativamente constante por longos 
períodos, embora possam ocorrer pequenas variações em curto espaço de tempo, à medida que 
a ingestão calórica flutua. Os carboidratos, as gorduras ou as proteínas ingeridas em excesso à 
necessidade energética são armazenados na forma de triacilgliceróis, que podem ser 
mobilizados para o fornecimento de energia, capacitando o organismo a suportar períodos de 
jejum. 
A biossíntese e a degradação dos triacilgliceróis são reguladas de modo que a via favorecida 
depende das fontes metabólicas e das necessidades a um dado momento. 
A velocidade da biossíntese dos triacilgliceróis é profundamente alterada pela ação de diversos 
hormônios. A insulina, por exemplo, promove a conversão de carboidrato em triglicerídeos 
. 
 
 
O tecido adiposo gera glicerol-3-fosfato por meio da 
gliceroneogênese 
A gliceroneogênese é uma versão mais curta da gliconeogênese, partindo de piruvato a DHAP, 
seguindo-se a conversão de DHAP em glicerol-3-fosfato pela enzima citosólica glicerol-3-fosfato-
desidrogenase ligada ao NAD. Depois, o glicerol-3-fosfato é utilizado na síntese de triacilglicerol. 
A gliceroneogênese desempenha múltiplas funções. No tecido adiposo, a gliceroneogênese, 
acoplada à reesterificação dos ácidos graxos livres, controla a velocidade de liberação dos 
ácidos graxos no sangue. No tecido adiposo marrom, a mesma via pode controlar a velocidade 
pela qual os ácidos graxos livres são enviados para a mitocôndria para utilização na 
termogênese. Nós seres humanos em jejum, a gliceroneogênese no fígado, sozinha, responde 
pela síntese de glicerol-3-fosfato suficiente para a reesterificação dos ácidos graxos em 
triacilglicerol. 
O fluxo pelo ciclo do triacilglicerol entre o fígado e o tecido adiposo é controlado em um grau 
elevado pela atividade da PEP-carboxicinase, a qual limita a velocidade de ambas, da 
gliconeogênesee da gliceroneogênese. 
 
 
Os hormônios glicocorticóides, como o cortisol (esteroide biológico derivado do colesterol) e a 
dexametasona (glicocorticoide sintético), regulam os níveis de PEP-carboxicinase reciprocamente, 
no fígado e no tecido adiposo. Atuando nos receptores de glicocorticóides, esses hormônios 
esteróides aumentam a expressão do gene que codifica a PEP-carboxicinase no fígado, 
aumentando a gliconeogênese e a gliceroneogênese. 
 
 
 
A estimulação da gliceroneogênese leva a um aumento na síntese de moléculas de triacilglicerol 
no fígado e a sua liberação na corrente sanguínea. Ao mesmo tempo, no tecido adiposo, os 
glicocorticóides suprimem a expressão do gene que codifica a PEP-carboxicinase, o que resulta em 
um decréscimo na gliceroneogênese no tecido adiposo. Como resultado, ocorre a diminuição da 
reciclagem dos ácidos graxos, e mais ácidos graxos livres são liberados no sangue. 
Assim, a gliceroneogênese é regulada reciprocamente no fígado e no tecido adiposo, afetando o 
metabolismo dos lipídeos de formas opostas: uma menor velocidade da gliceroneogênese no 
tecido adiposo leva a uma maior liberação de ácidos graxos (e não reciclagem), enquanto uma alta 
velocidade no fígado leva a uma maior síntese e exportação dos triacilgliceróis. O resultado líquido 
é um aumento no fluxo por meio do ciclo dos triacilgliceróis. Quando os glicocorticóides não estão 
mais presentes, o fluxo pelo ciclo diminui, já que a expressão da PEP-carboxicinase aumenta no 
tecido adiposo e diminui no fígado. 
 
 
 
 
Colesterol, esteróides e isoprenoides: biossíntese 
O colesterol é sem dúvida o lipídio que recebe maior publicidade, endo famoso devido à forte 
correlação entre altos níveis de colesterol no sangue e incidência de doenças cardiovasculares em 
humanos. Muito menos divulgado é o papel crucial do colesterol como um componente das 
membranas celulares e como um precursor dos hormônios esteróides e dos ácidos biliares. todas 
as células são capazes de sintetizá-lo a partir de precursores simples. 
A estrutura desse composto de 27 carbonos sugere uma via biossintética complexa, porém todos 
os seus átomos de carbono são fornecidos por um único precursor – o acetato. As unidades de 
isopreno, os intermediários essenciais na via partindo do acetato até o colesterol, também são 
precursores de muitos outros lipídeos naturais, e os mecanismos pelos quais as unidades de 
isopreno são polimerizadas são semelhantes em todas essas vias. 
 
O colesterol é formado a partir da acetil-CoA 
em quatro etapas 
O colesterol, assim como os ácidos graxos de cadeia longa, é formado a partir de acetil-CoA. 
A síntese ocorre em quatro estágios; 
➊ condensação de três unidades de acetato, formando um intermediário de seis carbonos, o 
mevalonato; ➋ conversão do mevalonato em unidades de isopreno ativadas; ➌ polimerização das 
seis unidades de isopreno com 5 carbonos, formando o esqualeno linear, com 30 carbonos; e ➍ 
ciclização do esqualeno para formar os quatro anéis do núcleo esteroide, com uma série de 
mudanças adicionais (oxidações, remoção ou migração de grupos metil) para produzir o colesterol. 
 
Estágio ➊ Síntese do mevalonato a partir de acetato. O primeiro estágio na biossíntese do colesterol 
leva ao intermediário mevalonato. Duas moléculas de acetil-CoA condensam-se para formar 
acetoacetil-CoA, que se condensa com uma terceira molécula de acetil--CoA, gerando o composto 
de seis carbonos b-hidroxi- -b-metilglutaril-CoA (HMG-CoA). As duas primeiras reações são 
catalisadas pela acetil-CoA-acetiltransferase e pela HMG-CoA-sintase, respectivamente. A HMG-
CoA-sintase citosólica dessa via é distinta da isoenzima mitocondrial, que catalisa a síntese de 
HMG-CoA na formação de corpos cetônicos. 
 
 
 
 
A terceira reação é o passo comprometido com a via: a redução de HMG-CoA em mevalonato, para 
o qual cada uma de duas moléculas de NADPH doa dois elétrons. 
AHMG-CoA-redutase, proteína integral de membrana do RE liso, é o principal ponto de regulação da 
via do colesterol, como será visto. 
Estágio ➋ Conversão de mevalonato em dois isoprenos ativados. No próximo estágio da síntese 
de colesterol, três grupos fosfato são transferidos de três moléculas de ATP para o mevalonato. O 
fosfato ligado ao grupo hidroxil em C-3 do mevalonato no intermediário 3-fosfo-5-
pirofosfomevalonato é um bom grupo de saída; na próxima etapa, tanto este fosfato quanto o grupo 
carboxila vizinho saem, produzindo uma ligação dupla no produto de cinco carbonos, o D3-
isopentenil-pirofosfato. Esse é o primeiro dos dois isoprenos ativados centrais para a formação do 
colesterol. 
A isomerização do D3-isopentenil-pirofosfato gera o segundo isopreno ativado, o dimetilalil-
pirofosfato. 
 
 
Estágio ➌ Condensação de seis unidades de isopreno ativadas para formar esqualeno. O 
isopentenil-pirofosfato e o dimetilalil-pirofosfato sofrem, agora, uma condensação “cabeça com 
cauda”, em que um grupo pirofosfato é deslocado, sendo formada uma cadeia de 10 carbonos, o 
geranil-pirofosfato. (A “cabeça” é a extremidade na qual o pirofosfatoestá ligado.) O geranil-
pirofosfato sofre outra condensação do tipo “cabeça com cauda” com o isopentenil-pirofosfato, 
gerando um intermediário de 15 carbonos, o farnesil-pirofosfato. Finalmente, duas moléculas de 
farnesil-pirofosfato ligam-se cabeça com cabeça, com a eliminação de ambos os grupos pirofosfato, 
formando o esqualeno. 
 
 
 
 
 
 
Estágio ➍ Conversão do esqualeno no núcleo esteroide de quatro anéis. Quando a molécula de 
esqualeno, torna-se evidente a relação entre a sua estrutura linear e a estrutura cíclica dos esteróis. 
Todos os esteróis têm os quatro anéis fundidos que formam o núcleo esteroide, e todos são alcoóis, 
com um grupo hidroxil em C-3 – daí o nome “esterol”. A atividade da esqualeno monoxigenase 
adiciona um átomo de oxigênio do O2 à extremidade da cadeia do esqualeno, formando um 
epóxido. 
 NADPH reduz o outro átomo de oxigênio do O2 a H2O. As ligações duplas do produto, o esqualeno-
2,3-epóxido, estão posicionadas de modo que uma notável reação em concerto é capaz de 
converter o esqualeno epóxido linear em uma estrutura cíclica. Nas células animais, essa ciclização 
resulta na formação de lanosterol, que contém os quatro anéis característicos do núcleo esteróide. 
O lanosterol é finalmente convertido em colesterol em uma série de aproximadamente 20 reações, 
que incluem a migração de alguns grupos metil e a remoção de outros. 
 
 
REFERÊNCIA 
Nelson, David L. 
Princípios de bioquímica de Lehninger [recurso eletrônico] / David L. Nelson, Michael M. Cox ; 
[tradução: Ana Beatriz Gorini da Veiga ... et al.] ; revisão técnica: Carlos Termignoni ... [et al.]. – 6. 
ed. – Dados eletrônicos. – Porto Alegre : Artmed, 2014.